司它夫定

食品与制药工程学院课程论文

绥化学院

司它夫定的合成

学生姓名： 崔静娴 专 业： 制药工程 年 级： 2013级1班

指导教师： 苏 适

绥化学院食品与制药工程学院

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司它夫定的合成

专业班级：2013级制药1班 姓名：崔静娴 课程名称：化学制药工艺学 摘要：司它夫定是我国首批上市的抗艾滋病病毒药物，已经获得我国药监局的批准在国内上市。与齐多夫定相比较，司它夫定具有毒性小等优点，并且可用于齐多夫定耐受患者的治疗，是目前治疗艾滋病药物的重要组成部分。本文研究了两条合成司它夫定的工艺路线。路线一，以β-胸苷为原料经过三步反应合成司它夫定。路线二，以5-甲基尿苷为原料经过四步反应合成司它夫定。

关键词：合成；药物；β-胸苷；司它夫定

1.司它夫定的研究进展

1.1司它夫定

司它夫定(Stavudine，d4T)化学名称2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷，1966年，司它夫定被首次合成，80年代中后期发现其具有较强的抑制艾滋病逆转录酶的作用，1994年FDA通过了勃列斯多-迈耶公司将其作为治疗艾滋病新药的申请，并在美国上市用于艾滋病的临床治疗。

自从1966年司它夫定被首次合成以后，由于其良好的市场前景，合成方法一直受到有机药物化学家的重视，尤其是近十多年来，报导了多种合成司它夫定的方法。按照起始原料的不同，合成方法可以分为有三类，分别是：第一类，以β-胸苷为起始原料；第二类，以5-甲基尿苷为原料；第三类，以其他非核苷类化合 物为起始原料。

路线一，以β-胸苷为原料经过三步反应合成司它夫定，总收率70.0%。在甲磺酰化反应中，本文利用丙酮代替吡啶作为反应溶剂，简化了后处理，收率由89%提高到94.5%；在合成环醚化合物的过程中，控制反应的pH=10，收率略有增加；最后利用氢氧化钾和叔丁醇代替叔丁醇钾和DMSO体系，进行消除反应，得到司它夫定，简化了后处理。本文得到了一条步骤简短、操作简单、适合工业化生产的路线。

路线二，以5-甲基尿苷为原料经过四步反应合成司它夫定，总收率64.6%。本文对该路线的关键步骤Zn粉的消除反应进行了全面考察，找出了最佳的工艺条件，收率达到了82.3%。经过对工艺条件的改进，本文得到了一条操作简单、成本低廉的绿色工业化合成路线。

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1.2司它夫定的药理学特点

1.2.1药理作用

司它夫定是胸苷类似物，对体外人类细胞中HIV的复制有抑制作用。司它夫定被细胞激酶磷酸化后形成有活性的代谢物三磷酸司它夫定。三磷酸司它夫定抑制HIV逆转录酶，其机制包括与自然底物三磷酸脱氧胸苷竞争（Ki=0.0083-0.032μM），以及掺入至病毒DNA，因司它夫定无3ˊ羟基，从而终止DNA链的延长。三磷酸司它夫定抑制细胞β和γDNA多聚酶，也显著减少线粒体DNA的合成。体外HIV敏感性：使用外周血单核细胞、单核细胞和成淋巴细胞细胞株，测定司它夫定体外抗病毒活性。对于实验和临床分离出的HIV，50％抑制病毒复制的药物浓度(ED50)范围在：0.009到4mM之间。在体外实验中，司它夫定与去羟肌苷合用有相加作用；与扎西他滨合用有协同作用。司它夫定与齐多夫定合用，随两个药物的浓度比例不同，它们体外的抗病毒作用有时相加，有时拮抗。尽管体外HIV对司它夫定的敏感性已确定，司它夫定对人体内HIV复制的抑制作用尚不明确。耐药性：从体外和经司它夫定治疗的病人中都分离出了对司它夫定敏感性减弱的HIV。经司它夫定治疗的病人中分离出20对HIV。对它们进行了表型分析后发现其中有3对HIV对司它夫定的敏感性减弱了4-12倍。至于这种敏感性改变的遗传基础，目前尚未确定。同样，敏感性的临床意义也不明确。交叉耐药：司它夫定治疗后从11个病人中分离出HIV。其中有5个产生对齐多夫定的中度耐药性(9-176倍)；有3个产生对去羟肌苷e的中度耐药性(7-29倍)，此种交叉耐药的临床意义尚未明了。

