开题报告之曲格列汀

琥珀酸曲格列汀开题报告

一、药物简介

【通用名】琥珀酸曲格列汀 【商品名】Zafatek 【别 名】SYR-472

【英文名】Trelagliptin succinate

【化学名】2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，

2-({6-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate 【CAS号】1029877-94-8 【分子式】C18H20FN5O2·C4H6O4 【分子量】475.47 【结构式】

【原研公司】日本武田制药

【药理分类】二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂 【适应证】II型糖尿病

【用法用量】一般用于成人，每周口服一次，每次100mg剂量。

【制剂处方】ZAFATEK? 50mg（相当于66.5mg琥珀酸曲格列汀）, ZAFATEK? 100mg（相当于133mg琥珀酸曲格列汀）

ZAFATEK薄膜包衣片含有D -甘露糖醇，结晶纤维素，交联羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，三氧化二铁，氧化铁黄（仅ZAFATEK? 50mg含有）。

【理化性质】琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末。易溶于水或二甲基亚砜，微溶于甲醇，难溶于乙醇（99.5%）、四氢呋喃或二乙胺，极难溶于乙腈或异丙醇。 二、选题依据

1．该品种的国内外研究现状、批准上市情况

2015年3月获日本卫生劳动福利部批准，用于II型糖尿病的治疗，是全球首个每周口服一次的降糖药。目前，在欧美和美国等国家进行临床试验，国内无进口。

2．背景分析(国内外市场容量)

糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病，其严重影响患者的健康和生活质量。临床上将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（Ⅰ型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病），其中Ⅱ型糖尿病患者占90%以上。据国际糖尿病联合会预测：2010年全球糖尿病患病率约为6.4%（约2.85亿患者），预计到2030年，糖尿病患者将升至4.38亿。鉴于糖尿病患者的不断攀升以及新一代糖尿病药物的相继问世，美国Decision Resources指出II型糖尿病用药市场将会从2009年的190亿美元增长到2019年的360亿美元。

我国糖尿病患病率相对较低，但由于人口基数大，我国糖尿病患者数排全球第二，仅次于印度。2010年3月，发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，中国成人糖尿病患者比以前估计的要多2倍多，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%。以此推算目前我国成年人糖尿病患者达9240万人，有近1.5亿成年人处于糖尿病前

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期。美国Decision Resources称中国医疗总费用大约为250亿美元，其中有13%直接用于糖尿病的治疗。中国目前的Ⅱ型糖尿病患者居全球之首，受Ⅱ型糖尿病患者的增加，中国Ⅱ型糖尿病药物市场将从2009年的14亿美元增加到2014年的25亿美元。

Ⅱ型糖尿病的传统治疗

目前，Ⅱ型糖尿病的治疗主要有饮食疗法，运动疗法和药物治疗，药物治疗仍是治疗Ⅱ型糖尿病的主要方法。目前市场上治疗Ⅱ型糖尿病的药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂；双胍类和噻唑啉二酮类胰岛素增敏剂；胰岛素或胰岛素类似物以及α-葡萄糖苷酶抑制剂（详见表1）。这些药物在一定范围内具有良好的疗效，但常会出现继发性失效，难以达到血糖控制目标或难以长期维持血糖控制达标。同时，这些药物有可能导致低血糖症，体重增加，水肿以及胃肠道紊乱等不良反应而影响患者的耐受性和依从性。此外，由于这些药物对胰岛β细胞功能衰减缺乏靶向作用，其降血糖缺乏对葡萄糖依赖性作用。

表1 传统治疗Ⅱ型糖尿病药物的作用部位及常见不良事件

药物类别 胰岛素 黄脲类 分子靶点 胰岛素受体 SU受体 作用部位 肝脏平滑肌细胞 胰腺β细胞 不良事件 低血糖，体重增加，水肿 低血糖，体重增加 乳酸性酸中毒以及与GI相关不良反应 与GI相关不良反应 体重增加，水肿，贫血 水肿，肝毒性，心血管风险 双胍类 未知 肝脏 阿卡波糖 噻唑啉二酮类 PPARα/γ双重激动剂 α-葡萄糖苷酶 PPARγ PPARα/γ 肠 脂肪组织，肝脏，肌肉 脂肪组织，肝脏，肌肉 二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，攻克Ⅱ型糖尿病的主力军

早期研究发现肠降血糖素能促进胰岛β细胞分泌胰岛素。它主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰升糖素样肽（GLP-1）2个分子，该2个分子分别由小肠黏膜L细胞和K细胞分泌，能活化胰岛β细胞上的G蛋白偶联受体促进胰岛素分泌，且该作用为血糖依赖性。而DPP-4则是一种丝氨酸蛋白酶，可与蛋白结合存在于许多组织中（如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、

