新药、仿制药制剂的研发流程

新药及仿制药制剂开发研究流程

一：调查产品相关资料。 二：综合评估： 1、 项目可行性分析报告（确立立项目的与依据）。 2、 风险分析报告（调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等）。 3、 产品优势和劣势。 三：是否有合法原料提供，原料价格。 四：临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料。 五：国内及进口制剂剂型及规格。 六：产品质量标准： 1、 原研标准。 2、 国内首仿标准。 3、 药典标准。 七：工艺研究资料。 八：专利情况： 九：国家政策情况： 十：医保情况： 十一：生产注册情况： 1、 调查产品原研厂家情况。 2、 国内生产申报厂家数情况。 十二：市售品（国外原研、国内首仿及销售量大的厂家）国内市场情况。 十二：列出开发本品存在的风险和难题。 一：原料采购（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、 原料的种类（口服或注射级）。 2、 原料的规格（包装规格）。 3、 原料药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、 采购量（注明用途及价格）。 二：辅料采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、辅料的种类（食用、口服或注射级）。 2、辅料的规格（包装规格）。 3、辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、采购量（注明用途）。 三：对照品采购： 1、 对照品的种类（含异构体）。 2、 对照品的规格。 3、 对照品的用途（UV或含测用）。 4、 对照品采购量（注明价格）。 四：市售品的采购（并注明需提供发票、质量标准）： 1、 市售品的生产厂家。 2、 市售品的种类（剂型）。 1

1 详细的 调查报告 前期 准备 2 采购

3、 市售品的规格（产品规格和包装规格）。 4、 市售品的采购量。 五：包材的采购（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）： 1、包材的种类（口服或注射级）。 2、包材的规格（包装规格）。 3、包材药用标准（药典标准或是注册标准）。 4、采购量（注明用途）。 1、 确定原料的合法来源。 2、 确定辅料的合法来源。 原、辅料检验 3、 参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验。 4、 出具检验报告书。 包装材料或容器 拟订直接接触药品的包装材料和容器： 根据产品的特点，结合相关文献资料，并提出相关文献资料等相关依据和质量标准。 一：设计制定若干处方进行筛选（可采用正交试验，选择原则按以下顺序）： 1、 参考原研处方工艺设定。 2、 参考国内首仿处方工艺设定。 3、 参考主流产品处方工艺设定。 4、 无法获得原处方和工艺的，根据相关文献资料自己设定（可参照药审中心指导原则进行）。 5、 参照中国药典制剂通则进行相关考察。 二：确认两个或三个最佳处方工艺： 1、 每个处方做出小样。 2、 对小样进行影响因素、溶出等进行研究。如有必要，需进行辅料相容性试验（具体可参考化学药物制剂研究技术指导原则）。 3、 拟定处方工艺。 一：处方工艺验证： 1、 用拟定的处方工艺通过在车间放大生产（三批）。 2、 并填写生产批记录。 二：检验（检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）： 1、 产品合格。 2、 产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。 三：确定处方工艺（证实拟定处方工艺的可行性）。 车间放大生产三批（用于后续研究）： 1、 用确定的工艺在车间生产三批。 2、 填写生产批记录。 进行影响因素试验（取中试一批或三批和参比制剂，方法及检测项目参考中国药典）： 一：0天取样测定。 1、 高温试验。 2、 高湿试验。 3、 光照试验。 二：5天取样测定。 2

1 2 3 处方工艺摸索 工艺 研究 4 验证工艺 5 中试生产 6 影响因素

1、 高温试验。 2、 高湿试验。 3、 光照试验。 三：10天取样测定。 1、 高温试验。 2、 高湿试验。 3、 光照试验。 质量标准研究（可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则）： 一：参照标准（参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案）。 二：检测项目（品种及剂型不同检测项目不同，研究品为中试三批和参比制剂）： 1、 性状（外观）。 2、 鉴别（理化鉴别和光谱鉴别）。 3、 一般检查项（按中国药典制剂通则）。 4、 微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）。 5、 溶出度（取其中一批应在不同溶媒、用不同方法，例如篮法、浆法，转速等等做选择对比研究，确定溶出度检测方法。然后三批和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析）。 6、 有关物质（需进行完整的方法学验证试验）。 7、 含量测定（需进行完整的方法学验证试验）。 三：出具中试样品检验报告书。 1 质量标准研究 质量 研究 2 根据产品的剂型按照药典的相关要求进行相关项目的考查，按拟订的质量标准草案进行检验中试三批及参比制剂，确定其稳定性，为产品有效期的确定提供依据。（可参考化学药物稳定性研究技术指导原则）。 稳定性研究 一：0月检测。 二：加速1月检测。 三：加速2月检测。 四：加速3月、长期3月检测。 五：加速6月、长期6月检测。 自己查找并提供药理毒理文献资料。 试验委托。 自己查找并提供国内外相关临床试验资料。 生物等效性试验或其他临床试验（一般是三期临床）委托。 药理毒理研究 临床 参照仿制药申报注册程序。（附） 注：现场考查需动态三批。 研究

3

一、新注册管理办法对化药6 类的要求

根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。

第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。

第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

第七十三条仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。

同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。

新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求

注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参 比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础

2. 增加生产现场检查项目

注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起 5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。

原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处

4

方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。

这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生

产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。

3. 需要提供工艺验证工作

八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放

大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或 100 对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。

4. 按照申报生产的要求提供申报资料

申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻 GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。

5. 强调对比研究

管理办法附件 2 要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于 FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期

5

奠定坚实基础和科学依据。仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选准仿制品种和参比制剂，

全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种薄收、粗制滥造的思路不可取，应精耕细作，质量为上，不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。

二、化学6类申报资料目录

根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下： （一）、综述资料： 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据

4、对主要研究结果的总结及评价

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿 （二）、药学研究资料： 7、药学研究资料综述

8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式 2 份，分别放入资料项目 2 的资料和资料项目 13 号的资料中。使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医 药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。｝

9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料 10、质量研究工作的试验资料及文献资料 11、药品标准草案及起草说明，

12、样品13、辅料的来源及质量标准

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 （三）、药理毒理研究资料： 16、药理毒理研究资料综述

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。（局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目 21，必要时应当进行局部吸收试验。） （四）、临床研究资料：

28、国内外相关的临床研究资料综述 29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册

31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床研究报告 注：其中，29～32 项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为 18 至 24例。

6

需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为 100 对。原料药一般不用进行临床试验。的检验报告书

三、研究前期准备工作

仿制药的立项准备工作

药物研发立项三大主要因素 1）市场因素： 企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”； 2）法规因素：

一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之”； 3）技术因素：

自己研发还是采用外协，与人合作方式。

一、调查产品相关资料

初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。

二、综合评估：

撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，产品有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优势和劣势，经费预算与市场回报。

三、是否有合法原料提供，原料价格。

化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料，如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明，对于原料药的购买来源可以选择国家食品药品监督批准的原料厂家进行购买有批准文号的原料药，也可以购买国外厂家的原料，但必须提供合法的证明文件，价格可以通过网络上查询，电话沟通商定。对于仿制原料的话，必须进行药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须于制剂一同申报。

四、临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料

必须拿到产品的说明书，了解药物的临床应用情况，不良反应，药理毒理等相关资料，美国上市药物可以通过 FDA网站查询橙皮书，欧洲 EMEA 网站查询或通过 www.rxlist.com 查询，或通过原研厂家网址查询到，对于在美国上市的药物的临床情况可以通过http://clinicaltrials.gov/ct2/home 查询。

五、国内及进口制剂剂型及规格

全面掌握拟仿制药物的国内已上市产品情况，包括上市的剂型规格，厂家，具体信息通过国家食品药品监督管理局数据查询得到。

六、产品质量标准

仿制药品的相对容易之处就是有可借鉴的资料文献较多，其中药物质量标准最重要，要想方法查阅到产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，对国内产品可以通过药典，卫生部标准，监督管理局批准的注册标准找到，对标准进行理解和消化，并试着草拟自己的标准，进口标准正常途径取得很困难，就必须想方法得到，那是重要的检测方法及限度的参考标准。