1.2.2药代动力学

药代动力学已在HIV感染的成人和儿童患者中研究了司它夫定的药代动力学。无论是单剂量给药，还是多剂量给药，在0.03到4mg/kg剂量范围内，血浆峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)与剂量成正比。每隔6、8或12小时重复给药，均无显著的司它夫定积蓄。吸收—口服后吸收迅速，给药后1hr内达血药峰浓度。分布—在0.01至11.4μg/ml的浓度范围内，司它夫定与血清蛋白的结合微弱，可不予考虑。司它夫定在红细胞和血浆中的分布相同。代谢—司它夫定在人体内的代谢情况尚未被阐明。排泄—无论何种给药途径，司它夫定有40％通过肾脏排泄。其平均肾脏清除率为内生肌酐清除率的两倍。提示除了肾小球滤过外，还存在肾小管主动分泌。

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1.2.3不良反应

司它夫定能产生外周神经病变。外周神经病变与剂量有关，有时呈重度，使用去羟肌苷等有神经毒性药物治疗的、HIV感染的晚期、有神经病变病史的患者，较易发生外周神经病变。需监控患者发生外周神经病变的毒性。外周神经病变主要表现为手足麻木刺痛。患者一旦有此毒性发生，立即停止使用，司它夫定中毒症状可消退。有时，停止治疗后，中毒症状可暂时加重。若症状完全消退，患者可继续耐受半剂量的治疗。继续使用司它夫定后，若再发生神经病变，需考虑完全停止司它夫定治疗。司它夫定与其它有相似毒性的药物合用时，其不良反应比单用司它夫定更易发生。司它夫定与去羟肌苷合用时，不良反应发生率会增加，如胰腺炎、外周神经病变和肝功能异常。临床研究发现了下列几项不良反应。这里选出的几项是较严重的、经常报告的不良反应。全身反应一腹痛、过敏反应、寒颤和发烧。消化系统一厌食。外分泌腺一胰腺炎造血系统一贫血、白细胞缺乏症和血小板缺乏症。肝脏一乳酸中毒和肝脏脂肪变性，肝炎和肝功能衰竭。肌肉骨骼系统一肌肉疼痛。神经系统一失眠。儿童患者：儿童患者中发生的不良反应及严重的实验室检查异常，其类型和发生率均与成人的相同。

2.司它夫定的临床应用

司它夫定与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗I型HIV感染。

临床用药：关于该品与其它抗病毒药物联合治疗HIV感染病人，现已有数项其二联和三联用药的临床研究结果。

其中有一项编号为STARTl的多中心的临床研究。此项开放随机研究在202个首次接受治疗的患者身上，比较了该品（40mg，BID）加用拉米夫定和indinavir，齐多夫定加用拉米夫定和indinavir两种治疗方案。结果显示，在48周内，无论是HIVRNA的抑制程度，还是CD4细胞的增加，两种治疗方案作用相同。

在1992年至1994年，有一项编号为AI455-019的随机双盲研究收集了822个有一系列与HIV有关的症状的病例，比较了该品和齐多夫定的疗效，结果表明，两者对HIV疾病的进展和死亡的作用相同。

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3.司它夫定的工艺合成路线

3.1以β-胸苷为原料

3.1.1 3′,5′-二-O-磺酰基胸苷的合成

方法一在三口瓶中加入β-胸苷12.1g(50mmol)，吡啶75mL，搅拌至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯11.7mL(150mmol)，保持0℃反应，TLC(展开剂甲醇:乙酸乙酯=1:9)跟踪，约4h，原料转化完毕，反应结束。将反应液倒入500mL冰水中，低温搅拌1h，析出大量的白色固体，过滤，滤饼用200mL纯水洗涤。烘干后得到白色固体3′,5′-二-O-磺酰基胸苷，17.7g，收率88.9%，mp.169.5~170.6℃

方法二在三口瓶中加入β-胸苷10g（41mmol），丙酮100mL，N-甲基吗啉14.4mL，搅拌降温至5℃，缓慢滴加甲磺酰氯9.64mL（126mmol）和丙酮30mL混合液，1h滴加结束，升温至50℃，搅拌反应1.5h，TLC跟踪反应结束。抽虑，滤饼用丙酮2×30mL洗涤，减压蒸除丙酮，加水搅拌分散，抽虑，滤饼用水2×100mL洗涤，得到白色固体15.7g，收率94.5%，熔点mp169~170℃。

