瑞格列奈合成新方法的研究

中文摘要

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目的：寻找一种瑞格列奈新合成方法。方法：以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯为原料,在相转移催化剂存在的条件下与Tscl反应生成活性中间体混酐，再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应一锅法合成了2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基〕苯甲酸乙酯，经水解合成目标化合物瑞格列奈。结果：用新方法合成了瑞格列奈纯度高，收率高达73%，且结构和纯度分别经HNMR、HPLC确证。结论：该法具有反应条件温和，操作简单等特点，具有一定的工业化生产前景。

关键词：抵抗糖尿病；瑞格列奈；合成

1

英文摘要

ABSTRACT

Aim：In order to discover a new synthesis method of Repaglinide . Method: The anti-diabetic medicine drug of repaglinide was synthesized from 3-ethoxy-4-Ethoxy- carbonyl phenylacetic acid and TsCl. The TEBACl was used as Catalyst . Result：Repaglinide was synthesized with an overall yield of 73% and the structure of it was confirmed by 1H-NMR，HPLC. Conclusion：This method of synthesis of Repaglinide was charactered with a mild atmosphere, easy control and was good environmental and it also has an Excellent yield and convenient operation so it is suitable to large scale manufacturing.

Key Words： Antidiabetic，Repaglinide，Synthesis

2

正文

瑞格列奈合成新方法研究

瑞格列奈(Repaglinide)，商品名诺和龙，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。是一种新型口服降糖药，可以有效治疗Ⅱ型糖尿病[1]，结构如下图1：

图1 瑞格列奈结构式

该产品是丹麦NovoNordisk和Boehringer-Ingelheim公司联合开发，于1998年在美国首次上市，2000年在中国上市。2006—2007年瑞格列奈在全球的销售额为4.5亿美元[2]。目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11 %，另有15 %的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4，对药物的需求迅速增加[3-4]。瑞格列奈是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为“膳食葡萄糖调节剂”[5]，具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，模仿生理性胰岛素分泌，可适应于不同生活方式的患者，诱导患者恢复正常的糖代谢规律，提高患者的生活质量。瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛β细胞有良好的保护作用，不会诱导β细胞凋亡[6]，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义。由于瑞格列奈服药的方式灵活，不良反应较轻微，耐受性较好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景。

3

正文

1 立题依据

目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4，瑞格列奈作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景[7]，对药物的需求迅速增加近些年来国内有关瑞格列奈的合成研究也有不少报道，并且也申请了相关的专利。

关于瑞格列奈的合成方法较多，Boehringer-lngelheim公司最先报道了该化合物的合成[8]，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下缩合成化合物4，再水解得到瑞格列奈1．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下图2：

图2 瑞格列奈常规合成路线

文献采用DCC类化合物作为缩合剂制备瑞格列奈，会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳[9-11]合成得到的产品，须通过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50-55%，不适合工业化生产。 钟慧娟[12]也报道了另一种合成路线：将2与丙二酸二甲酯在碱的作用下反应，生成物与4-碘水杨酸酯反应得到瑞格列奈，反应工艺路线如下图3：

4

正文

图3 丙二酸二甲脂及4-碘水杨酸酯合成瑞格列奈路径

这种方法高效、低毒、操作简单，避开了化合物3在低温或超强碱下的合成，但是其中间体4-碘水杨酸酯需要另外的合成，比常规合成工艺复杂。

另外还有用三甲基乙酰氯[13]以及SOCl2[14]等酰氯化试剂的报导，合成方法如下图4：

图4 用三甲基乙酰氯及SOCl2合成瑞格列奈路径

该方法虽然工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。采用SOCl2等酰氯化试剂反应时间短，收率较高87%左右，但用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，且过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、另外氯化过程中产生的废酸不利环保。 1.1 合成路线的确定

文章参考了相关的文献并查阅了相关的资料，改进了合成路线（图5）：以2

5

正文

为原料，在相转移催化剂存在的条件下，与对甲苯磺酰氯反应制备混酐[15]，再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应制备3，水解制得1。

图5 瑞格列奈的新合成方法

6

实验部分

2 设备与试剂 2.1 实验仪器

DF-101B集热式恒温加热磁力搅拌器(黄峪予华仪器制造厂)； RE-52AA旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；

SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(郑州长城利工贸有限公司)； DZF - 200 型真空干燥箱(上海实验仪器厂)； BS200S型Sartorious电子天平；

ZF-2型三用紫外仪（上海安亭电子仪器厂）； HPLC（CBM-10A，SPD-10A，LC-10AT日本岛津）；

Bruker 400 MHz 超导核磁共振仪，TMS为内标，CDCl3为溶剂；

WRS-1B 数字熔点仪、SGW X-4型显微熔点仪(温度未校正) (上海精密科学仪器有限公司)。 2.2 试剂

乙腈（分析纯），规格500ml，上海中试化工总公司；

乙醇(分析纯)，规格500mL，国药集团上海化学试剂有限公司； 石油醚(分析纯)，规格500mL，国药集团上海化学试剂有限公司； 乙酸乙酯(分析纯)，规格500mL，国药集团上海化学试剂有限公司； 无水硫酸钠(分析纯)，规格500g，上海中试化工总公司； 无水碳酸钠(分析纯)，规格500g，天津市光复精细化工研究所； 浓盐酸（分析纯），规格500ml，上海中试化工总公司； CH2Cl2（分析纯），规格500ml，上海中试化工总公司；

对甲基苯磺酰氯(化学纯)，规格500g，天津市光复精细化工研究所；

TEBACl（苄基三乙基苄基氯化铵，化学纯），规格100g，上海润洁化学试剂有限公司）；

(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺（纯度99%），济南富创医药科技有限公司； 2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯（纯度98.5%），上海三维制药有限公司。

3 实验方法

以2-乙氧基-4-乙氧羧基苯甲酸乙酯为原料在TEBACl的催化作用下与TSCl

7

实验部分

反应生成中间体混酐，混酐在与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应经水解得到瑞格列奈。 3.1 中间体混酐的制备

试验方法

取2(10.1g 0.04 mol)，对甲苯磺酰氯(7.6g 0.04 mol)，乙腈100 ml，无水碳酸钾12 g分别加入250ml口烧瓶中，搅拌下加入三乙基苄基氯化铵1g，50℃搅拌反应，TLC检测反应程度[乙酸乙酯:石油醚60-90=1:4(v/v)]，备用。

3.2 中间体2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基苯甲酸乙酯的合成

实验方法：

将(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺(9.8 g 0.04 mol)，加入上述反应液中，室温搅拌反应3 h后，TLC检测反应程度[乙酸乙酯:石油醚60-90=1:2(v/v))，反应结束后，过滤、滤液回收有机溶剂至干，在5%的碳酸钠溶液、二氯甲烷分配，分取有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，依次用5%碳酸钠溶液、5%盐酸溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，重结晶得2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯16.3g，收率84.8%。熔点：mp 117.6-118.3℃；

8

实验部分

图谱数据：

1

H-NMR (CDCl3 400MHz) δ: 7.76(d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.21(s, 2H, Ar-H),

7.08(s, 2H, Ar-H), 6.85(m, 2H, Ar-H), 6.63(d, J= 7.6 Hz, 1H, NH), 5.40(m, 1H, N-CH), 4.34~4.39(t, J= 7.2 Hz, 2H, COOCH2), 3.99~4.09(m, 2H, OCH2), 3.55(s, 2H, COCH2), 2.95(s, 2H, N-CH2), 2.63(s, 2H, N-CH2), 1.72(s, 2H, CH2), 1.52~1.59(m, 6H, 3×CH2), 1.37~1.45(m, 7H, 2×CH3 and CH), 0.93(d, J= 6.4 Hz, 6H, CH(Me)2)。 图谱解析

表1 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)的谱图数据及解析

化学位移（ppm）

7.76

7.21 7.08 6.85 6.63 5.40 4.34-4.39 3.99-4.09 3.55 2.95 2.63 1.72 1.52-1.59 1.37-1.45 0.93