7

七、工艺研究资料

因为是仿制药，参考的文献资料很多，工艺相对成熟，可以通过维普，cnki，博硕论文，专利查阅到合成工艺和制剂工艺，或者查找相同剂型药物的工艺研究资料，对其进行分析汇总，形成自己的研究方案。

八、专利情况

专利的查询一定要重视，不能侵犯专利，否则以后的麻烦很多，要把国内外的专利都查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权，但由于是仿制药，化合物专利等大多已经过期，没有过期的专利大多可以绕过去，中国专利可以到国家知识产权局查阅，但要保证专利查齐全。

九、国家政策情况

对研究的药物要保证是国家鼓励的研发方向，查询该药物是否是国家医保品种或者新农合目录品种，

十、生产注册情况

对仿制药品种的立项，要看仿制厂家的多少和原研厂家情况，最好原研药厂是知名厂商，该药物是今年来批准的，这样可以保证药物临床的安全有效性，有说服力，多于国内注册的厂家信息查询齐全，都有哪些厂家申报，申报的剂型和规格，现在进行到什么程度一定要了如指掌，另外对国内仿制生产商也要有一定得了解，了解该药物的国内市场情况如何，销量是否很大。

十一、列出开发本品存在的风险和难题

综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性及遇到的困难，风险及拟应对的方法。

十二、相关网站查询：简称“119”模式：“1”个目录----《国家基本医疗保险和工伤保险药

品目录》04年版；“1”本书----《药物临床信息参考》05年版；“9”个网站----SFDA、CDE、SIPO、esp@cenet 、menet、Google、Baidu、CNKI、 ulam。 1个目录：

《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》：是基本医疗保险、工伤保险基金支付药品费用的标准。基本医疗保险药品分为甲类和乙类，工伤保险药品不分甲、乙类。 查询结果：

（1）《目录》中有无该药______？ （2）________药物的_______类？ （3）剂型情况_______________？ （4）限定情况_______________？ 以“多烯磷脂酰胆碱”为例：

（1）《目录》中有无该药 有 ; （2）肝病辅助治疗 药物的 乙 类; （3）剂型情况 注射剂、口服常释剂型 ； （4）限定情况 注射剂—限严重肝病，口服常释 剂型—限门诊 1本书：

《药物临床信息参考》：药审中心编著。

8

可以查到的信息：

（1）别名、商品名及英文名；（2）组成成分；（3）临床应用；（4）药理；（5）注意事项；（6）不良反应；（7）药物相互作用；（8）给药说明；（9）用法用量；（10）制剂及规格 说 明：

（1）该书内容仅可用做参考信息使用。可用于综述性材料中，但用于说明书有欠准确之处。 （2）收载的药物并不代表一定是国产的，也可能是指进口的，如“多烯磷脂酰胆碱”。 （3）该书查到的信息可作为进一步查询的基础。 9个网站： “9-1” SFDA

国家食品药品监督管理局（SFDA）网站 http://www.sfda.gov.cn/ 基础数据库：

（1）可以查到大部分有批文的生产厂家； （2）国产品种、进口品种都要查；

（3）最好通用名、别名、英文名字都要尝试来查；

（4）查到的记录数只是代表批准文号的个数，并不是有那么多的厂家。 公告通告：

（1）可以查到进口药品是否有行政保护（7.5年） （2）可以查到一些药物批准临床研究的时间

——有好些时候在“药物临床批准信息”中没给出批临床的时间，如“醋酸氯地孕酮 ”。 药物临床批准信息： 药物注册批准信息： （1）批准生产的时间

（2）有时可以查到保护期、过渡期或监测期 “9-2” CDE

药品审评中心（CDE）网站 http://www.cde.org.cn/ 受理目录浏览

（1）可以看到申报情况：剂型、几类、几家、承办时间； （2）结合SFDA首页的“注册进度”查询是否审批完毕；

（3）如果想仿制，一定要看是否有人报已有标准6类；若没有，则可能有保护期或行政保护，需进一步查询。

药品审评中心受理品种搜索专家更迅速、快捷地得出查询结果。 “9-3” SIPO

国家知识产权局（SIPO）网站 http://www.sipo.gov.cn/ 国内专利检索

（1）按“摘要”查询比按“名称”查询搜到更多信息。

（2）查到的专利要看是否授权。查“多烯磷脂酰胆碱”的专利，还没有授权。 （3）没授权的打开后显示申请号，授权的显示专利号。

（4）对已有仿制的品种（如日本大洋的品种、CDE查到报6类的品种）， 一般没有专利保护。 “9-4” esp@cenet 欧洲专利局网站

http://ep.espacenet.com/ 国外专利查询

（1）欧洲、美国专利原文

9

（2）日本专利的摘要 其他专利查询作为补充

（1）美国专利（http://www.uspto.gov/）

（2）日本专利（http://www.ipdl.ncipi.go.jp/homepg.ipdl） “9-5” menet

中国医药经济信息网（时每） http://www.menet.com.cn/

用户名：****** 密码：****** 可查内容（网站左下方）： （1）价格查询

（2）国内新药数据库---查到的结果可以与SFDA、CDE的结果互补。 “9-6/7” Google/Baidu

Google与Baidu两个综合性网站，信息互补 贯穿查询资料过程的始终 要中英文分别尝试来搜索 “广泛撒网、重点猎取”

（1）说明书－仅供参考；

（2）原料来源：如“多烯”结合查询，打了无数电话；

（3）转让信息：好多都没做，但给他们打电话可以了解很多信息； （4）上市情况 （5）市场前景 “9-8” CNKI

中国知识资源总库（中国知网） http://www.cnki.net/

用户名：****** 密码：****** 查到的信息：

（1）信息都有根据；

---与google/baidu相比，文章都有出处

（2）多学科的研究报道，如制剂、分析、药理、合成等； （3）文献综述。 供参考的信息：

（1）对之前信息的一种补充，未曾公开的信息 （2）同一品种，别人遇到什么问题 （3）寻求帮助

四、仿制药研究开发采购物品及说明

一、原料的采购

如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射剂别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。

二、辅料和包材的采购

10

要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，厂里已有材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，gmp 证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用，药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据企业自身情况，拟定检验标准，对辅料包材进行检验，出具检验 报告书。

三、对照品的采购

针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无标准品提供，如中检所能提供标准品的话，就容易多了，直接购买充足的合法途径对照品即可，如果中检所没有标准品提供的话，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。

四、对比药物的购买

仿制药无必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，所以要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全面研究更具有说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注那就更好了。

五、仿制药研究开发处方工艺研究

一、处方工艺摸索

1.1 剂型的选择

因为仿制药，剂型的选择参考国内外上市品剂型即可 1.2 处方的设计

处方的组成可以参考原研处方设定，可以参考原研处方的辅料组成，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型，常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则及电子刊物自行设定。 1.3 处方的筛选与优化

根据设定的处方和工艺制备样品，通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价，如考察颗粒的流动性，片剂的崩解时限，溶出度，注射剂的 pH 值，初步确定两个或三个较好的处方。

1.4 处方的确定

对初步确定的较好处方，分别制备小样，对小样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定工艺过程。

二、中试生产，完善处方工艺

根据确定的处方与工艺，使用大生产设备，达到中试生产规模，完善处方与工艺，生产三批样品，并填写批生产记录，确定各步操作的控制项目及其参数和其范围，作为质量研究和稳定性研究样品。对样品进行检验（检验标准可参照原研、国内首仿标准或药典中相同剂型制剂标准的检测项目拟订的本品质量标准草案）。产品合格继续进行工艺验证，产品不合格的话，修订处方与工艺。

11

三、工艺的验证

根据处方与工艺，在生产车间，达到批量级的生产规模生产三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，最大限度的保证生产工艺与申报工艺的一致性，保证始终如一能生产出合格的样品。

六、仿制药研究开发质量研究

如果有原标准，以现有标准为依托，主要参照现行标准中的方法，对主要方法学进行验证，并进行仿制药与被仿制药的全面质量比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如无标准参考或原标准不适用，可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究，参照药典同剂型标准拟定本品的质量标准草案，检测的项目要根据剂型的特点，药物的特点确定。对中试三批样品和对比制剂进行各个检测项目的研究检验，一般包括以下项目的检测： 1）、性状和外观 2）、鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目 3）、检查

