伏列格波糖片研发历史 - 图文

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倍欣R○

（伏格列波糖片）

■ 产品概况 产品名称（一般名称） 开发编号 发售时间 适应症 R（伏格列波糖片：Voglibose） 倍欣○AO-128 1994年9月 糖尿病餐后高血糖，糖耐量异常 ■ 产品名称的由来 产品名称：倍欣R○的由来

倍欣的寓意是指作为糖尿病“basic therapy”的一个重要环节，在提高糖尿病常规基础治疗

——饮食疗法的效果方面疗效值得期待。

■ 产品带来的社会及时代意义 以“控制餐后高血糖”为理念

伏格列波糖片（产品名称：倍欣R○）于1994年上市。当时，2型糖尿病的治疗药物主要是促进胰岛素分泌的磺脲类药物（SU *），但由于伏格列波糖片引发低血糖的风险低，且不损害胰腺中生成胰岛素的（β）细胞，作为轻症糖尿病的第一选择药物被广泛使用。

高血糖有餐后高血糖和空腹高血糖两种，他们的发生机理截然不同。日本的糖尿病患者大部分都是从餐后高血糖发展为空腹高血糖的，因此控制餐后高血糖的意义重大。另外，餐后高血糖是导致动脉硬化的基础这一临床表现发表后，伏格列波糖片的意义更加突出。

2009年，伏格列波糖片能有效防止糖耐量异常向2型糖尿病转移，这一成果刊登在Lancet杂志上。据说每年有4~~6%的患者从糖耐量异常发展为2型糖尿病。预计2007年我国包括糖耐量异常在内的边缘型糖尿病人将达1320万人，而伏格列波糖片的意义就在于控制这一转移。

SU: 磺脲类药物, 刺激生成胰岛素的胰岛β细胞,促进胰岛素分泌。 ■研究开发的契机

为了解决糖尿病患者的问题

翻译/Translator：HY

日期/Date：2013年2月19日/ February 19, 2013

校对/Proofreader：LEE

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治疗伴有糖代谢异常的糖尿病时，一般采用以限制碳水化合物摄入量为主的饮食疗法。但，我国的食物以碳水化合物成分为主，限制碳水化合物摄入量这就要求烹饪技艺和患者的耐性。另外，这类疾病还伴有餐后高血糖，所以必须注意在餐后血糖控制。为了解决这些问题，20世纪70年代后半期~80年代前半期，国内外都在积极开发研究控制碳水化合物消化、吸收的化合物。1970年前后，德国拜耳药品的plus等人提出碳水化合物摄取过量可引发肥胖和高甘油三酯血症，以开发控制碳水化合物消化道吸收的药剂——α-葡萄糖苷酶抑制剂（下称α-GI）为目标，1977年终于在Actinoplane培养液中，发现了阿卡波糖（产品名称：拜唐苹R○）。阿卡波糖具有抑制小肠内二糖水解酶或胰α-淀粉酶的特点。

武田从1940年开始探索探究农用抗生素，1942年7月，在从明石市郊外的土壤中分离出的放线菌培养液中发现含有水稻纹枯病的有效成分。1943年5月分离其有效成分，并命名为井冈霉素（Validamycin）。该产品于1947年5月作为井冈霉素开始发售。在研究该井冈霉素土壤降解的过程中，还生成了假氨基糖valienamine。发酵产物研究所的龟田和堀井注意到valienamine与阿卡波糖的部分构造类似，并发现了它具有α-GI活性。1981年，在其他放线菌Streptomyces hygroscopicus sub sp.limoneus培养液中，发现了与valienamine相比α-GI活性更强的Valiolamine，并化学合成了具有超强α-GI活性的AO-128(伏格列波糖) 。 发现伏格列波糖的经过

1943年

从放线菌培养液中分离出井冈霉素

发现井冈霉素的土壤降解产物valienamine具有α-GI活性

1981年

在其他的放线菌培养液中，分离出α-GI活性更强的Valiolamine

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成功合成伏格列波糖（Voglibose） AST/ALT(GOT/GPT)

显示有无肝脏疾病（肝实质性损害）的血液检测生产厂家。

当时，糖尿病的口服药主要是SU，但由于SU的作用原理是从胰腺分泌胰岛素，低血糖、肥胖或长期服用，胰腺细胞衰竭就会引起再次无效。因此，大家热切期盼开发不促进胰腺胰岛素分泌的药剂。