多重性

d s m m d m t m s s s s m m d

质子数 1 2 2 2 1 1 2 2 2 2 2 2 6 7 6

J值（Hz）

8.0 7.6 7.2 6.4

质子序号归属

Ar-H Ar-H Ar-H Ar-H NH N-CH COOCH2 OCH2 COCH2 N-CH2 N-CH2 CH2 3×CH2 CH3and CH CH(Me)2

综合解析：在目标化合物中的1H-NMR中的15峰，从低场到高场积分比为1:2:2:2:1:1:2:2:2:2:2:2:6:7:6，对应40个质子氢。其中7.76~6.85为目标分子中的苯环氢；6.63处为目标分子中的酰胺氢，5.40处为目标分子中的N-CH-Ar；4.34-4.39为目标分子中乙氧基，耦合常数为7.2；3.55处为COCH2；2.95、2.63为分子中N-CH2；1.37-1.725处为哌啶环脂肪氢；0.93为目标分子中的偕二甲基

9

实验部分

峰。

3.3 瑞格列奈的合成

实验方法

中间体3(14.4 g 0.03 mol)，甲醇60 ml，水30 ml，氢氧化钠(1.8 g 0.045 mol)室温搅拌4 h后，TLC检测反应程度[乙酸乙酯:石油醚60-90=1:2(v/v)]，反应结束后，减压回收有机溶剂，冷却至室温，用5%盐酸溶液调节pH至6左右，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥得白色固体，重结晶得瑞格列奈精品11.9 g，收率87.7%。纯度99.7%(HPLC)；m.p. 127.5-128.3℃。 图谱数据

1H-NMR(CDCl3 400MHz) δ: 10.92(s, 1H, COOH), 8.12(d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.24(s, 2H, Ar-H), 7.09~7.14(m, 2H, Ar-H), 6.98~7.01(m, 3H, Ar-H and CONH), 5.33~5.39(m, 1H, N-CH), 4.19~4.26(m, 2H, OCH2), 3.57(s, 2H, COCH2), 2.94(s, 2H, N-CH2), 2.65(s, 2H, N-CH2), 1.74(s, 2H, CH2), 1.55~1.67(m, 6H, 3×CH2), 1.52(t, J= 7.2 Hz 3H, CH3), 1.41~1.48(m, 1H, CH(Me)2), 0.93(d, J= 6.4 Hz, 6H, CH(Me)2)。 图谱解析

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实验部分

表2 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)的谱图数据及解析

化学位移（ppm）

10.92 8.12 7.24 7.09-7.14 6.98-7.01 5.33-5.39 4.19-4.26 3.57 2.94 2.65 1.74 1.55-1.67 1.52 1.41 0.94

多重性

S D S M M M M S S S S M T M S

质子数 1 1 2 2 3 1 2 2 2 2 2 6 3 1 6

J值（Hz）

8.0 6.4

质子序号归属

COOH Ar-H Ar-H Ar-H Ar-H, NH N-CH OCH2 COCH2 N-CH2 N-CH2 CH2 3×CH2

CH3

CH CH(Me)2

综合解析：在目标化合物中的1H-NMR中的15峰，从低场到高场积分比为1:1:2:2:3:1:2:2:2:2:2:6:3:1:6，对应36个质子氢。其中10.92为分子中羧基氢8.12~6.98为目标分子中的苯环氢和酰胺氢，5.33-5.39处为目标分子中的N-CH-Ar；4.19-4.26为目标分子中乙氧基峰；3.57处为COCH2；2.94、2.65为分子中N-CH2；1.55-1.67处为哌啶环脂肪氢；1.52为目标分子中的乙氧基的甲基峰， 0.93为目标分子中的偕二甲基峰。 3.4 瑞格列奈纯度（HPLC）。

所得粗品瑞格列奈重结晶后为样品进与市售的瑞格列奈制成的对照品进HPLC，所得图谱如下：

mV检测器 A:243nm 6005007.937/59466974.022/34074.728/46635.587/346240030020010000.02.55.07.510.012.515.0min

11

实验部分

峰 1 2 3 4 总计 保留时间 面积 4.022 4.728 5.587 7.937 3407 4663 3462 5946697 5958230 托尾因子 高度 1.217 0.885 1.082 1.225 356 382 260 306524 307521 面积％ 0.057 0.078 0.058 99.806 100.000 分离度 0.000 2.314 2.403 5.344 理论踏板 3696.848 3000.420 3652.286 3877.605 图6 瑞格列奈样品HPLC图谱