3.1一般检查项

按照制剂通则检查即可。

3.2 微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测

需要进行完整的方法学试验 3.3 片剂的溶出度

可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行 f2 因子分析，考察溶出度是否与参比品有差异。 3.4 有关物质

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。 3.5 含量测定

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。根据拟定的标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。

如何建立高效液相色谱法测定有关物质的方法

HP L C 法检测有关物质的方法有：( 1 ) 杂质对照品法 ( 适用于已知杂质) ；( 2 ) 主成分自身稀释对照法( 适用于一般杂质检查，杂质成分少且尚不能取得其对照品，简称“自身对照法”) ；( 3 ) 归一化法 ( 现已不多用) 。前法为外标法、定量检测；后两法均为限量检测。自身对照法又可分为加校正因子计算和不加校正因子计算。目前，国内多采用后法 l 色谱条件的确定

专属性是色谱条件建立的关键，通常是采用在被测物对照品( 或供试品) 中加入适量的杂质或辅 料，以验证所选色谱条件能否将各杂质与被测物分离检出。应按1 ％( w ／ w ) 被测物浓度的各杂质量 添加至被测物中，模拟被测物中可能存在杂质的状态，即有少量 ( 约l ％) 杂质存在时能否与被测物 达到完全分离( 分离度大于1 .5 ) ，以验证系统适用性。只有这样才能较为客观、科学地反映被测物的实际情况。而不应将被测物与各杂质配制成相同浓度的溶液，因为实际检测中不可能存在这种情况，

12

且该浓度也不易确定。在实际检测时，由于被测物浓度较大，很易将相邻杂质峰包含其中。另外还需 测定溶剂和辅料 ( 检测制剂时) 是否有干扰。目前，美国药典( Us P ) 、英国药典( B P ) 及许多进口产品的质量标准中，有关物质测定方法学的专属性验证均采用此法。还须说明的是：杂质与杂质峰间的分离度达1.2 即可，而被测物与其相邻杂质峰的分离度必须大于1 . 5 。 2 检测波长的选择

有关物质检测的研究对象是杂质，而非被测物。但测定则是通过各自的峰面积来表达，故波长 的选择必须考虑被测物和各杂质在检测波长下的校正因子 ( f) 是否相同。应分别制备相同浓度的被测 物与各杂质溶液，经紫外扫描后以吸光度相近的波长为检测波长。在该检测波长下，分别进样测定，由各峰面积计算校正因子。若f为0 .8 ～1 .2 ，则表明被测物与各杂质的厂相同可消除f的影响。若f小于等于0 .8 或f≥1 .2 ，则应在计算时加入f。目前通常以被测物的最大吸收波长为检测波长、不加校正因子的计算方法，而未综合考虑各杂质的f o 3 供试品溶液浓度的确定

供试品溶液浓度的确定也非常重要。虽然浓度越高越能反映被测物中杂质存在的情况，但若设定 过高，会产生主峰严重拖尾、裂峰、柱超载和检测器超载等情况；若设定过低，则灵敏度不够，无法 检测杂质及其含量变化。最低检出浓度的测定可分为信噪比法和直接评价法两种。后法是目前较为科学的做法，即将仪器的灵敏度调至较适宜的值 ( 仅对灵敏度可调节的仪器而言，目前市场上主流品牌的液相色谱仪均己设定了一个恒定、较为灵敏的值) ，然后将被测物溶液不断稀释后进样测定，直至被测物峰面积无法检出为止，此时的浓度即为最低检出浓度。最大进样量则是采用不断增加被测物溶液浓

度，直至峰严重拖尾、裂峰、柱超载和检测器超载等情况出现。根据最低检出浓度，采用“上推法”来确定供试品溶液浓度：如一般设定杂质总量小于1 . 0 ％对照液，对照溶液的浓度至少应为最低检出浓度的 2 0 -5 0 倍，供试品溶液浓度则应是最低检出浓度的 2 0 0 0 ~5 0 0 0 倍。同时还应考虑仪器、色谱柱等因素对最低检出浓度和最大进样浓度的影响( 即耐用性因素) ，所以供试品溶液的浓度应在保证小于最大进样量的情况下，适当设定得高些，以保证该浓度在任何试验条件下，均有足够的检测灵敏度。表 l 为最低检出浓度、最大进样量、供试品溶液和对照溶液间的比例关系( 进样量10 ul ，规定杂质限度 1 .0 ％) 。

4 线性试验

在稳定性考察中，如某杂质含量不断增加，则说明被测物降解的途径稳定、可循，则有必要对 该杂质进行针对性地监控，即采用该杂质对照品 ( 经确证结构后，由人工合成获得) 以外标法准确测 定。此时，与含量测定相似，应进行线性试验。通常将杂质限度设定为该杂质的1 0 0 ％浓度，线性 验证范围1 0 ％～1 5 0 ％( 即相当于被测物测定浓度的1 .5 ～0 .1 ) 。且精密度试验也应符合要求，但 R S D可根据实际情况，适当放宽至3 .0 ～5 .0 。 5 加样回收率试验

回收率试验采用在已知杂质含量的被测物中加入定量杂质的方法来评价。将各杂质以l ％( w /w ) 的浓度加至被测物溶液中，以验证所采用的色谱条件是否可分离检测相应的各杂质以及与被测物中已存 在的杂质是否累加，并观测累加量的准确性。 6 强力破坏试验

该项研究是为了揭示原料药的内在稳定性，它也是研发中必不可少的一部分。这些试验是在比加 速试验更剧烈的条件下进行，包含了药品在销售、运输过程中可能遇到的各种复杂剧烈情况，以证

13

明在所选色谱条件下，能否分别检测在此剧烈条件下所产生的杂质。强力破坏试验条件有强光、高温、高湿、强酸、强碱、氧化破坏等。破坏时不能过于剧烈，一般以产生2 0 ％～3 0％杂质的条件为宜(《化学药物杂质研究技术指导原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心) 。同时，还可采用二极管阵列检测器( DAD) 或质谱( MS ) 监测器进一步验证主峰纯度，观察主峰中是否包含有被破坏产生的杂质峰。当某杂质在稳定性试验中不断增加，且又主要是在某一强力破坏试验条件下产生，则应在质量标

准中的系统适用性试验里，采用供试品溶液有针对性地进行强破坏处理，以验证在该试验状态下所产 生的杂质与被测物能否完全分离。如奥美拉唑钠易氧化破坏，因此注射用奥美拉唑钠的国家药品标准 [ WS-( X-3 5 0 ) - 2 0 0 4 Z ] 中规定，采用经3%过氧化氢溶液氧化破坏的奥美拉唑钠溶液为系统适用性试验溶液。

7 其他色谱参数的确定

流速的选择：主峰保留时间应在l 0 mi n 以后，这样主峰不易出现拖尾、堆积的现象。柱温的选择：不应超过3 5 ℃，既可增强被测物与杂质的分离度，也可避免因温度过高使主峰降解，导致测定误差。溶剂的选择：由于有关物质测定的供试品溶液浓度高，应首先考虑被测物在溶剂中的稳定性和溶解性。一般选流动相作溶剂为宜，以排除溶剂峰的干扰。但由于有关物质的测定必须扣除溶剂峰，因此只要溶剂峰不干扰被测物质峰，即使不选用流动相作溶剂，也完全可以。一些质量标准制订时片

