肝细胞损伤机制研究的进展

肝细胞损伤机制研究的进展

赵冬梅，刘耕陶

（中国医学科学院药物研究所，北京 100050）

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摘要：

肝细胞的死亡可由许多刺激引发。死亡可能通过凋亡或者坏死的途径发生。蛋白水解酶caspase参与的凋亡途径需要死亡受体以及细胞内信号机制的参与，是细胞内很重要的死亡途径。线粒体在肝细胞的死亡过程起到重要的作用，它可释放促进细胞调亡的蛋白-细胞色素C，也可通过开放线粒体的瞬时通透性孔道而导致肝细胞的凋亡或者坏死：同时，与肝细胞损伤密切相关的Bcl2家族的作用也是通过线粒体介导完成的。TNF作为病理以及生理情况下一种重要的介质在肝细胞损伤中起着重要的作用，它主要通过TNF+TNFR1-TRADD (TNF-receptor-associated death domain)-FADD (Fas-associated death doamin)途径、TNF-TNFR1-TRADD-RID (Receptor-interacting protein)途径到及介导鞘磷酯酶(SMase)产生脂质神经酰胺(Ceramide, CM)作为第二信使的途径发挥作用。活性氧自由基可能通过直接或免疫机制导致坏死或凋亡，它可作为肝细胞损伤的起始和调节因素存在。机体内的一些内源性因素可能作用于细胞死亡的级联反应。对肝细胞损伤的研究将在探讨肝实质细胞及非实质细胞死亡的抑制和活化过程起到重要的作用，对探索更好的肝病治疗方法有很重要的临床意义。

关键词：肝细胞，凋亡，坏死，线粒体，TNF，活性氧自由基

如同生命过程最终一定要走向死亡一样，人体内的细胞也注定是要死亡的。有关细胞死亡过程的研究，近年来已经成为生物学、医学研究的一个热点。肝细胞死亡可分为凋亡和坏死(1,2)，二者在形态、发生机制以及概念上都有很大的差别。凋亡属于细胞自主的生理性死亡，主要表现为：细胞皱缩，细胞核染色质浓缩，胞核空泡状，染色质DNA断裂成片段，但细胞膜仍保持完整性。凋亡常发生于生理环境，亦在肿瘤化疗、放疗、自身免疫性肝炎及慢性活动性肝炎的组织中见到。说明某些抗癌药物、放射线对肿瘤细胞的杀伤机制及细胞因子介导的免疫损伤机制是通过这一途径实现的。而坏死多由肝细胞受各种致病因素作用导致，表现为细胞肿胀，细胞膜丧失完整性，进而形成噬酸性小体或者溶解。

肝脏中有许多刺激可能启动肝细胞的死亡（表1）。一些刺激启动后需要死亡受体(death receptors)以及细胞内信号机制的参与，从而引发程序性细胞死亡过程；而另一些刺激则可能绕过死亡受体参与的级联反应或者直接嵌入级联反应的下游起作用。同一种刺激在不同程度时可能诱发凋亡或者坏死。如下文所述，缺氧可能诱发凋亡，而严重缺氧则可能导致细胞坏死。

表1 肝损伤中启动细胞死亡的主要因素

缺氧，如缺血一再灌

活性氧代谢物，如，乙醇，药物，炎症，金属离子渚留引发疾病等

胆酸，如，胆汁郁积

毒性化合物，如，药物等

TNF，如，乙醇，药物以及病毒性肝炎

Fasl, Granzyme B/porin，例如，自免疫型，药物诱导及病毒性肝炎

近来关于肝细胞死亡的研究

1. 凋亡的过程（为一级联反应）

凋亡和坏死在人类疾病过程中是并存在的。细胞凋亡可被看作机体对损伤或不需要的细胞的一种可控制的清除机制。TNF-α或者FasL等配体可能引发凋亡，这些配体可与细胞表面的死亡受体结合，也可被细胞内的事件激活并插入级联反应。肝细胞的凋亡发生在各种细胞类型中，包括肝细胞、Kupffers细胞、内皮细胞和星状细胞等。研究表明，多种类型的肝损伤，包括爆发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝脏肿瘤的发病机制都和凋亡密切相关(2)，因此，研究肝细胞的凋亡对各类肝病的治疗有重要临床的意义。 经典的凋亡级联反应从死亡受体(death receptor)开始。死亡受体包含一个胞质内区域 (死亡结构域，death domaine)，死亡结构域可与适应蛋白(adaptor protein)结合形成骨架结构，并可使起始或者效应caspase自我活化。当Fasl与Fas结合或者TNF-α与TNF-R1结合后，单个的受体分子形成三聚体(trimerizer)，使得死亡受体聚集成簇。然后Fas与FADD (Fas-associated death domaine protein, Fas相关的死亡受体蛋白)，TNF-R1与TRADD (TNF receptor-associated death domaine protein, TNF受体相关的死亡受体蛋白)结合，然后与FADD结合，FADD与procaspase 8 结合，使其活化。TRADD也与RIP (receptor interacting-protein，受体相互作用蛋白) 和TRAF2 (TNFR-associated factor-2, TNF受体相关因子2)等蛋白质结合（见下文）。这些结合可活化激酶，继而活化NF-kB等转录因子，从而激活相关基因的转录，结果使肝细胞对抗TNF-α引起的凋亡。