■研究开发的插曲：开始时间

长期的探索终于开花结果

生物研究所通过建立KKAy鼠模型（参照艾可拓92页）、表现型分析等肥胖型糖尿病动物的基础研究，注意到将来肥胖控制的重要性，从1973年开始进行与抗肥胖药物开发相关的基础研究。于是，松尾等人着手筛选抗肥胖药物，并在化合物开发代码上添加了AO(Anti-Obesity)。1981年，成功分离上述valienamine的堀井等人，进一步探索研究特异性抑制剂，发现了比valienamine效果更强的Valiolamine，通过合成深濑等人一直努力探索的强活性化合物诱导体，终于研制出化合物AO-128。这就是伏格列波糖（商品名称：倍欣R○）诞生的瞬间。在探索化合物的同时，生物研究所还致力于肥胖型糖尿病动物模型的建立，确立了KKAy鼠与遗传性肥胖糖尿病模型Wistar fatty鼠（参照艾可拓92页）。另外，还努力确立与日本人病情相识的非肥胖型糖尿病动物模型，引入GK鼠并确立新生期使用链脲佐菌素（STZ）的老鼠（Nstz-5&stz-1.5）等。利用这些动物模型，使AO-128的药效学和药理学评价深入了一大步，药效比阿卡波糖高6~8倍，抗肥胖及保护胰腺组织的作用也更加明确。

弄清碳水化合物吸收延缓的原因

在伏格列波糖的临床试验中，用很低的剂量就可在最低限度地控制腹泻等消化器官副作用病发症的同时，还能达到最大限度地发挥控制餐后高血糖的效果。该剂量和高剂量用药不同，本药剂不抑制消化道吸收碳水化合物，而是使吸收延缓。另外，通过动物试验还明确了抑制小肠上部的酶但不抑制小肠下部的酶这种可进行给药量调节的机理。接着，就是在本药剂的副作用中报告的AST/ALT(GOT/GPT)*上升，并不是本药剂对肝脏有直接毒性作用，而是因为药力使得肝脏中的蛋白质代谢增强。这也可以理解为药物奏效。

另外，在正常饮食情况下高剂量服用本药剂会产生胎儿毒副作用，但通过使用葡萄糖摄取动物却并没有直接的胎儿毒副作用。也就是说胎儿毒副作用是因为碳水化合物摄取低下引起的次生问题。伏格列波糖与阿卡波糖类似药物相比，有两大优点。第一点，与阿卡波糖相比，腹泻的发病率低。第二点，伏格列波糖引发肝糖原积聚异常的危险性低。关于第一点，阿卡波糖由于淀粉酶抑制使得未消化的多糖在消化道内滞留而引起重度腹泻。关于第二点，阿卡波糖及其肠道中的降解产物被自身吸收后堆积在肝脏中，引起溶酶体的葡萄糖苷酶抑制，进而引起肝糖原异常积聚。而本药品自身几乎不被吸收，所以危险性极低。 ■研究开发的插曲：非临床研究

用各种动物试验模型佐证

1981年以后，以生物研究所的松尾为首的研究团体进行了各种各样的药效药理试验。 1981年，岛川等人首次使用SD鼠，讨论伏格列波糖对服用各种糖质后血糖升高的控制作用。讨论结果是，伏格列波糖用很低的剂量便可有效控制淀粉及二糖等引起的血糖升高，但对单糖或二糖类乳糖引起的血糖升高却没有丝毫作用。这一成果可以说完美体现了伏格列波糖的特性（α-葡萄糖苷酶抑制作用）。

1986年，对伏格列波糖的酶抑制作用和阿卡波糖做了对比。结果是，伏格列波糖对来自猪小肠黏膜的α-葡萄糖苷酶比阿卡波糖有更强的抑制作用，但对来自猪胰的α-葡萄糖苷酶其抑制作用却很弱，大约是阿卡波糖的1/3,400倍。同年，还明确了伏格列波糖的α-葡萄

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糖苷酶抑制作用为竞争性拮抗，伏格列波糖一旦抑制小肠黏膜的酶，便会合成新的酶，抑制效果也就消失了。这就是为什么必须要在餐前服用伏格列波糖，以及适量的伏格列波糖可以减轻腹部症状的原因所在。

糖质的吸收延缓和吸收抑制的关系（模式图）

伏格列波糖的作用机理 （1）

通常の糖質吸収のパターン 十二指腸 空腸 回腸 大腸 急速に消化、吸収 血糖 食後の血糖を上げすぎずに、糖質を残らず吸収 時間 （2） 糖質の吸収遅延のパターン 翻译/Translator：HY

日期/Date：2013年2月19日/ February 19, 2013

正常的糖质吸收模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 缓慢消化吸收 血糖 餐后血糖不致过高，且不残留糖质进行吸收 时间 糖质迟缓吸收模式 校对/Proofreader：LEE

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翻译件/Translation W1302106 十二指腸 空腸 回腸 大腸 急速に消化、吸収 血糖 食後の急激な血糖上昇 時間

（3） 糖質の吸収阻害パターン 十二指腸 空腸 回腸 大腸 未吸収の糖質 腸内細菌による分解 炭素ガス発生 水素ガス発生 有機酸産生→pH低下 浸透圧大→水分貯留 血糖 放屁、腹部膨張、下痢 時間 ベイスン製品パンフレットより 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速消化吸收 血糖 餐后血糖急剧上升 时间 糖质吸收抑制模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收糖质 肠内细菌分解 产生碳酸气 产生氢气 产生有机酸-pH值降低 渗透压大-体液潴留 血糖 放屁、腹胀、痢疾 时间 摘自陪欣产品说明书 翻译/Translator：HY

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