4 结果与讨论

4.1 中间体混酐合成反应条件的选择

以2-乙氧基-3羧乙基苯甲酸乙酯为原料和对TsCl为原料合成混酐的反应中，用到了TEBAC和碳酸钾，其中TEBAC为三乙基苄基氯化铵，作为相转移催化剂，加入无水碳酸钾可以吸收反应中生成的氯化氢气体，为缚酸剂。 4.2 混酐在有机合成中的应用

此次合成瑞格列奈采用了混酐一步，在与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应经水解制备瑞格列奈。条件温和，易于进行，合成产物纯度较高（HPLC面积归一化法显示为99.806%），产率较高（总收率73.0%）可以说是一种较好的合成瑞格列奈的新方法。另外该法有利于环保，生产成本较低操作简单，收率较高，适于大规模制备。鉴于混酐在有机合成中的优点，在查阅了相关文献后，现做出如下总结：混酐在合成酰胺类化合物中的应用：羧酸类化合物制备酰胺，可以用此方法，因为此方法生成混酐反应条件温和易于控制。相比于用酰氯化试剂所产生的酸要环保的多，且易于操作。此外，混酐在合成肽类化合物中以及在合成头孢类化合物中也有应用。 4.3 中间体3的合成及水解问题

混酐与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应制备中间体3时，需注意加入(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的量，以瑞格胺与混酐比在0.95-1:1为宜，瑞格胺不宜过量。水解一步需注意在调节pH值加入酸时，需缓慢加入，以免加入酸过量导致酰胺的分解。 5 结论

用新方法合成了瑞格列奈纯度较高，收率高达73%，并且经1H-NMR，HPLC确

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实验部分

证。该法具有反应条件温和，操作简单、环境友好等特点，具有一定的工业化生产前景。

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参考文献

参考文献

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致谢

致谢

首先衷心感谢我的指导老师吴宗好副研究员以及何勇老师。三个月前我有幸来到合肥华方医药科技有限公司实习，实习期间，吴老师及何老师诲人不倦，在学习上、工作及其他各个方面给予我以极大的关怀、帮助、支持与鼓励。老师的为学和为人原则不仅为我完成本科学业奠定了基础，更为我今后工作和做人做出了榜样。

另外也特别感谢实习秘书谢冬梅老师及辅导员韩岚老师对我实习全过程给以的支持和帮助。

感谢陈仕云师姐、江老师、高永好同学对我在实习期间的关心和帮助，在与他们的学习和交流过程中，使我获益良多；同时感谢一同实习的王训、夏青靖等同学对我的帮助和支持。

最后，借此机会向所有在百忙中评阅论文和参加答辩的所有专家、教授以及实习期间对我给予关心、帮助和支持的所有老师和同学致以最诚挚的敬意和由衷的感谢！

李甲甲 2011年6月

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综述

综述:

瑞格列奈研究进展

摘要：瑞格列奈是一种新型的口服降糖药，能够很好的治疗Ⅱ型糖尿病，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用,被称为“膳食葡萄糖调节剂”。文章对瑞格列奈的药效学、药理、毒理学做了相关的综述。关于瑞格列奈的合成方法颇多，文章就现有的瑞格列奈合成方法做出了综述并且探讨了各种合成方法的优缺点，在参考了相关文献的基础上，对瑞格列奈新的合成方法做了探讨。

关键词：瑞格列奈；抗糖尿病；合成

Abstract: Repaglinide is a novel oral hypoglycemic agents, which can be a good treatment of typeⅡdiabetes, It can stimulate β-cell and give rise to the secretion of insulin , known as the \glucose regulator”. This article describes the pharmacodynamics, pharmacology, toxicology done of Repaglinide. There are many ways of Synthesis of Repaglinide, The article describes the existing synthetic methods of repaglinide and explores the advantages and disadvantages of various synthetic methods. At last In reference to the relevant literature, we find a new synthesis method of repaglinide and explore the feasibility of this method.