在凋亡的级联反应中，一类重要的物质就是caspase。caspase主要参与肝细胞的凋亡过程。凋亡中的一个重要特征就是这类特殊的蛋白水解酶caspase的参与，这类蛋白水解酶的活性位点(active site)有还原型半胱氨酸(cys)，水解位点位于底物的天冬氨酸(asp)残基后， caspase在细胞内以无活性的酶原形式存在，它们可被分为三组：（a）与细胞因子产生相关的ICE-like caspase (如 caspase, 4,5,13); (b) 死亡信号(death signaling)或者起始(initiator) caspase, 它传送死亡程序，而并不可逆水解蛋白质的功能(如caspase 2,8,9,10)；(c)死亡效应(death effector)或者执行(executioner) caspase，它断裂所选择的底物，这样，当细胞本身的修复系统不能发挥作用时，它就可以断裂细胞骨架或细胞核。

在不同的细胞类型中，凋亡（程序性细胞死亡）有两条不同的信号传播途径(3)：Ⅰ，起始信号caspase被激活后，产生一强的信号反应，然后直接活化效应caspase；Ⅱ，当起始caspase活化的程度不够充分时，它需要一个放大过程，这一过程通常有线粒体的参与。当起始caspase作用于Bcol2家族中某些成员（如Bid）或者神经酰胺使之被修饰，然后该分子(Bid或者神经酰液)在线粒体分子上定位，改变线粒体外膜透性，使得细胞色素C和其它与凋亡相关的线粒体蛋白的前体(pro-apoptotic mitochondria proteins)如凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor, AIF)等由线粒内释放出来。细胞色素C与胞质骨架蛋白（如apaf-1）和procaspase 9结合，这一复合物一般被称作凋亡小体(apoptosome)。在ATP及其水解酶存在时，细胞色素C-apaf-1复合物寡聚化，使得procaspase 9（信号caspase）自身活化

(self-activation)，然后caspase 9激活caspase 3（效应caspase）。这样，来自DISC (death-inducing signaling complex)的较弱的信号通过线粒体及凋亡小体(apoptosome)后其信号加强，促进了细胞凋亡的效应相的作用 (executioner phase)。

2. 线粒体与肝脏损伤

近年来关于线粒体的研究表明，线粒体在细胞死亡中起着关键的作用。线粒体功能障碍已成为肝脏损伤的一个重要机制，它在细胞凋亡以及坏死过程都起着重要的作用(4)。下面主要叙述线粒体内发生的与肝细胞损伤密切相关的一些事件。

(1) 细胞色素C的释放

细胞色素C是线粒体释放的前凋亡(proapoptotic)因素。在细胞质，细胞色素C与凋亡激活因子1(apoptotic-activating factor-1)结合，再与ATP（或dATP）结合，激活caspase 9，然后激活caspase3，caspase3刺激凋亡的效应途径（executioner pathway），导致多聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）断裂，核小体间DNA水解，细胞皱缩，染色体边缘化，核小叶形成。Caspase也参与线粒体释放细胞色素C的上游过程。TNFa和FasL与其受体的结合激活caspase 8。caspase 8 断裂Bid，然后定位(translocate)至线粒体，诱导细胞色素C的释放。