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内皮细胞），DPP-4能迅速降解肠降血糖素，神经肽和化学增活素等肽类激素，而抑制DPP-4则是治疗Ⅱ型糖尿病极具希望的一条有效途径。

随着对Ⅱ型糖尿病发病机理的深入研究及认识，发现Ⅱ型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。近年来获FDA批准上市的新一代口服降糖药DPP-4抑制剂就是在此基础上开发出来的，DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。与传统口服降血糖药不同，DPP-4抑制剂的问世无疑为Ⅱ糖尿病患者控制血糖提供了新的选择。

DPP-4抑制剂可单独用于治疗Ⅱ型糖尿病，亦可与其它传统口服糖尿病药物联合使用。临床研究表明：单用DPP-4抑制剂可降低餐后血糖及HbA1c，改善胰岛β细胞功能，提高机体对胰岛素的敏感性。DPP-4抑制剂具有良好的降血糖效果，而且不良反应轻微，不会引起体重增加及水肿，导致低血糖风险也非常小。

已获批上市的DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂以其独特的作用机理及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点，不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。目前，研究较多的DPP-4抑制剂主要有三种类型：共价可逆性结合类似物如吡咯烷类，氰吡咯烷类；非共价可逆抑制剂以及可逆性结合非肽类杂环化合物如黄嘌呤类和吡咯烷嘧啶类。

自2006年首个DPP-4抑制剂西格列汀获FDA批准以来，迄今为止已有5个产品在全球不同地区获准上市。获批的这些药物个个皆具“重磅炸弹”潜质，DPP-4抑制剂的粉墨登场不仅为治疗Ⅱ型糖尿病发挥了显著的作用，而且还驱动了Ⅱ型糖尿病药物市场的发展。默克公司“独识慧眼”，首家开辟DPP-4抑制剂先河。该公司开发的西格列汀捷足先登，率先投放市场，现已成为该领域的佼佼者，而默克公司无疑也已成为该领域的最大赢家。西格列汀上市后一路高歌，以惊人的销售额增长，短短几年时间就已开辟半壁江山，表现出优异的市场前景。

以多种不同作用机理治疗Ⅱ型糖尿病早已成为学术界攻克这一疾患的可供选择的疗法，DPP-4抑制剂的问世，为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了更多的选择机会。近年来，DPP-4抑制剂与其它传统口服糖尿病药物联合用于治疗Ⅱ型糖尿病颇受业内关注，而开发含有DPP-4抑制剂的复方口服制剂也热火朝天。

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西格列汀（Sitagliptin，Januvia）

本品为吡咯烷类化合物，由默克公司开发，于2006年10月16日获FDA批准。上市剂型为片剂，规格有25mg、50mg和100mg/片，推荐剂量为100mg/次/日。本品口服吸收迅速，给药后1-4小时血药浓度达到峰值，绝对生物利用度约为87%，约有79%以原药形式从尿中排泄。Ⅱ型糖尿病患者单次口服本品可在24小时内抑制DPP-4活性，从而使活性GLP-1和GIP的循环浓度升高2至3倍。临床试验表明，与安慰剂相比，服用100mg/次/天的西格列汀能显著改善患者的HbA1c水平，空腹血糖水平（FPG）和2小时餐后血糖水平（PPG）。

本品已于2009年11月以商品名“捷诺维”进口中国。有关本品在中国的化合物专利ZL200480017544.3（US7326708的同族专利）将于2024年6月18日到期，用途专利ZL 02813558.X（US6699871的同族专利）将于2026年12月20日到期。

本品2009年全球销售额为19.22亿美元，同比增加36.89%。在2010年美国处方药销量top200中，本品以销售额12.9亿美元排名24位，同比增加13.0%。

维格列汀（Vildagliptin，Galvus）

本品为氰吡咯烷类化合物，由诺华公司开发，于2008年2月获EMA批准，上市剂型为50mg和100mg片剂。本品尚未获FDA批准。由于本品在动物实验中出现过皮肤坏死和肾损伤等副作用（尽管临床研究中未出现过），FDA希望诺华公司能提供更多的临床数据支持其安全性。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为62nmol/L。单次口服本品25-200mg可迅速抑制血浆DPP-4活性，30-60分钟可抑制90% DPP-4的活性。口服50mg和100mg后，12小时内DPP-4活性抑制可分别达70%和90%。

健康人体药动学研究表明，本品口服后吸收迅速，生物利用度约为85%，血浆蛋白结合率低（仅4-17%），多次给药未出现药物积蓄。本品55%经肝水解灭活，代谢产物LAY151无药物活性。本品主要通过尿排泄，尿液中含有18-22%原药。本品耐受性良好，无显著不良反应。常见不良反应有咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化、胃肠炎以及泌尿道感染。