Key words：Repaglinide; Antidiabetic; synthesis

瑞格列奈化学名为2-乙氧基-4-[2-[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺基]-2-氧代乙基]苯甲酸，是非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂[1]，口服给药用以治疗2型糖尿病。目前，治疗糖尿病的药物按其作用特点及分子结构的类型分为8类：中草药、胰岛素、磺酰脲、双胍、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂和胰岛素释放促进剂。我国前4类药物已有多种商品上市，而后4类药物仍属空白。瑞格列奈系美国FDA于1998年首次批准的胰岛素释放促进剂[2]，因该药具有口服方便，剂量小，副作用少等特点，现已在美、英、日等国家上市，用于非胰岛素依赖型(NIDDM型/Ⅱ型)糖尿病患者的治疗[3]。

1 瑞格列奈的药效学研究 1.1 瑞格列奈的药理学研究

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综述

瑞格列奈的化学结构与磺酰脲类不同，属于氨甲酰基荦甲酸类衍生物[4]，其通过抑制胰腺β细胞膜中ATP依赖的钾离子道，抑制钾离子从β细胞外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子，使钙离子通过电压控制的钙离子通道内流，刺激胰岛素释放[5]，与磺酰脲类不同的另一特点是瑞格列奈对胰岛素的胞泌作用无直接刺激作用，不影响口细胞中的胰岛素合成，其刺激胰岛素释放的作用不会被2，4一二硝基酚抑制 瑞格列奈与其它口服降糖 药(OAD)相比，治疗时与生理状况接近，在保护Ⅱ型糖尿病患者的β细胞，防止其在自然进程中进一步退化方面具有独特的优点：RGLN只在进餐时促进胰岛素分越，固此应选择进餐前30min的任何时间服用，推荐剂量每次为0.5mg-4.0mg。根据患者的用餐习惯，每天餐前服用2次～4次，每日推荐最大剂量不超过16mg。该药不抑制前体胰岛素的生物合成，也不直接刺激β细胞分泌胰岛素[6]。 1.2 瑞格列奈的要带动力学研究

RGLN健康受试者和糖尿病患者的单剂量和多剂量口服给药胃肠道易吸收，15min起效，半衰期约1h，Tmax 约1h；约经4h基本代谢清除。RGLN在肝脏中通过细胞色素P450酶的同功异构酶CYP3A4代谢成为3种无降糖活性的产物，代谢产物的90％经胆汁通过粪便排泄，8％经肾排泄。健康志愿者及Ⅱ型糖尿病患者单次或多次服药的量效关系研究发现，血浆Cmax 呈剂量依赖性，单次和多次服药，药动学参数没有差异，不同的种族人群亦无明显差异。明显进行性肝脏损害的患者，血中药物的水平较高且持续时间较长，应用时需谨慎。用RGLN 7d 后，药物Cmax及AUC较健康志愿者升高，半衰期也有升高的趋势，应避免应用[7]。

2 瑞格列奈的临床应用

RGLN 口服易吸收，起效快，作用持续时间短，可在药理学上调节膳食的葡萄糖负荷。临床推荐进食服药，不进食不服药的原则，可以减少低血糖事件的发生，正常人的胰岛素分泌呈脉冲式，进餐后出现一个分秘高峰，而Ⅱ型糖尿病患者餐后的胰岛素分泌峰会推迟、减低甚至消失，导致餐后高血糖症，很多临床病例已证实，餐后高血糖较空腹高血糖更易诱发心脏、血管病变，引发危险的并发症[8]，RGLN的药理效应呈剂量依赖性，口服lh-15h胰岛素升高达峰值，随后在3h内降至基础水平。药物治疗1周～3周后，血糖淮度可达稳态。但胰岛素分泌可能因为治

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综述

疗后较低的血糖水平影响人促胰岛索分泌作用，则不呈简单的量教关系。 3 瑞格列奈的不良反应

RGLN口服易耐受，不良反应较少。常见的有轻度低血糖，胃肠功能失调如腹蔼、呕吐，短暂眭视觉障碍等。在对RGLN、格列本脲、格列齐特和格列吡嗪进行的长期比较研究中，RGLN发生严重低血糖的危险性明显较其他3种低。一临床试验中，RGLN、优降糖及格列毗嗪的心血管事件发生率分别为4％ 、2％、6％，各组间比较无显著性差异\另一临床比较试验的结论是，无论用药的时间长短，低血糖事件均发生在优降糖治疗组[9]。