(2) MPT（线粒体瞬时通透性孔道）

线粒体的瞬时通透性(mitochondria permeability transition, MPT)孔道(5-7)是线粒体内膜一种可由铜离子诱导的可逆性通道，它在隔膜(intermembrane)线粒体蛋白释放至胞液的过程中起到重要作用。MPT使得线粒体内外膜连接处一种复杂的蛋白质大通道开放，该孔道的传导性非常之大以至于当只有几个，甚至只有1个孔道开放时就足以使线粒体去极化，氧化磷酸化解耦联，线粒体严重肿胀，因此对细胞来说，MPT的开放可能导致致命的后果。在许多凋亡模型中，MPT与线粒体膜电位的严重破坏(collapse)以及细胞色素C的释放同时发生，这提示这些事件有一定的关联。也有证据表明PT与AIF以及procaspase2,9的释放相关。 MPT不仅在秩序性细胞死亡中起重要作用，而且也是坏死性死亡的关键步骤。因此，线粒体在多种细胞死亡形式中起到关键的连接作用(key link)。细胞若采取凋亡的形式发生死亡则需要未损伤的线粒体产生足够的ATP方能维持，而MPT的快速发生将影响多数的线粒体，最终使ATP耗竭，氧化应激大量发生。所有这些都将抑制细胞通过凋亡的形式死亡，但对由于离子梯度及钙离子活化等功能的丧失造成的细胞肿胀以及溶解性坏死有促进作用，因此，广泛的MPT可使线粒体功能大量丧失，继而使细胞坏死。

(3) Bcl2家族的作用

与细胞死亡程序相关的另一重要成分是Bcl2家族(8)。这一家族的某些成员能促进凋亡或坏死，而另一些成员则对其有抑制作用。这一蛋白质家族的主要作用靶点是线粒体。这一家族成员或存在于细胞之中，或以非活性态(inactive form)与膜结合。其中主要的抗凋亡成分都是膜结合态的，有一些可与线粒体膜结合。它们的重要功能之一就是调节MPT。若将活化的caspase依赖性的Bid或Bax移入线粒体则可促进PT，而Bcl2和Bcl-XL却能抑制PT。Bcl2家族成员能形成同源或异源或异源二聚体(heterodimerizer)，不同的二聚体可能对凋亡产生不同的作用（诱导或抑制）。例如，Bax就是通过与不同的家族成员形成不同的二聚体而使细胞色素C由线粒体内释放这一过程被活化或失活。当Bcl2与Bax结合时，它处于非活化状态；但当Bid与Bax结合时，Bax构象改变，使得细胞色素C由线粒体内释放这一过程被激活(9)。另外，caspase的裂解也可能使抗凋亡的Bcl2失活或激活：同时Bcl2也可通过磷酸化反应激活或失活。Bad的去磷酸化反应使其从无活性的Bad-14-3-3的复合物种的14-3-3分离，诱导凋亡的发生。除了形成二聚体外，Bcl2家族的某些成员具有离子通道的作用，这对促进或抑制线粒体的肿胀具有重要作用。这一家族之间的相互作用及其作用的复杂性提示这一家族尚有很多方面值得我们去研究。最近，发现一种膜结合型的caspase3，它

的作用可被Bcl2所抑制。因此，Bcl2家族的另一重要作用是调节效应(effector) caspase的不同类型，继而作用于线粒体，使细胞之内产生一系列反应。

3. TNFα诱导的肝细胞损伤

TNFα是一种大多由巨噬细胞产生的细胞因子。TNFα对不同的细胞类型发挥各不相同的作用，在许多重要的病理和生理条件下作为一重要的介质存在(10)。而且TNFα还是凋亡的重要介质之一。TNF对敏感细胞的凋亡效应与其它生物学效应一样，通过与靶细胞膜上TNF受体(TNFR)结合而产生(11)。TNF的大多数生物学效应由TNFR1介导(12)。TNFR1胞内区含死亡结构域，其引起细胞凋亡或通过激活核转录因子NF-kB使某些细胞增殖、分化：也可触发信号传导级联而导致细胞凋亡。TNF以三聚体形式与TNFR胞外区结合，使其胞内区三聚化而被激活，每个TNFR1胞内区含一个诱导凋亡所必须的独特结构模块(motif)，称死亡结构域，它可使胞内一些相关蛋白聚集成寡聚体，进一步激活下游反应。TNF与TNFR1结合，可通过如下三条途径触发细胞死亡（见图3）：

(1) 第一条途径： TNF+TNFR1-TRADD TNF与TNFR1结合并使TNFR1胞内三氧化，后者与TRADD (TNF-receptor-associated death domain)连接(13)。TRADD的C端含一个死亡结构域(195-305氨基酸残基)，与和其连接的TNFR1死亡结构域有高度同源性。TRADD的死亡结构域又可与FADD (Fas-associated death domain)和TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2)连接，引起不同的生物学效应。