面追求采用流动相作溶剂，有可能未将被测物全部溶解( 由于有关物质测定多选用自身对照法，故未 能发现) 。在流动相溶解性不佳时，可采用甲醇或乙腈作溶剂以提高溶解性。色谱图记录时间的设定：应能洗脱出有可能存在的全部杂质和经强力破坏试验产生的杂质，并规定至主成分保留时间的几倍为止。在测定制剂的有关物质时，个别辅料出峰滞后，此时应在质量标准中注明。如盐酸贝那普利片的国家药品标准 [ YBH l 3 6 5 2 0 0 4 ] 中，有关物质测定项下规定：记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的l 0 倍，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和( 扣除溶剂峰、溶剂峰前的辅料峰及主峰保留时间7 倍后的辅料峰) 。积分参数的设定：色谱峰峰面积的大小主要由斜率和峰宽两个积分参数决定。斜率越大，切线的倾斜角越大，峰面积越小：而峰宽一般无规律可循。此外还有一个非常重要的参数是最小峰面积。该参数设定得越大，杂质峰越不容易被积分检出，被测物杂质含量就易合格。关于最小峰面积的设定，目前国内还没有一个定论，因此经常会在一些杂质总量稍多、杂质含量处于边缘时，产生检验结论的分歧。建议借鉴英国药典( BP ) 的做法，即在所有采用HP L C 法检测有关物质的品种项下，均规定舍弃对照溶液主峰面积1 /2 0 以下的峰。也就是说 0.05 ％以下的杂质峰可被认为与噪音相当、无必要积分。中国药典2 0 0 0 年版二部中仅有头孢克洛、头孢呋辛钠和硝苯地平3 个品种项下有此规定；而2005 年版二部中已增至2 5 个品种，但均为抗生素品种。 8 讨论

8 . 1 二极管阵列检测器应用价值

DAD检测器是对一个色谱峰的几点进行紫外扫描，然后对所得图谱进行比较以评价峰纯度。但

该检测器功能有一定的局限性，只有当杂质紫外扫描图谱与主成分紫外扫描图谱有明显不同时，才会有比较好的辨别功能。

8.2 质量标准中的系统适用性试验

将与被测物峰最难分离的杂质以被测物浓度 l ％来验证，从而确保即时试验的专属性。英国药 典和许多进口药品质量标准均这样拟定，而目前国内很少做到。 8 .3 自身对照法和归一化法的区别

将供试品溶液稀释l 0 0 倍后，所得的l ％对照溶液主峰面积应为供试品溶液主峰面积的l / l 0 0 。如相差甚远，即说明稀释l 0 0 倍后主峰峰面积不呈线性，则必须采用自身对照法；如测定结果一致，则在稳定性试验中便可采用归一化法。但在质量标准中仍建议拟定为自身对照法。对大部分药品，以上两法的测定结果均基本一致。其原因为：绝大部分药品均是由碳、氢、氧、氮元素组成，该构成决定了在紫外检测器上，物质的线性范围均可达到l ～l 06，只有少数物质，才会 出现线性范围很窄的现象。如唑来磷酸，其线性范围就只有l ～l 02。，且须进行多次寻找才能找到适宜的浓度范围。

8 .4 H P L C 法与T L C法检测有关物质时的优缺点

14

HP LC法虽然优点众多，但并不能完全替代 T L C法。HP L C法可认为是在反相色谱上对被测物 的检测，TL C法则是在正相色谱上对被测物的检测。目前国内有的质量研究中，盲目、片面采用 HP LC 法的做法是不可取的。只有将两法有机地结合、彼此间进行对比研究，取长补短，才能得到更 全面、准确、清晰的杂质信息，所得结果才更客观和科学。这也正是国外药典对一些品种同时采用以 上两种方法进行有关物质检测的合理性所在。

七、仿制药研究开发稳定性研究

一、影响因素试验

取一批制剂进行高温，高湿，强光照试验研究，检测指标参考质量标准草案。

二、长期加速试验

参考化学药物稳定性研究技术指导原则，根据产品的特点和剂型常用包装材料确定包材，对三批中试样品进行长期加速稳定性研究，按照质量标准草案进行检查，确定药物的稳定性，为包装材料的选择和药物有效期的确定提供依据。

八、仿制药研究开发药理毒理研究

大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结，对要求进行研究的可以委托给相关单位完成，但必须签订合同书，并将合同书和报告书上该有委托单位印章

九、仿制药研究开发注册申报

仿制药研究开发注册申报流程见附件，特别注意仿制药的现场检查需要提供动态三批，8 号申报资料中必须提供工艺验证资料及其内容。 仿制药注册申请流程

15

16

十、仿制药的研发与评价研讨班—西安

一些心得，与大家分享，请讨论。 一、新法规仿制药研发的出路：]

1、与已上市产品的质量一致，临床可替代。

2、仿制药的一致性包括：质量一致、安全性一致、有效性一致 二、仿制原料药的工艺研究 1、工艺稳定、质量恒定

2、工艺要有中试放大和工艺验证

3、起始原料的选择和质量控制（重点）

4、过程控制、特别是关键中间体的质量控制（影响质量的关键工艺） 三、仿制制剂的处方工艺研究

1、原料药和辅料的质量控制很关键

2、过程控制、特别是关键工艺的质量控制 3、与被仿药的对比研究 4、加强处方研究 5、关键项目检查

6、防腐剂的含量测定要研究 四、有关物质检查研究

1、质量对比研究是杂质制订限度的依据

2、原则：合适的方法、充分的验证、合理的杂质限度

3、研究杂质谱的路径：被仿药质量标准、合成工艺和根据结构的理论分析、强降解实验结果、过程中检测到的杂质

4、方法验证的重点：专属性和检测限、定量限

5、专属性研究路径：中间体和粗品、强降解实验、杂质加入、和药典等方法比较、峰纯度检查 6、杂质限度的核心：安全性（只要能证明安全就行） 7、波长的选择：重点考虑的是杂质的吸收 8、系统适用性的重点：分离度、重复性 9、图谱的完整性和真实性（很重要） 五、质量中的其他问题

1、溶出度研究：与被仿药一致（四种不同介质均要一致，不能低也不能高） 2、溶出度方法验证重点：专属性、线性、溶液稳定性 3、抗氧剂、抑菌剂等功能性辅料定量检查（要定入标准） 4、其他小问题：晶型、粒度、颜色等研究

六、不是我们的专长，就是要与被仿药的BE实验一致。

十一、稳定性试验与药品的有效期

摘要：根据药物研发规律，阐述了不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，并从如何判断药品的外观性

状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品有效期时需注意的问题等方面谈了自己的看法，目的是与业内人士探讨新药稳定性研究结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下如何对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持，最终通过对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际

17

有效期。

[关键词] 稳定性试验；药品；有效期

众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。

但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。 1 不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义

在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。 随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。

药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供技术支持。 药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。 2 外观性状变化的判断

我们经常碰到的情况是外观性状发生了变化，但主药含量和/或降解产物没有变化，这表明药品中的有效成分没有损失，如果该变化在质量标准中外观性状规定的范围内，且不影响产品的质量和疗效，则应在标签中注明：“在存储过程中药品可能会发生一些外观的变化，但这些变化不会影响产品的质量和疗效”。

如果产品的外观性状发生了变化，且超出了质量标准中外观性状规定的限度，例如：颜色由微黄色变为黄色，颜色的上限就是黄色，而且可以被确定（尽可能使用比色图），则应判断药品失效。

也就是说，判断药品外观性状是否发生变化，主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。 3 理化性质变化的判断

这里所说的理化性质是指药品的物理化学性质，通常包括理化常数、酸碱度（pH值）、脆碎度、崩解时限、融变时限等。

迄今为止，还没有找到反应动力学与理化性质的数学关系，故用反应动力学推算药品理化性质的变化是不可能的。目前认为，在加速试验中没有变化的测试项目，在长期留样条件下也不会发生变化。

另外，为理化性质变化确定限度也是一项非常困难的工作，尤其是我们不清楚这些理化性质的变化对药物的生物利用度是否有影响。

综上，判断理化性质是否发生变化主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中规定的限度和药典通则的相关规定。

4 化学性质变化的判断

在大多数情况下，主药含量可以根据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的

18

安全性可以接受的情况。

反应动力学是推算药品有效期的有力工具。不管进行推算的数据来自加速试验还是长期留样试验，都必须根据C＝f（t）的图表确定样品的反应动力学类型（零级，一级，二级……）；然后，根据不同气候区温度（21℃、31℃和41℃，某些情况下4℃）推算主药的含量，在由此得出的主药含量变化的曲线图上，沿平行X轴方向在主药含量90%处作一条直线，曲线和直线的交叉处即是不同气候区药品的推算有效期。