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本品在上市后不足1年的2008年全球销售额达4300万美元。2011年在国内获批上市，商品名佳维乐。有关本品的化合物专利ZL 99814202.6（WO 0034241的同族专利）将于2019年12月9日到期。

沙格列汀（Saxagliptin，Onglyza）

本品为吡咯烷类化合物，由百时美-施贵宝公司与阿斯利康联合开发，于2009年7月31日获FDA批准，现已在56个国家上市，上市剂型为2.5mg和5mg片剂。推荐剂量为2.5mg或5mg，对中度或严重肾损伤或末期肾病患者建议2.5mg/次/天。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为50nmol/L。Ⅱ型糖尿病单次口服本品5mg，24小时后血液中DPP-4的抑制率为70%以上，从而使活性GLP-Ⅰ和GIP循环水平增加2至3倍。

本品吸收迅速，生物利用度为67%，主要经CYP3A4/5代谢，75%经尿排泄（24%为原型）。常见副作用为上呼吸道感染、尿路感染和头痛，其他副作用包括过敏样反应如皮疹和荨麻疹。

本品已于2011年5月以商品名“安立泽”获准登入中国市场，是国内市场上第二个DPP-4抑制剂。有关本品的化合物专利ZL 01806315.2（US6395767的同族专利）将于2021年3月5日到期，原研公司于2005年5月26日申请的制剂专利200580024587.9（US7951400的同族专利）已于2007年6月27日公开，目前正处于实质性审查阶段。

阿格列汀（Alogliptin，）

本品为尿嘧啶类化合物，由武田公司开发，于2010年6月首次在日本上市，上市剂型为25mg，12.5mg以及6.25mg片剂。本品已于2011年7月向FDA提交NDA申请。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为10nmol/L。健康成年人单次口服本品25mg，24小时后血液中DPP-4的抑制率高达81%，从而使活性GLP-Ⅰ和GIP循环浓度升高2至3倍。本品常见不良反应为低血糖、便秘以及浮肿等。

本品于2013年7月获准进口，商品名尼欣那。武田公司于2004年12月15日在中国申请的化合物专利200480042457.3已被国家知识产权局于2011年9月14日驳回，而原研公司于2006年9月13日在中国申请的晶型专利200680043022.X目前处于实质性审查阶段。

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利格列汀（Linagliptin，Tradjenta）

本品属黄嘌呤类化合物，由勃林格殷格翰公司开发，于2011年5月2日获FDA批准。上市剂型为5mg片剂。经人血浆体外研究中发现，本品对DPP-4抑制作用的IC50值为1nmol/L。Ⅱ型糖尿病患者单次口服本品5mg，24小时后血液中DPP-4的抑制率高达80%以上，从而使活性GLP-1浓度升高4倍。 与其他DPP-4抑制剂相比，林格列汀具有优异的肾脏安全性，特别适合用于肾脏受损的Ⅱ型糖尿病患者。林格列汀主要以原型形式经粪便排泄，其经口服之后，经肾排泄的量仅为给药量的5%，即使静脉给药，也只有30.8%经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。

本品于2013年获准进口，商品名欧唐宁。有关本品的化合物专利ZL 03819760.X（US7407955的同族专利）将于2023年8月18日到期。

替格列汀（Teneligliptin）

本品为噻唑烷类化合物，由田边三菱制药开发，2012年6月在日本获批。2013年在中国申请进口。上市剂型为20mg片剂。化合物专利CN1186322C将于2021年8月10日到期。2014年销售额5600万美元。目前国内有4家企业按3.1类新药申报。

其他在研DPP-4抑制剂（见表2）

表2 其他DPP-4抑制剂 药物名称 度格列汀（dutogliptin） 美格列汀（Melogliptin） 卡格列汀（Carmegliptin） 吉格列汀（gemigliptin） SK-0403 TA-6666 PF-734200 AMG-222 开发商 Phenomix Glenmark 罗氏/Chugai 韩国LG生命科学 Sanwa Kagaku Kenkyusho 三菱田边制药 辉瑞 施维雅/Amgen 开发状态 III期临床 III期临床 III期临床 III期临床 III期临床 III期临床 III期临床 Ⅱ期临床 7

PSN9301 ARI-2243 OSI制药公司 Arisaph Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 度格列汀（dutogliptin）

本品属吡咯烷类化合物，由Phenomix公司开发，目前处于III期临床阶段。度格列汀是一种高选择性的DPP-4抑制剂，具有高水溶性、低细胞通透性和低分布容积的药理学特征。其对DPP-4的选择性抑制作用强度（IC50=25nM）是对DPP-2和DPP-9的15倍。在一项健康受试者多剂量（50-400mg/d）服用本品的研究中，给药后24小时，100mg剂量组受试者体内DPP-4抑制率为50%以上，400mg剂量组受试者中则约为90%。