(2) 第二条途径： TNF+TNFR1-TRADD-RIP TNF和TNFR1结合，通过TRADD聚集RIP (Receptor-interacting protein) (14)。RIP是一个蛋白激酶分子，含671个氨基酸，分子量76,000。N端含一个激酶区，C端含一个死亡区。其死亡区优先与TRADD死亡区结合并与TNFR1发生较弱的连接。下一个含有死亡区的接续分子是TRAIDD (RIP-associated Ich/CED-3 homologous protein with a death domain)，其死亡区与RIP连接，并使caspase-2 (Ich-1)聚集于RIP，进一步引起细胞凋亡。RIP除与RADD连接传导凋亡信号外，其1-300和300-558两个氨基酸残基区也能与TRAF2发生连接,激活NF-kB而产生抑制细胞凋亡的作用(15)。

(3) 第三条途径： 以CM作为第二信使的途径 TNF诱导细胞凋亡的另一条途径是鞘磷脂酶(Sphingomyelinase, SMase)，其产生的脂质神经酰胺(Ceramide, CM)作为死亡信号级联中重要的信号物质，可引起细胞凋亡和NF-kB激活，同时，神经酰胺可直接与线粒体内细胞色素C结合，释放出线粒体；它也可通过促进氧化应激而作用。神经酰胺也可活化蛋白磷酸化酶，进而影响Bcl2家族成员的磷酸化过程。有两种性质不同的鞘磷酯酶通过两条不同途径产生CM。CM有调节蛋白磷酸化、激活蛋白激酶、影响c-myc原癌基因表达、激活NF-kB和PLA2以及使前列腺素释放等作用。

·产生CM的第一条途径 TNF与TNFR1组合使TNFR1三聚化，激活细胞膜上中性鞘磷脂酶nSMase，其水解鞘磷脂(Sphigomyeline, SM)生成CM，后者通过激活另一种蛋白激酶而激活MAPK (Mitogen activated protein Kinase)级联和磷脂酶A2 (Phospholipase A2, PLA2)，触发细胞凋亡。

·产生CM的第二条途径 TNF与TNFR1结合，激活胞膜上的磷脂酰胆碱特异性磷脂酶(Phosphatidylchoiline specific phospolipase C, PC-PLC)生成甘油二酯(1, 2-diacylglycerol, DAC)。DAG作为第二信使起着双层作用：激活各种PKC异构体，后者与TNF信号传递至核转录因子AP-1以及激活胞内PLA2有关；激活溶酶体酸性鞘磷脂酶(aSMase)，水解SM生成CM，进一步发挥其它生物学效应。CM介导多种不同的生物学效应被认为是两种SMase(中性和酸性)不同的细胞内定位和相互调节以及其它因素作用的结果。

4. 活性氧自由基(reactive oxygen metabolites, ROM)在肝细胞损伤中的作用

RNA与许多类型的肝脏疾病的发病机制相关。如，药物诱导的肝脏损伤通常是由于活性代谢物的生成。这些代谢物可能通过直接或免疫机制导致坏死或凋亡。当肝细胞暴露于过量的ROM时将发生氧化应激，影响细胞的多种功能。它可通过活化转录因子（如NF-kB）而改变相关基因的表达，使得细胞因子，化学因子，粘附因子，FasL，生存基因(survival genes)等表达量改变，而线粒体内产生的脂质过氧化物则能诱导线粒体PT开放，导致致命后果

(18)。蛋白质的氧化（如C=O羰基的生成）以及DNA的氧化也是氧化应激的化学结果。除此之外，氧化应激还与一些退行性疾病相关（如衰老）。氧化应激造成的细胞死亡在ROM较低浓度下就可能发生，此时细胞主要发生凋亡；而当细胞暴露于较高浓度的ROM时，则可能以坏死形式死亡，即所谓的"中子炸弹(neuron bomb)"作用。

氧化应激的主要来源是什么呢？在细胞之间，活化的吞噬细胞（Kupffer细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞）在NADPH氧化酶的作用下攻击邻近的细胞使之释放ROM。在机体内，所有细胞都能产生ROM，产生ROM的主要部位是线粒体，电子耦联传递至氧化磷酸化的过程中可能有"泄漏"，在此反应链中一些中间物可能产生自氧化反应，从而产生超氧化物。在肝细胞线粒体中，消耗氧的2-5%转变为ROM，其余的被还原为H2O。线粒体中ROM产生量可被TNFα，神经酰胺，胆酸以及缺血/再灌等因素所促进。适度的氧化应激可保持有活性的线粒体的数量，并可使ATP保持合适的数量，这种情况下的氧化应激可诱导细胞凋亡。而激烈的氧化应激下，大量的线粒体PT开放，使得ATP水平明显降低，细胞溶解性坏死。