如果在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的改变有时间依赖性，则只能对稳定性试验数据进行回归分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。此时，长期留样试验的时间和结果就是决定产品有效期的唯一依据。 5 微生物性质变化的判断

对非无菌制剂，应对其中的微生物进行控制。对处方中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生变化主要依据药典通则的相关规定。对处方中含有防腐剂的产品，则应控制防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用；防腐剂的含量变化不受标示量90%的限制。对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。但是，微生物性质不能从1～2批样品的研究结果进行外推，因为微生物的影响因素很多：如活性成分、辅料、生产环境和包装等均可影响产品的微生物性质，这一点应特别注意。 6 确定药品有效期时需注意的问题

6.1 有效期适用于该产品，因此，仅依据一批产品的稳定性就做出结论是不够的，至少应对三批产品的稳定性进行研究，而且最好包括不同规模样品的稳定性试验数据。

6.2 在进行稳定性试验数据分析时，应对所有可以定量的质量指标进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学差异，如果没有统计学差异，则可以得出相应的结论。对小试、中试和大生产样品稳定性数据进行方差分析尤为重要，如果不同规模样品的稳定性试验数据没有统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定性没有差异，因为相同规模产品的质量差异不会大于不同规模产品的质量差异。

6.3 产品稳定性的重要信息主要来自确定处方样品的加速试验，根据反应动力学要求设计加速试验，3个月就基本可以预知产品的有效期。根据长期留样试验数据预测产品有效期时需与加速试验推算的结果进行比较，如果6个月后长期试验结果与反应动力学计算的主药含量变化一致，则需继续考察两种方法的结果能否在产品的整个有效期内一致。

6.4 因不同国家和地区的气候条件不同，长期留样试验条件的设定主要依据药品注册国家或地区的气候条件，若药品在全球上市或者销售的地域气候差别较大，其稳定性试验应在尽可能多的国家和地区进行。因为温度和湿度的变化将会影响药品的有效期，有试验显示温度升高2℃，产品的有效期将会缩短20%。

6.5 每个气候区产品的有效期是根据相应的稳定性试验结果确定的。虽然每个气候区的平均热力学温度在设定时已经将该气候区一年中可能存在的温度波动考虑在内，但因一些产品对短时间内较高的温度敏感，因此对这类产品要求明确存储温度的上限。

下面是美国FDA颁布的标准，可在确定药品有效期贮藏条件时参考：必须在＋25℃以下保存；必须在＋20℃以下保存；必须在＋8℃以下保存；必须在＋8℃以上保存；必须在干燥处保存；必须避光保存。特殊情况下也会使用以下标准：必须在＋30℃以下保存；必须在＋15℃以下保存。

6.6 在改变处方和生产工艺时，常常无法获得2～3批样品的稳定性试验数据，此时研究者应设法证明处方工艺改变前后产品的稳定性没有差异，则可以借鉴处方工艺改变前的稳定性试验数据。如果处方工艺的改变可能会对产品的有效期产生影响，则应对多批样品进行稳定性研究，获取较完整的稳定性信息，以推算产品的有效期。

6.7 稳定性试验测试批次样品未采用最终产品的包装，研究者可在现有包装条件下稳定性试验结果的基础上，结合外在气候条件可能产生的影响和最终产品包装的特性，推断出产品的有效期。

但是，无论是改变处方工艺或是测试批次样品未采用最终产品包装，研究者均应对改变处方工艺后样品和采用最终包装样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。

以上就新药研发过程中不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值进行了阐述，仅代表个人观点，目的是与业内人士探讨新药稳定性试验结果分析和评价的思路，以及在现有注册申报情况下对有限的稳定性试验数据进行合理的分析，预测药品的有效期，为后续阶段的研发工作提供药品稳定期限的技术支持。

19

但是，根据稳定性试验数据，采用反应动力学方法推算产品的有效期，通常为药品注册申报时有效期的确定提供参考；通过对样品稳定性试验数据进行分析，推算产品的稳定期限，其结果只是预测值，并不代表产品实际的有效期，研究者仍需对上市产品继续进行长期留样的稳定性研究，以验证并确定产品实际的有效期。

十二、影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

一、前言

作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验，在药品研发过程中如处方组成合理性评价、质量研究中分析方法的可行性判断、上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用，但目前影响因素试验的重要性经常未得到足够的认识，或甚至被忽视，如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成，目的不明确；有的研发者对影响因素内容不甚了解，如在什么情况下应该进行冻融试验、配伍试验；更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验，等等。由于存在这些不正确、不合理的认识，使研发工作不到位，如处方组成不合理，加速试验、长期试验设计不科学等，给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此，为了使研发者对影响因素试验的目的和意义有充分的理解和认识，本文基于影响因素的目的，阐述影响因素试验在药物研发过程中的作用，着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题，并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论，以期给研发者有所参考。 二、影响因素试验的目的和类别

影响因素试验是在剧烈条件下进行的，其目的了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。

影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照三个试验外，必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行冻融试验、配伍试验，进行低湿试验，还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性，保证上市药品的质量稳定。

三、影响因素试验的作用和申报资料存在问题分析 1、影响因素试验的作用

基于影响因素试验目的，它主要有以下几个方面的作用： （1）可以了解药物固有的稳定性

众所周知，原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息。对于制剂来说，同样可以了解原料药制剂后的稳定性，如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度，是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药，常见的高温、高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义，如小水针剂本身为水溶液，带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义，去了包装考察高湿更没有意义；乳膏本身为半固体制剂，没有必要进行除去内包装的高湿试验。

（2）可以为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性。

原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型，同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如，对于易氧化的原料药，制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧；对酸碱敏感的原料药，需确定合适的pH值范围；对温度敏感的原料药，需选择合适的灭菌方法和灭菌条件；特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用，以及辅料之间是否发生了相互作用，等等。 （3）可以选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件。

影响因素试验可以了解制剂受光、热、湿、氧等因素的影响程度，从而根据制剂的稳定性，选择和确定包装、贮藏条件，保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装，并在暗处贮藏；对高温敏感的药物，在贮藏过程中应避免接触到高温， （4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据

如果影响因素试验结果表明，制剂在高温60℃、40℃条件下样品发生显著变化，那么加速试验的考察

20

温度不应采用常规的40℃条件而应适当降低温度，长期试验温度也应作相应调整。如通过影响因素试验发现注射用克拉维酸钾对温度敏感，那么有的研发者加速试验采用25℃、长期试验采用6℃，具有一定的合理性。

（5）可以了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。

药物在放置过程中会发生降解，而影响因素试验就是使药物在一个剧烈的条件如高温、光照等发生降解，考察药物可能的降解产物，通过对降解产物的定性或定量，可以了解药物的降解途径。当然，检测和定量全部降解产物需要采用合适的分析方法，这也是判断有关物质检查方法可行性的依据，是其方法学研究中的重要组成部分之一。

以上系统分析了影响因素试验在处方工艺、质量研究、上市时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上的所起的作用，希望大家根据研究目的，确定需要进行的具体试验，全面分析，综合判断，获取信息，保证药品的质量。但目前在审评过程中也经常发现影响因素试验的设计、条件的设置等方面还存在着问题和不足，下面将举例详细说明。

2、制剂影响因素试验存在问题的分析

如上所述，制剂的影响因素试验需综合药物的性质、剂型、临床特点等，采用具体问题具体分析的方法，确定具体试验项目、内容和条件，而采用简单照搬方法是工作中经常犯错误的原因之所在，下面将审评工作发现的常见问题归纳如下： （1）考察指标不全面

