β受体阻滞剂的研究进展

β受体阻滞剂的研究进展

摘要: β受体阻滞剂是心血管疾病治疗领域中最常用和循证医学证据最充分的药物之一,是治疗高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常等主要心血管疾病的基石或一线药物。β受体阻滞剂不仅有助于改善症状,而且能够显著减少心血管病事件和降低总死亡率。但各种β-受体阻滞剂不尽相同,在临床实践中应根据适应证选择适当的药物。 关键词：β受体阻滞剂；分类；临床应用；不良反应

近年来，β受体阻滞剂在临床的应用越来越广泛，尤其在原发性高血压、慢性充血性心力衰竭、冠心病、心律失常、心肌病或以上两种疾病并存等的治疗中作用明显。

1.β受体阻滞剂的分类

根据选择性的不同，β受体阻滞剂大体可分为3类：①非选择性β受体阻滞剂：同时阻滞β1和β2肾上腺素受体。一般认为β受体阻滞剂的主要降压作用来源于其对β1肾上腺素受体的阻滞。非选择性的β受体阻滞剂同时抑制β2受体，产生对糖脂代谢和肺功能的不良影响，甚至通过动脉上的β2受体增加周围动脉的血管阻力。其代表药物为普萘洛尔，由于β2阻滞相关的不良反应，该类药物在临床已较少应用。②选择性β受体阻滞剂：特异性阻滞β1肾上腺素受体，对β2受体的影响相对较少。其代表药物为比索洛尔和美托洛尔，是临床中较为常用的β受体阻滞剂。③有周围血管舒张功能的β受体阻滞剂：该类药物通过阻滞α1受体，产生周围血管舒张作用，如卡维地洛；或者通过增强一氧化氮的释放产生周围血管舒张作用，如奈必洛

尔。

2.β受体阻滞剂的药理作用

1）受体选择性 也称心脏选择性作用。B受体分布于全身脏器血管系统:①中枢β受体兴奋时,心率加快,肾交感神经冲动增加,尿钠减少。②突触前膜β受体兴奋时,血压升高。③突触后膜β受体包括心脏β受体和血管β受体,肠道、心房和心室以β1受体为主,心脏β受体兴奋时,心率加快,心肌收缩力增强;肠道β受体兴奋时,肠道松弛;血管床、支气管、子宫和胰岛以β2受体为主,β2受体兴奋时,支气管和血管床扩张,子宫松弛,胰岛素分泌增加[1]。动物试验表明,普拉洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等对心房肌的效应比对气管平滑肌的效应强10-100倍,称为选择性β1受体阻滞剂;普萘洛尔等对不同部位的β1、β2受体的作用无选择性,称为非选择性β受体阻滞剂[2]。一般来说,后者的不良反应较前者为多。

2）内源性拟交感活性(ISA) 部分β肾上腺素受体阻滞剂与β受体结合后,除阻断受体外,对β受体具有部分激动作用,称为ISA。在交感神经张力极低的情况下,某些β受体阻滞剂具有部分ISA,其激动过程缓慢而弱,远低于纯激动剂。如吲哚洛尔的部分ISA足以抗衡静息时阻断交感神经冲动所引起的心脏抑制作用,而在运动时交感神经活动增加,β阻断作用较强,于是ISA就显示不出来。ISA较强的药物在临床应用时,其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管作用一般较不具ISA的药物为弱[3]。

3）膜稳定作用 一些β受体阻滞剂具有局部麻醉作用,表现为奎

尼丁样稳定心肌细胞电位作用,即膜稳定效应[4]。膜稳定作用与β受体的阻断作用及治疗作用无关,其临床意义仅在于,治疗青光眼时,β受体阻滞剂的局部麻醉作用成为不良反应,因此选择不具膜稳定作用且β受体阻断作用较强的噻吗洛尔作为滴眼剂。 3.β受体阻滞剂的临床应用

1）心律失常 β受体阻滞剂的抗心律失常机制主要是通过阻断儿茶酚胺对心脏β受体介导的肾上腺素能作用,从而延长房室结不应期;其次是阻断细胞钙离子内流。具有膜稳定作用的β受体阻滞剂比具有ISA者更有优越性,因为后者对β受体的内在轻度兴奋作用不利于室性心律失常的控制。现已证明,β受体阻滞剂对运动引起的室性早搏具有显著抑制作用,还可用于治疗窦性心动过速、快速性室上性心动过速。