氧化应激通过直接抑制甘油醛-3-磷酸酶或耗竭其底物NAD抑制糖酵解，通过增强受损伤DNA的ADP-核糖基化。在这种情况下，caspase可能由于激烈的氧化应激而失活。一些金属离子，如游离的铜离子和亚铁离子能促进氧化应激。如果解毒机制受损则氧化应激也可能发生。例如，如果线粒体内GSH含量急剧降低，则不能有效防御线粒体内产生的ROM，这时细胞可能发生坏死。

氧化应激可通过诱发DNA损伤（如，使P53活化），上调FasL和Fas的表达，或促进线粒体PT的开放而起始凋亡。ROM还可能通过使caspase失活或活化NF-kB上调生存基因的表达来促进或抑制凋亡。在凋亡过程中，氧化应激通常是线粒体中细胞色素C的耗竭，PT（解耦联作用）或GSH的大量耗竭等的继发反应(19)。

许多的实验研究工作都强调了中子炸弹类型 (neuron bomb-type)的致命氧化应激的作用，但临床上肝脏疾病中相关的例子却难以见到。临床上氧化应激在肝脏疾病中的重要后果主要是改变了基因表达，继而触发炎症，肝纤维化或癌变；或起动或加强凋亡。

5. 影响肝细胞死亡的内源性因素

机体内一些成分可能通过竞争性结合或者抑制等作用于肝细胞死亡的级联反应。例如，FLIPS(FADD-like ICE inhibitory proteins)与procaspase8的结构十分相似，但无催化区域，它与procaspase8竞争性结合FADD。而Caspase9s的作用于FLIP类似，但它在凋亡小体的水平发挥作用。IAP (inhibitor of apoptosis proteins)家族成员可能抑制效应caspase（如caspase3和7）(20)。NF-kB抗凋亡作用至少部分与其对IAPs的上调作用相关(21)。另外，caspase中起关键作用的巯基还可能受到NO (22)或ROM的改击，从而使caspase丧失活性，继而抑制凋亡，但这种攻击同时可能导致坏死，尤其当自由基的浓度很高时更易引发坏死。除了作用于caspase类蛋白水解酶以外，机体内的一些成分也可选择性作用于其它一些靶分子从而干扰细胞死亡的级联反应。例如，SOOD (silencer of death domains)可与TNF-R1的死亡区域结合，使其不能与TRADD结合(23)，使这一级联反应不能继续下去。

细胞死亡和肝脏疾病

凋亡在临床肝脏疾病中的作用主要通过组织病理学来研究的。一般将councilman bodies的点状出现作为细胞通过凋亡途径死亡的主要特征，事实上，当大量的带状凋亡发生时，机体清除死亡细胞的能力不能满足需要，继而可能发生继发性坏死，进而使得难以区分细胞的这种死亡形式。实验室及临床对肝病的研究主要集中在对肝实质细胞的研究中，但是，也要看到非实质细胞的损伤和死亡在肝病发生的病理生理机制中液起到重要作用，而且，它有可能是治疗的靶点。例如，窦状内皮细胞的选择性损伤对FasL诱导的爆发性肝损伤的发病有重要的作用。另一方面，窦状内皮细胞可表达FasL，它可使肝脏在一定程度上保护免疫细胞对其的损伤。因此，我们可通过选择性上调内皮细胞中FasL的表达而用于免疫介导的肝损伤的治疗。而星状细胞的活化与凋亡相关，促进这一过程可能对抑制肝纤维化很有用处。 一般来说，凋亡对机体是有益的，它可通过不引起机体混乱的途径驱除损伤的或不需要的细胞，而坏死一般则认为是对机体有害的。因此，在不干涉凋亡的前提下减少坏死的发生通常是有利的。如果死亡的细胞数不是太多的话，则通过凋亡途径比通过坏死途径死亡可能对机体更有利一些。而另一方面，对凋亡过程的干涉将增大使之变为坏死并诱发继发炎症的可能性，并可能使损伤更加严重。

综上所述，肝细胞的损伤是一种由多因素介导的复杂的生物学过程，损伤的结果是肝细胞可通过凋亡或坏死的途径死亡。近年来关于肝细胞死亡机制的研究将对肝脏疾病的预防和治疗起到重要的作用，其中关于一些重要的作用靶点如死亡受体、死亡信号机制以及线粒体瞬时通透性孔道等的研究将在探讨肝实质细胞及非实质细胞死亡的抑制和活化过程起到重要的作用，对探索更好的治疗肝病的方法有很重要的临床意义。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/rm61.html