像性状、有关物质、含量测定等直接反映药物变化或降解情况的一般考察指标都会列入考察项目中，但与具体品种、具体剂型密切相关的关键指标却往往被忽视、被丢失，这是试验过程中经常发生的事情，需引起充分关注。如粉针通常在临床上需与输液配伍使用，而对于溶解度低的主药，不检查配伍后不溶性微粒是否符合要求。当与葡萄糖注射液进行配伍试验时，未考察5－羟甲基糠醛的变化情况；易发生分子间、分子内缩合的药物如β－内酰胺类药，未考察聚合物含量如何变化；在进行低温冻融试验时，难溶性药物有可能析出，但未考察主药析出后的溶解情况；考察湿度对固体制剂片剂、胶囊和颗粒等影响时，不提供吸湿增重数据，从而不能了解水分的变化情况。 （2）试验条件的设置不合理

如乳膏等半固体制剂，指导原则中已经明确说明宜采用30℃条件进行试验，部分研发者仍采用常规的40℃条件，使乳膏剂有可能发生破乳，试验失去意义。 （3）试验过程中外界因素控制不严格

尽管在进行一项影响因素试验时控制外界因素的干扰难度大，但为了反映和达到试验的目的，应采取适当的措施对外界干扰因素进行控制。而往往这方面考虑欠缺。如乳膏进行光照试验时，应采取措施如冷藏和/或置密闭容器中，以确保物理状态变化如蒸发、熔化所造成的影响最小。若不采取措施控制外界温度，随着光照时间的延长样品的温度升高，试验结果不能反映光照对药物的影响。 （4）影响因素试验的种类设置不全面

影响因素试验的种类很多，不同的试验对保证药品质量都起着重要作用。如难溶性药物制成溶液剂时未进行低温冻融试验，就不能保证上市后的稳定性；采用半通透性材料制成的包装容器盛装液体时，不考察低湿条件下药物的稳定性，尤其是在变更包材的补充申请中常遇到的现象，。非PVC多层共挤膜包装、盛装液体制剂的塑料瓶等，它们均是采用半通透性材料制成内包装，在稳定性研究中不考察低湿条件下样品的稳定性，就不知道在低湿条件下水分是否透过容器发生丢失，主药浓度是否变化。 （5）已有国家标准药品不进行影响因素试验

由于难以获悉已批准上市药品处方中辅料的具体种类和用量，因此申报品种的处方组成是否合理，工艺是否可行，如抗氧剂的保护程度，pH范围的合理性等，均需通过影响因素试验进行考察，判断申报品种的处方工艺合理性。反之，不进行影响因素试验将会直接影响到已有国家标准药品处方工艺的合理性。 四、共性问题的讨论

1、关于试验样品包装的选择

进行影响因素试验时带不带包装应基于试验的目的。不带内包装直接进行影响因素试验是考察药物固有的稳定性，从而可以选择合适的包装材料和贮藏条件，同时筛选处方工艺的合理性；带包装是为了验证

21

包装对药品的保护程度，证明所选择包装的合理性。

一般地，影响因素试验先采用不带包装进行试验，但当实验结果表明样品不稳定时，那么，需采用包装，包括内包装、外包装，以说明所用包装材料是否合适。如果带包装进行影响因素试验时表明样品仍不稳定，那么，需重新选择包装材料，或重新筛选处方工艺。在进行一项影响因素实验时，有时为了排除其他因素的干扰，需带包装进行试验。例如，做注射剂的强光照射试验时，安瓿本身是透光的，可以不去除内包装，这样还可以防止氧气对药物的破坏（有些注射剂是需充氮以增加稳定性），排除其它因素对试验的影响。同样西林瓶也是透光的，只要让样品受到强光照射（如倒放，不带标签），也可不去除内包装。总之，做某一项影响因素试验时，是否去除包装，最终取决于试验的目的。 2、关于配伍试验考察时间、取样点及检测指标设置的考虑

部分制剂，像小针、粉针在临床上需与其它输液配伍后使用，配伍后药物是否发生了沉淀、聚集等，是否发生了主药与输液之间的相互反应，针对这些可能发生的情况，需进行配伍试验，以考察药物与输液配伍后的稳定性。

一般情况下，配伍试验需考察8小时内样品的稳定性。取样点的设置通常为0.5、1、2、4、6、8小时。如果样品在4小时测定结果不稳定，也就是发生了显著变化，而2小时内稳定，那么必须在说明书上明确注明，样品应在配伍后2小时内滴完，以保证药物的稳定性，保证临床用药的安全。

部分水针剂、粉针主药含量很低，进行配伍试验时，再稀释到一定量溶媒中，含量更低，故建议采用检测灵敏度较高的仪器进行含量测定。而不进行含量测定想通过其它指标进行控制含量是难以反映药物质量的变化，因为在稳定性考察指标中含量测定是非常重要的指标，它直接反应了药品质量的变化。 3、关于低温和冻融试验的意义及两者之间关系的认识

药品在运输、贮存或使用过程中可能会遇到较低的温度，在这种条件下，药品质量一旦发生变化，直接影响到临床用药的安全性。因此，低温试验、冻融试验就是考察药物在较低温度条件下的稳定性，从而在运输、贮藏、使用过程中对外界条件的变化引起足够的关注。例如，注射剂在较低的温度下有可能引起析晶，那么就需要进行低温冻融试验，考察药品在较低温度下的稳定性。

进行低温试验或冻融试验主要是根据药品在运输、贮存或使用过程中可能会遇到的温度而确定。如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验；如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻融试验。 4、关于对温度敏感药物进行影响因素试验的考虑

如果药物在进行高温60℃、40℃影响因素试验时发生显著变化，结果已经表明，样品对温度敏感，那么，没有必要再继续降低温度进行影响因素试验，而在进行加速试验时就应该考虑在30℃或更低温度条件下，长期试验也应该选择更低的温度。 5、关于高温和高湿两种试验设计的考虑

通常高温包括60℃、40℃，高湿包括RH75%、90%，如果高温60℃，高湿RH90%试验结果表明，样品稳定，那么不需要进行低条件下的稳定性试验；如果样品发生显著变化，那么需降低条件继续考察。 如果通过检索文献资料或其他途径，获悉原料药对高湿不稳定，从而直接做了RH75%的高湿试验，并且吸湿增重5%以上，那么，可以免做RH90%高湿试验，因为实验结果已经表明，样品对湿度不稳定。 小结：以上归纳和总结了影响因素试验的作用和种类，分析了目前申报资料中常见问题，讨论了影响因素方面的共性问题，希望研发者认识和重视影响因素试验在药品研发过程的重要性，保证研发工作完整性和科学性，确保上市药品的质量。

十三、化学药物研究和评价药学问题

化学药物研究和评价药学问题（一）

1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？

答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如

22

药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。

2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？

答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。 3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？

答：应该扣除空白辅料峰的面积。此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。

4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？

答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。只进行含量研究是不可行的。

鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。

5、某一原料药标准规定，含量〉96％，有关物质（TLC法）不大于8％，现在仿制过程中拟改为HPLC法测定，含量〉96％，有关物质（HPLC法）是否必需不大于4％；或更宽？制剂过程中有关物质有可能增加，其有关物质可否放宽？

答：若在仿制过程中原料药拟改为HPLC法测定，含量〉96％，有关物质（HPLC法）应该不大于4％；该限度不能随意放宽，应以规范的质量对比研究为依据，以确定其限度。制剂的有关物质应根据被仿品种的有关物质和自身产品长期稳定性试验数据进行确定，一般其杂质数量和总量均不能多于被仿制药。

化学药物研究和评价药学问题（二）

1、某一化合物内含2分子结晶水，已有国家标准，其含1分子结晶水化合物性状与2分子结晶水的性状不同，可否按新药申报含1分子结晶水的化合物，同时按几类药申报？ 答：按现行法规，目前含1分子结晶水化合物不能按新药申报。 2、请介绍新抗生素标准品标化方法。

答：请咨询该专业相关专家（如中检所相关部门） 3、2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，对相对保留时间提出了要求，主要目的是什么？ 答：2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，并对相对保留时间提出了要求，目的在于对已知杂质进行控制，与辅料等其它色谱峰区分开，更好的控制质量。

4、指导原则中提及能证明已上市品种辅料及生产工艺一致的，可免相关研究；事实上目前几乎无法获得上市品种完整的原辅料及工艺资料，有什么办法可以提供上述证明或者以此进行对比研究吗？