在一项为期6个月，有422例Ⅱ型糖尿病患者参与的，以安慰剂为对照的III期临床试验中，分别考察了每天一次200mg和400mg度格列汀用于治疗Ⅱ型糖尿病的疗效及安全性。临床结果显示，与安慰剂相比，400mg剂量组降低了0.59%，200mg剂量组降低了 0.28%；在400mg剂量组中所有次要终点均有所改善，包括空腹与餐后高峰血糖水平，受试者HbA1c水平达到7%以下的比例。临床结果表明，度格列汀在显著降低HbA1c水平的同时，表现出良好的安全性和耐受性性。

美格列汀（Melogliptin）

本品为吡咯烷类化合物，由Glenmark公司开发，现处于Ⅲ期临床阶段。临床前研究显示，本品对人体DPP-4的选择性强，对DPP-4的选择性作用强度（IC50为1.61nM）是对DPP-Ⅱ，PPCE和其他酶的10000倍。本品口服后生物度良好，可达50-95%。

在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验中，与安慰剂相比，本品可明显降低HbA1c基线值水平。当患者以2次/日，50mg/次服用本品时，患者的HbA1c水平平均降低了0.75%（p<0.0001）；而以100mg/次/日服用本品时，患者的HbA1c水平平均降低了0.60% （p<0.0001）。Ⅱ期临床结果显示，本品具有良好的控制血糖和改善代谢功能的潜力，并显示出显著的安全性和耐受性。此外，服用本品的患者低血糖的发生率较低，体重无明显变化。

卡格列汀（Carmegliptin）

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本品为异喹啉类化合物，由罗氏和Chugai联合开发，目前处于III期临床阶段。本品对DPP-4具有高度选择性抑制作用，对CYP450诱导酶无抑制作用，对hERG通道具有轻微抑制作用（IC20=21μM）。一项单中心，双盲I期临床试验结果显示，在给药后的10小时，无论是单次递加还是多次递加卡格列汀的剂量，均观察到本品对DPP-4活性抑制减少50%以上。Ⅱ临床试验表明，本品安全，有效，不引起体重增加。

展望

目前全球正处于DPP-4抑制剂的黄金开发时期。尽管该类药物发展迅速，但不乏也有一些候选产品因安全性，疗效或其它不明原因而停止研发。停止开发的候选药物有葛兰素-史克的地格列汀（denagliptin），诺华的NVP DPP728，Probiodrug AG的P32/P98，Prosidion的PSN-9301，罗氏的R-1438，Eisai的E-3024以及Nuada的CR-14025等。

DPP-4抑制剂具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌作用，其在有效控制血糖过程中不易引起低血糖事件，同时还保留胰岛β细胞功能等特点。总的说来，与传统降血糖药相比，DPP-4抑制剂调整血糖功能优秀，并具有较好的安全性和耐受性，总不良反应与安慰剂相似。由于DPP-8和DPP-9与DPP-4属于同一酶家族，DPP-4抑制剂在抑制DPP-4的同时，也可能对这些酶产生抑制作用。曲格列汀抑制DPP-4具有很高的选择性，IC50=1.3nM，而其对DPP-8以及DPP-9的IC50在100 000倍以上。研究表明，对DPP-8和DPP-9的抑制常与化合物的不良反应相关，如大鼠脱毛、血小板减少、贫血、脾肿大甚至死亡的现象增多；在急性狗毒性研究中，抑制导致了狗的血性腹泻。曲格列汀特异性抑制DPP-4，避免了上述副作用的产生。此外，曲格列汀还具有增加活性型GLP-1的血液浓度和改善葡萄糖耐受的作用。 3．新药注册类别 化药3.1类

4．作用机制及药理作用

?选择性、竞争性和可逆性的DPP-4抑制剂（KI = 1.5 nM，t1/2 = 29min）；

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?通过特异性抑制DPP-4活性（重组人DPP-4，IC50 = 1.3 nM），抑制肠促胰岛素（GLP-1和GIP）的降解并延长活性形式的半衰期，使胰岛素释放，降低餐后血糖；

?高选择性DPP-4抑制剂，对DPP-8，DPP-9，DPP-II，PEP或FAPα等其他肽的抑制作用低10,000倍；

?对47个基因和79个受体、离子通道和转运体无明显抑制作用。 ?改善葡萄糖耐受。 5.临床研究

Trelagliptin NDA的提交，是基于在日本II型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。Trelagliptin的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。Trelagliptin每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。 三、不良反应

主要有低血糖（0.1-5％）、鼻咽炎和脂肪酶上升。

四、合成路线

路线1：

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/rn2v.html