4 瑞格列奈合成研究 4．1 瑞格列奈合成研究进展

鉴于瑞格列奈具有较好的治疗Ⅱ型糖尿病的作用，近年来国内也有不少人开始瑞格列奈的合成研究，现就国内关于瑞格列奈的合成研究做如下总结并加以分析。

Boehringer-lngelheim公司最先报道了该化合物的合成[10]，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下缩合成化合物4，再水解得到瑞格列奈1．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下图：

图1 瑞格列奈合成路线

文献采用DCC类化合物作为缩合剂制备瑞格列奈，会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳[11-13]合成得到的产品，须通

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过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50-55%，不适合工业化生产。 国内钟慧娟[14]也报道了另一种合成路线：将2与丙二酸二甲脂在碱的作用下反应，生成物与4-碘水杨酸酯反应得到瑞格列奈，

图2 丙二酸二甲脂和4-碘水杨酸酯为原料合成瑞格列奈

这种方法高效、低毒、操作简单，避开了化合物3在低温或超强碱下的合成，但是其中间体4-碘水杨酸酯需要另外的合成，比常规合成工艺复杂。

浙江大学陈万锁，陈志荣[15]也报道了一种瑞格列奈的合成方法，此法以临氯苯甲醛为原料经五部合成(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，然后与3-乙氧基-4-乙氧羧基反应经水解得瑞格列奈，反应操作过程复杂，且反应中用到LDA强碱，反应条件难以控制。

另外还有用三甲基乙酰氯以及SOCl2[16]等酰氯化试剂的报导，合成方法如下

图4：

图3 用三甲基乙酰氯及SOCl2合成瑞格列奈路径

该方法虽然工艺操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，同时

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所用的三甲基乙酰氯价格相对较高、对设备有一定的腐蚀。采用SOCl2等酰氯化试剂反应时间短，收率较高87%左右，但用到的酰氯化试剂对设备要求有一定的防腐蚀作用，且过量的酰氯化试剂要用有机溶剂减压除去，因而增加生产成本、另外氯化过程中产生的废酸不利环保。

欧洲专利EP1432682B1报道了一种制备瑞格列奈的工艺，是在三甲基乙酰氯和碱的存在下式2和式3缩合所得，虽然操作简单，产品易于纯化，但是工艺的反应时间较长，而且收率不是很高，同时所用的三甲基乙酰氯价格较昂贵。 4.2 现有的瑞格列奈合成方法中存在的问题

综上所述，瑞格列奈的合成方法虽然很多，但是或多或少存在一些问题，例如：使用N,N-羰基二咪唑价格相对较贵；使用DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）会产生副产物DCU（N,N-二环己基脲），需要对此重结晶才能出去所述副产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳合成的产品，必须通过柱层析法才能达到纯度要求，而且产品收率较低，所以也不适合工业化生产。因此，寻找一种制备瑞格列奈的新的合成方法是非常有必要的。

5 瑞格列奈合成新方法探讨

鉴于国内瑞格列奈合成诸方法中存在的问题，开发出一种解决上述不足的工艺具有重要意义，本文在参考了大量的文献的基础上，提出了一种较为简单、可行性强、环境友好的合成路线，即以3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸为原料在TEBAC（想转移催化剂）的条件下与对甲基苯磺酰氯反应生成中间体“混酐”，“混酐”在与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应经水解制备瑞格列奈。 6 展望

鉴于瑞格列奈不会在组织中积累，具有较好的安全性，可以与双胍类药物有协同作用，既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用等优点，可以说瑞格列奈具有很好的市场前景，进入临床也显得尤为重要

目前合成瑞格列奈的主要途径是中间体2和3缩合成酰胺,然后水解成最终

产物，其他合成路线由于用到的试剂较贵或者反应条件等原因不太适合工业化生产，但是作为一种新型的合成思路值得进一步的研究。因此在合成中，应充分考

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综述

虑原料的价格、设备、反应条件、反应对环境的影响等诸多因素显得尤为重要。

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参考文献

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参考文献

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附录

化 合 物 图 谱

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附录

瑞格列奈中间体H-NMR

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瑞格列奈中间体H-NMR低场区局部放大图

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附录

瑞格列奈H-NMR

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瑞格列奈H-NMR低场区局部放大图

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