答：如申报单位不能证明本品与已上市品种辅料及生产工艺一致，则应按照相应技术要求进行系统的药学研究。

5、仿制原料时，无法买到被仿品时，被仿品可否从市售制剂中提取？

答：一般可以，但其意义有限。如果此原料药为难溶性药物，就可能存在多晶型现象，如用不同溶剂从制剂中提取的原料药的物理性质可能存在差异。

化学药物研究和评价药学问题（三）

23

1、2005版药典收载的原料品种，溶媒法、冻干法制备的产品为同一标准，若市售无冻干原料，可否用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比？

答：因工艺的差异，两者在质量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有机残留物会与冻干法制备原料不同，一般应采用冻干原料进行质量对比；若市售无冻干原料，采用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比，其意义有限，应该进行相关的药学研究。

2、化学药品复方制剂（多种活性成份）如何建立有关物质检查方法，尤其是检查干扰明显时？ 答：请参考中心电子期刊中关于《化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点》一文。

3、对于已有国家标准的化学药，在原标准中已有含量、有关物质等的限度和方法，根据什么条件来判断是否还需要进行方法学验证？

答：虽然已有国家标准的化学药，其含量、有关物质等在原标准已有规定，但是因采用的合成路线、处方工艺、辅料等的不同，使得方法的物质基础不同，因此仍应进行方法学验证工作。

4、在方法学验证中，药典中所要求的方法学研究，如专属性、线性、重复性是否必须做？ 答：应按照药典要求进行相应的方法学研究。还可参考相关的技术指导原则。

5、在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，是否会要求申请人同时申报注册对照品？ 答：在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，申请人应同时提供注册对照品的纯化方法和对照品的质量标准。

化学药物研究和评价药学问题（四）

1、如临床研究结束后需对处方工艺进行调整，应进一步进行哪些研究？

答：对于口服固体制剂，如果处方工艺调整变化不大，一般来说应进行新旧处方的体外研究，如溶出度、释放度研究等，在多种（一般至少为三种）条件下进行溶出/释放的对比研究，如新旧处方的溶出/释放行为均相当，则可不做其他进一步要求；如处方工艺调整变化较大，或者是缓控释制剂的一些关键调整（如骨架材料的调整）则除了体外研究，还应进行新旧处方的生物等效性研究，根据两处方是否生物等效来判断处方工艺调整的合理性。

对于注射制剂，如为均相体系，则一般处方工艺的调整基本上是为了提高产品的质量，此时应注意新旧处方的质量研究方面和稳定性方面的差异，如对新处方工艺产品的有关物质进行研究以确定有关物质种类和量的改变情况，如研究结果显示两者无明显差别或新处方工艺产品有一定的质量提高，安全性有保证，则可不做其他进一步要求；如研究结果显示新处方工艺产品质量偏低，则不能认可处方工艺的调整。如注射制剂为复杂体系，如脂质体等，考虑到新旧处方工艺产品在吸收、组织分布等方面都可能有所不同，就需进行两产品的药代对比研究，根据结果判断处方工艺调整是否合理。

对于局部应用制剂，如为局部应用局部起效制剂，则应提供相应体内外资料证实调整处方工艺没有造成疗效的降低，必要时可能需要进一步进行新处方工艺药品的临床试验；如为局部应用全身起效制剂，则应进行两产品的药代对比研究以判断处方工艺调整是否合理。

2、稳定性研究如果要增加新的考察项目，那么原有的稳定性研究资料如何对待？是否仅进行对新增考项目的考察？

答：由于需要，稳定性研究中可能要增加新的考察项目，以全面反映产品的稳定性。原有的稳定性研究资料仍然很有意义，反映了前一阶段产品的稳定性。在后续进行的稳定性考察中，不应仅进行新增项目的考察，而是应进行所有项目的考察，只有这样得到的结果才能全面反映产品的稳定性。

3、稳定性试验已进行了一年半，期间分析方法有所改变，那么稳定性试验是重做，还是继续用旧方法做？数据还具有可比性吗？

答：稳定性研究期间，如果分析方法有改变，则需要首先验证新方法的合理性，同时应对新旧两种方法的试验结果进行对比研究，以判断两种方法测定结果有何不同。然后可以决定采用新方法继续进行稳定性考察，由于已经有了两种方法的对比结果，因此前后得到的数据是具有可比性的。

4、化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构

24

确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？

答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的选择结构确证的方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。至于哪些分析能说明问题，已在昨天的讲座中做了详细的说明：需根据该中间体结构特征、文献资料等情况选择针对性强的分析方法。

5、请问多晶型药物对不同晶型的命名的依据是什么？有无这方面的依据？

答：国内外均无这方面的依据。之所以给不同的晶型命名，如α、β、γ等，主要是为了区分不同的晶型。如果是自己首先发现的晶型，可以自行选用方便的名称，但如果是文献中已有报道的晶型，其名称应与文献一致，以免造成不必要的混乱。

6、口服液160mL/瓶，三批中试规模样品（化学药）的批量要求有多大？

答：首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。基于此目的，中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的。

化学药物研究和评价药学问题（五）

1、结构确证时买不到对照品怎么办？

答：对此问题我们一定要牢固树立这样一种观念：结构确证用对照品并非确证结构时所必须的，有对照品只是能减少我们结构确证研究的工作量及难度。因此，没有对照品时，我们只需根据结构确证的一般原则：在全面分析所需确证结构的化合物结构特征的基础上，结合其制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法，同样可以确证该化合物的结构。

2、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？

答：有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。

3、研制已有国家标准的复方制剂，国家标准中没有订入有关物质检查项，复方中两个成分的有关物质检查方法分别为HPLC法和TLC法，在进行质量研究时，是否一定要找出一种方法，比如HPLC法，来同时测定两种成分的有关物质？分别采用HPLC法和TLC法来研究控制各自的有关物质是否可行？

答：首先，国家标准中没有订入有关物质检查项，研制单位在进行此类品种的质量研究时就应自己建立有关物质的检查方法。对复方制剂，可以采用一种方法同时研究控制全部的有关物质，也可以采用两种或多种方法分别研究控制有关物质，关键是采用的方法可行，可以对有关物质进行有效的控制。 4、研制已有国家标准的药物，在质量研究的方法学验证方面与新药相比是否可以简化或免做？

答：研制已有国家标准的药物，在方法学验证方面与新药相比可以简化，不能免做，具体可参考方法再验证的内容。

5、已有国家标准注射剂的质量标准中未制订内毒素限值，是否必须做细菌内毒素研究？同一品种不同的质量标准中内毒素的限值不同，如何确定合理的内毒素限值？

答：对于静脉用注射剂，必须对产品中的细菌内毒素进行研究，并在质量标准中规定内毒素限值。关于同

25

一品种不同的质量标准中内毒素限值不同的问题，研制单位应根据说明书中的用法用量（最大用量）及人体最大内毒素耐受量进行计算，确定质量标准中内毒素限值。

化学药物研究和评价药学问题（六）

1、请详细介绍一下新药对照品的标化方法？研制已有国家标准药品，如果中检所没有该对照品，是否可以仿制？

答：关于对照品的问题，《药品注册管理办法》中明确规定，注册申请人在申报生产的同时，将对照品报送中国药品生物制品检定所，由其进行标化分发。也就是说，上市后药品检验的对照品应购自中检所。如果对照品暂时未买到，仍然可以研制已有国家标准药品。至于新药研发过程中所用的对照品，应由专业人员进行制备并标化。外购的对照品，应有来源，并应明确对照品的适用范围。

2、新产品上市后，在贮藏过程中发现有关物质超过质量标准的限度，在质量标准转正时可以放宽有关物质限度吗？是不是质量标准的修订只能更严？

答：关于有关物质限度的问题，有关物质的限度应有安全性的依据，也就是说只有在安全性有保障的前提下，才可以考虑工艺水平、流通、贮藏、使用过程的影响。而不能以贮藏过程中有关物质超标来放宽有关物质的限度，因为此种放宽没有安全性依据。除非进行了规范的安全性试验（包括临床前和临床试验），证实该限度的有关物质可以保证安全性和有效性，才可以调整有关物质的限度。