2）心绞痛 β受体阻滞剂的抗心绞痛作用是通过减慢心率、降低血压及抑制心肌收缩力,从而降低心肌需氧量。理论上,β受体阻滞剂对变异型心绞痛不利,因为它使α受体的生物活性不受拮抗,导致血管收缩。

3）心肌梗死 β受体阻滞剂通过降低心率、心肌收缩力和血压,从而减少心肌耗氧量;通过降低缺血心脏儿茶酚胺水平,促使冠脉血流发生有利的再分布。其可降低室颤的危险性,缩小梗死面积,长期使用可明显减少猝死,降低死亡率。

4）高血压 β受体阻滞剂对高肾素型高血压,特别是β受体功能较强的年轻高肾素型患者,疗效最佳,可降低高血压患者心血管病事

件的发生率。β受体阻滞剂降压机制为:①降低心输出量,减低末稍血管阻力,使血压下降。②抑制肾素分泌,使血管紧张素II及醛固酮分泌减少,去甲肾上腺素分泌受抑制,使血压下降。③通过血脑屏障,刺激中枢ɑ肾上腺素能受体,局部释放去甲肾上腺素,使交感神经张力降低,血压下降。④拮抗突触前膜β受体,使去甲肾上腺素释放受抑制。 5）心肌病 β受体阻滞剂治疗心力衰竭的作用机制为:①上调心肌细胞膜的β受体数目,增加对儿茶酚胺的敏感性。②降低肾素、血管紧张素II和儿茶酚胺的水平;③增加心肌修复中的能量,防止心肌细胞内Ca2+超负荷;④改善心肌舒张期弛张、充盈和顺应性;⑤抗缺血和抗心律失常作用。还可能有通过部分交感神经作用调节免疫功能。β受体阻滞剂可减轻肥厚心肌的收缩,改善左心室功能,减轻流出道梗阻程度,减慢心率,从而增加心搏出量,改善呼吸困难、心悸、心绞痛症状。目前已有试验证明,β受体阻滞剂治疗慢性充血性心力衰竭,可降低病死率,延长患者寿命,改善患者生活质量,减少住院率。β受体阻滞剂适用于缺血性和非缺血性心力衰竭患者,但NYHA IV级的严重心力衰竭患者应待心功能达II、III级后再使用。用量应从小剂量开始,逐渐加量,发挥最好疗效约需3个月,故短期内无效者不宜停药。现主张慢性心力衰竭患者应坚持长期甚至终生服用β受体阻滞剂。

4.β受体阻滞剂的不良反应

1）中枢神经系统不良反应 多数β受体阻滞剂在治疗期间可引起多梦、幻觉、失眠以及抑郁等症状, 特别是脂溶性高的β受体阻滞

剂, 易通过血脑屏障引起不良反应。如普萘洛尔, 作为一种非选择性β受体阻滞剂, 无内在拟交感活性, 少数患者在服药期间会出现神志模糊( 尤其多见于老年患者）。美托洛尔为选择性β1受体阻滞剂, 无内在拟交感活性, 因具有脂溶性且易进入中枢神经系统, 故引起中枢神经系统不良反应较为常见[5]。

2）消化系统不良反应 有 2%～10%患者服用β受体阻滞剂后出现腹泻、恶心、胃痛等消化系统症状[6]。有报道称, 普萘洛尔等可引起少数患者出现消化不良、便秘等不良反应, 少数患者可致脏层腹膜纤维大量增生, 肠管变短变窄, 导致“ 硬化性腹膜炎”, 临床表现为腹部肿块、小肠梗阻、腹膜刺激, 也有单发十二指肠或空肠梗阻而无腹膜炎者[7]。

3）肢端循环障碍 少数患者服用β受体阻滞剂后出现四肢冰冷、发绀、脉搏消失，以普萘洛尔发生率最高。因普萘洛尔阻断了血管的 β2受体，α受体激动相对占优势，导致血管收缩。β受体阻滞剂还可加重患者的间歇性跛行，因此，限制了此类药品在血管性疾的心绞痛患者中的应用[6]。

4）支气管痉挛 β2受体存在于支气管平滑肌，β2受体兴奋时, 支气管平滑肌松弛。当服用非选择性β受体阻滞剂时, 由于β2受体被阻断, 使支气管收缩, 增加呼吸道阻力, 诱发或加重支气管哮喘的急性发作。这种作用对正常人影响较少, 具有内在拟交感神经活性药品或β1受体阻滞剂(如阿替洛尔)与普萘洛尔相比, 较少引起支气管痉挛, 但仍应慎用, 也可同时加用β2受体激动剂。

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