3.1.2 1-(2-脱氧-3,5-环氧-β-D-苏式-呋喃戊糖基)胸腺嘧啶的合成

在三口瓶中加入3′,5′-二-O-甲磺酰基胸苷5g(12.6mmol)和水30mL，升温至50℃滴加氢氧化钠溶液，控制pH=10，恒温搅拌，TLC跟踪，显示原料反应完全，降温至5℃，用乙酸中和反应液，冰浴下搅拌1h，析出大量固体，抽虑得到固体，滤液用氯仿3×20mL进行萃取，合并萃取液，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂.合并两份固体，利用乙酸乙酯进行重结晶，2.32g，收率82.3%，mp.189.1~190.6℃

3.1.3 司它夫定的合成

在三口瓶中加入1-(2-脱氧-3，5-环氧-β-D-苏式-呋喃戊糖基)胸腺嘧啶(5g，22.5mmol)，加入叔丁醇50mL溶解，分批加入氢氧化钾4.0g(71.0mmol)，加热至55-60℃。TLC跟踪检测反应完成，约1.5h，冷却至室温，加入甲醇40mL，使溶液澄清，剧烈搅拌下慢慢通入干燥的氯化氢气体中和，再加入NaHCO3粉末2.0g(25mmol)，搅拌1h，滤除产生的无机盐固体，减压蒸除溶剂，得到粗品司它夫定。粗品在丙酮中重结晶得无色的晶状固体4.5g，收率90%，mp.166.1~167.6℃

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3.2以5-甲基尿苷为原料的合成路线

3.2.1 2,2′-脱水-5-甲基尿苷的合成

在三口瓶中，氮气保护下加入DMF105mL，碳酸二甲酯55g(611mmol)，5-甲基尿苷100g(386mmol)，升温至90℃，加入NaHCO32.2g，升温至110℃，反应5h，TLC跟踪反应结束。减压蒸除溶剂，加入甲醇/乙酸乙酯(体积比10:1)120mL，搅拌溶解，降温至0℃析晶。得到固体88.2g，收率94.0%，mp.223.9~224.8℃

3.2.2 2′-溴-3′,5′-二-O-丙酰基-5-甲基尿苷的合成

在三口瓶中加入2′,2-脱水-5-甲基尿苷20g(82.6mmol)，乙酸乙酯100mL，三乙胺2mL，升温至50℃，滴加丙酸18.4mL(235mmol)，0.5h滴加结束。搅拌反应12h，TLC跟踪监测无原料点，停止反应。减压蒸除溶剂，加入DMF50mL，升温至32℃，滴加丙酰溴12mL(132mmol)，1h滴加完毕，升温至55℃，保温反应2h，再升温至65℃，反应1h，TLC检测无原料点后，停止反应。减压蒸除溶剂，滴加蒸馏水50mL，低温搅拌析晶，得到产品32.4g，收率90.3%，mp.131.6~132.7℃

3.2.3 5′-O-丙酰基司它夫定的合成

在三口瓶中加入2′-溴-3′,5′-二-O-丙酰基-5-甲基尿苷10g(23mmol)，DMSO40mL，甲醇120mL和乙酸2mL，20℃搅拌溶解，溶清后，分批加入Zn粉1.8g(28mmol)，TLC跟踪反应结束。抽滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸出低沸点溶剂，冷却至室温，加入水240mL，用二氯甲烷3×100mL萃取，合并二氯甲烷层，用水3×50mL洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得到白色固体，5′-O-丙酰基司它夫定5.32g，收率82.3%，mp.159.2~160.1℃

3.2.4 司它夫定的合成

在圆底烧瓶中加入5′-O-丙酰基-司它夫定10g（35.7mmol），氨甲醇30mL(氨的含量9.6%)，搅拌升温至30℃，保温反应，TLC跟踪，约12h后原料点消失，反应结束。减压下蒸除溶剂得到粗品，加入丙酮重结晶，得到白色固体7.4g，收率92.5%，mp.164.9~166.7℃

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5.司它夫定的合成工艺流程图

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/rlnv.html