3、在采用紫外分光光度法测定药物的溶出度时，药物的吸收度值如果在0.15－0.20之间，但线性和回收率均较好，是否需要改变溶出介质的体积以使药物的吸收度值为0.2－0.7？

答：采用紫外分光光度法测定药物的吸收度，一般考虑其吸收度值在0.2－0.7之间，这是因为朗伯－比尔定律本身的缺陷，超出0.2－0.7之外吸收度的线性不好。故为了保证测定结果的准确，通常使吸收度在这个范围之内。如果药物的吸收度值在0.15－0.20之间，且线性和回收率均较好，则不需要改变溶出介质的体积使药物的吸收度值为0.2－0.7。另，如果药物的吸收度确实太低，还可以考虑采用视差分光光度法，以减少仪器的测定误差。

4、阴道凝胶剂归属哪类剂型？如申报克霉唑凝胶剂，而后再申报克霉唑阴道凝胶剂，是否是重复申报？ 答：凝胶剂系药物与能形成凝胶的辅料制成的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可用于皮肤、体腔（如皮肤、阴道和直肠）等给药途径。阴道凝胶剂属凝胶剂的一种。如果先申报克霉唑凝胶剂，而后再申报克霉唑阴道凝胶剂，若先前申报的克霉唑凝胶剂是限定用于非阴道途径，则再申报克霉唑阴道凝胶剂不是重复申报；若已申报了可用于阴道的凝胶剂，再申报同品种的阴道凝胶剂就属重复申报。

化学药物研究和评价药学问题（七）

1、辅料与主药相容性研究中，具体试验方法是什么？如主辅料比例为多少？稳定性影响因素试验的具体要求？这部分试验的过程及数据必须列入工艺申报资料中吗？

答：主药与辅料相容性研究是处方前研究工作中的一项重要内容。相容性研究的具体试验方法应根据制剂品种的具体情况确定。例如对于口服固体制剂，可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如填充剂等），可用主药：辅料＝1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），则用主药：辅料＝20：1的比例混合，取一定量，按稳定性影响因素试验方法，分别在强光（4500±500Lux）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观、色泽等药物性状的变化。必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。

稳定性影响因素试验的具体要求在稳定性研究技术指导原则中有详细介绍。主药与辅料相容性研究是药物制剂处方工艺研究工作的重要内容，其试验的过程及数据是处方工艺研究资料的重要组成部分。 2、改变处方中某种辅料，是否需做临床？ 答：改变处方中辅料，应明确改变的原因并提供相关研究结果（处方工艺研究、质量研究及稳定性研究等），

26

若辅料的改变可能影响到药品的安全有效性，必要时需做临床研究。

4、对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，是否需做临床？既改变辅料用量，又改变辅料种类，是否需做临床？

答：改变制剂中辅料需按补充申请申报。对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，需视辅料用量的具体改变情况及相关研究结果，确定是否需做临床研究。缓释制剂既改变辅料用量，又改变辅料种类，会对缓释特性等制剂性能有较大影响，单用体外研究方法不能完全反映制剂的体内释药行为，一般需通过临床研究（与改变前制剂进行生物利用度比较研究）进行验证。 关于制剂改变辅料问题，在《化学药品补充申请技术指导原则》（送审）（见CDE网站）中有详细阐述，可参阅。

5、“易氧化的药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物”。对于易氧化药物的这种措施是否没有加抗氧剂更有效？

答：易氧化药物制备溶液剂时，宜将溶剂（水）加热放冷后再溶解药物,是为了避免水中溶解的氧对药物稳定性的影响。这种措施以及加入适当的抗氧剂，目的均为防止易氧化药物氧化降解，保证药物的稳定性。若采用加热驱除溶剂中溶解氧的措施可满足需要，则可不加入抗氧剂。否则，可结合使用适当的抗氧剂以保证药物的稳定性。

6、临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂是否可不考虑等渗剂？

答：临床应用时加入葡萄糖注射液或生理盐水中静脉给药的小容量注射剂一般可不加入等渗剂，因为小容量注射剂体积小，加入大容量输液（葡萄糖注射液或生理盐水）后对后者渗透压影响小，不会因渗透压问题影响用药的安全性。

十四、工艺研究与申报资料中常见问题分析

化药药物评价>>化药质量控制正文内容审评四部黄晓龙

近年来随着各种药害事件的不断发生，给广大人民的用药安全带来了极大的危害，也损害了整个制药行业的声誉。如何遏制这一事态的继续蔓延，从根本上保证人民的用药安全，引发了各有关方面的高度重视与积极思考。作为药品监管的环节之一，如何从药品研发的源头上采取必要的措施提高上市药品的质量，就成为我们必须思考的问题。回顾近年来国内药品注册申报资料发现，大部分研发单位在进行工艺研究时仍存在不少的问题，下面将针对一些常见问题谈如何加以解决。

问题之一是工艺研究不够全面和深入，不能保证申报工艺在大生产中的可行性。为解决此问题，申报单位首先要充分认识到工艺研究的重要性，并理解各工艺研究阶段的目的与意义，然后在实际研究过程中切实按照工艺研究的要求进行系统的研究：在小试阶段全面透彻地了解所采用工艺的各个方面，研究确定影响产品质量的关键工艺步骤与关键因素，并在此基础上进行工艺的筛选与优化；在中试阶段应模拟大生产的情况，根据小试研究的结果与已有的中试放大经验，在一定的规模上考察并确定拟在大生产中采用的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；在工艺验证阶段则要在实际生产线上，按照中试放大确定的工艺考察大生产的可行性与重现性。最后再根据以上三个阶段的研究结果，综合确定拟上市药品的申报工艺。

问题之二是片面理解中试规模工艺研究的定义和目的，误认为只要产品的规模达到了一定的数量，如片剂达到了一万片即为中试规模。根据中试工艺研究的定义和目的可以知道，判断一个工艺是否达到了中试规模，主要是看该工艺是否真正模拟了大生产的实际情况，如设备、工艺流程、原材料的要求等，而所生产的样品数量仅是一个次要因素，并且样品数量也会随着品种的实际生产规模而变化，并不能所有的工艺都一概而论。根据ICHQ1A(R2)中的定义，中试规模的样品是指能够充分代表生产规模样品并模仿生产的实际情况而生产的样品。就固体口服制剂而言，其批量应为生产规模样品的十分之一或十万片（粒）（取其中的最大值）。例如，某片剂的工业化生产线的批量为一千万片，则中试规模的批量应为一百万片，而不是固定的十万片。这就进一步证明了判断中试规模的关键并不在于样品的数量。

问题之三是忽略工艺研究资料对药品技术评价的重要性，提供的相关申报资料过于简单。工艺研究作为药学研究的一部分，所研究确定的工艺的可控性与可行性直接关系到所生产药品的质量。如果工艺研究

27

方面的申报资料过于简单，在药品注册前的技术评价中，就很难对申报工艺的可控性与可行性进行准确的评价，进而影响到对采用该工艺生产的药品的安全性与有效性的评价。从评价者的角度，要判断一个工艺的可行性，申报资料至少应包括以下几个方面的信息：①工艺设计的理论依据与文献；②小试工艺研究的综述与结论，包括对哪些工艺步骤与参数进行了研究与优化，具体的研究结果等；③中试放大研究的批次、规模、产品的质量，研究确定的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；④工艺验证及结果；⑤对整个研究过程中所生产的批次、规模、产品的收率与质量等情况进行汇总；⑥对于制剂，还应提供剂型与处方设计的理论与实验依据、处方的筛选与优化过程、原辅料的来源与质量标准等；⑦最终确定的处方及详尽的工艺。只有在全面了解以上信息的基础上，药品技术审评人员才能分析判断所确定的申报工艺是否可控与可行。

总之，工艺研究是药品上市前研究的一个重要方面，只有经过详细、深入的工艺研究才能保证申报工艺与大生产工艺的一致性，也才能保证上市后销售的药品与研发阶段的药品的质量一致性。

28

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/rpux.html