关于细胞自噬的相关研究成果

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关于细胞自噬的相关研究成果

姓名：陶宗 学院：化学化工学院 专业：化学 学号：16010601001

2016年度诺贝尔生理学与医学奖刚揭晓不久，获奖者为日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以奖励他在“细胞自噬机制方面的发现”。

一、概述

细胞自噬这是细胞组分降解与再利用的基本过程。“自噬”(autophagy)一词源于希腊语前缀“auto-”，意为“自我”，以及另一个希腊语单词“phagein”，意为“吞食”。因此，自噬作用的意思非常明确，那就是“自我吞噬”。

“自噬”的概念由比利时科学家Christian de Duve 在1963年溶酶体国际会议上首先提出，是指一些需降解的蛋白质和细胞器等胞浆成分被包裹，并最终运送至溶酶体降解的过程，自噬性降解产生的氨基酸和其他一些小分子物质可被再利用或产生能量。现已明确，自噬的主要功能之一实际上是在细胞受到应激性的死亡威胁时保持细胞的存活，这是真核细胞维持稳态、实现更新的一种重要的进化保守机制。虽然广义上的自噬包括巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chapeon-mediated autophagy)三种类型，通常所说的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的。对这一过程开展研究非常困难，这也就意味着我们对其知之甚少。

直到上世纪1990年代，在经过一系列出色的实验之后，日本科学家大隅良典利用面包酵母找到了与自噬作用有关的关键基因。随后他开始致力于阐明酵母菌体内自噬作用的背后机制，并发现与之相似的复杂过程也同样存在于我们人类的细胞内。大隅良典的研究更新了我们关于细胞物质循环的旧有观点，他的研究开启了理解自噬作用在许多生理过程中关键作用的崭新道路，如生物体对于饥饿的适应或者机体对于感染的反应。自噬基因的突变会导致疾病的发生，自噬作用机制在一些类型的疾病，如癌症和神经疾病等病症中也发挥了作用。

我们人体的细胞内部拥有很多不同功能的细胞器，而溶酶体只是其中的一种，其内部含有能够消化自身细胞器的特殊酶。在细胞体内还能观察到大量存在的，被称作“吞噬小体”的特殊囊体。随着吞噬小体的形成，它会不断包裹细胞内部物质，如那些受损的蛋白质和其他细胞器。最后，这些小体会与溶酶体相结合，这一机制为细胞提供了营养与物质更新的途径。

20世纪70年代至80年代，研究人员主要专注于研究另一套用来降解蛋白质的系统，

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即“蛋白酶体”(proteasome)。在该研究领域，阿龙-切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆-赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文-罗斯(Irwin Rose)被授予2004年诺贝尔化学奖，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。蛋白酶体虽然能有效地逐步降解蛋白质，但该机制仍未能解释细胞是如何消除大型蛋白质复合物和受损的细胞器。

二、细胞自噬的研究方法

目前，人们对自噬的检测主要包括基于检测自噬体的直接（观察自噬体的形态）和间接（检测自噬体表面蛋白标记）的方法以及基于自噬性降解原理设计的一些方法。除此之外，还可通过对自噬通路的调控来全面评价自噬功能对细胞行为或机体功能的影响，如自噬抑制或激活剂、自噬相关基因的敲除及沉默等。近年来，一些自噬基因缺陷的动物模型及体内自噬活性分析方法的建立使得自噬研究设计更为合理、结果更具有说服力。

需要特别指出的是，在有些文献上能看到通过一些荧光染料（如lysotracker、monodansylcadaverine、acridine orange）标记的方法检测溶酶体的数量和活力来反映自噬，目前认为这种方法缺乏特异性，不能够代表自噬的出现。此外，还有检测一些自噬相关蛋白（如Beclin-1、Atg5）的mRNA 及蛋白质水平表达的方法，实际上，这也不能够反映自噬的激活，因为在自噬过程中，这些蛋白的激活表现在其翻译后的修饰以及蛋白间的相互作用，而并不是表达量的增加．在对待以上两种方法得出的结论时需理性看待，避免盲从。

（一）自噬性结构的电镜下形态学观察——自噬检测的金标准

透射电子显微镜是观察自噬现象的最直接、最经典的方法。电镜检测自噬主要是基于辨认自噬体结构，半个世纪前科学家就借助电镜最先观察到了自噬体结构。自噬体通常是双层膜结构包含着未消化的胞浆成分或细胞器（如线粒体、内质网片段），并未与溶酶体融合。电镜下自噬体内容物的形态和电子密度与胞浆中的一致，因此容易识别。自噬体融合成自噬溶酶体后，则变成单层膜结构，其中含有降解不同阶段的胞浆成分。一般来说，降解的物质电子密度会增加，形成黑色颗粒状或不定形的聚集，因此也能够辨认

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。只是对于晚期自噬溶酶体无法识别内容物质的来源。在实际操作的时候，如没有

特殊的标记是难以区分自噬体、自噬内涵体和自噬溶酶体等不同成熟阶段结构的，因此，只能根据其内容物的结构完整情况大致用初始自噬囊泡（AVi）和降解自噬囊泡（AVd）来表示，其中AVi 内含的胞浆物质结构完整，AVd 内容物则被不同程度降解[3-4]。

（二）基于自噬体标记蛋白LC3的检测方法

自噬过程由一系列自噬相关蛋白(Atg蛋白)介导完成，这些蛋白质在自噬体形成的

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不同阶段发挥作用。 微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3/Atg8）是自噬体膜上的标记蛋白。细胞内存在两种形式的LC3蛋白：LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ。LC3蛋白在合成后其C端即被Atg4蛋白酶切割变成LC3-Ⅰ，LC3-Ⅰ散在分布于细胞浆内。当自噬体形成后，LC3-Ⅰ和磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）偶联形成LC3-Ⅱ并定位于自噬体内膜和外膜。与其他一些定位于自噬性结构膜上的Atg 蛋白不同（仅在自噬过程的某一阶段发挥作用），LC3-Ⅱ始终稳定地保留在自噬体膜上直到与溶酶体融合，因此被用来作为自噬体的标记，且LC3-Ⅱ的水平在某种程度上反映了自噬体的数量[5]。

（三）基于自噬性降解的检测——“自噬潮”分析

自噬过程是动态变化的，而自噬体仅是整个自噬通路过程中的一个中间结构。要说明细胞自噬活性的强弱，必须通观整个自噬的过程是否顺利，即通过基于自噬性降解的自噬潮（autophagic flux）分析来进一步说明自噬活性。自噬潮是一个动态连续的概念，涵盖了自噬体的形成、自噬性底物向溶酶体的运送以及在溶酶体内降解的整个过程。显然，对这整个过程进行监测较单纯自噬体检测更能反映自噬活性，因此“自噬潮”分析是反映自噬活性的可靠指标[6]。

（四）自噬的实验性调控

通过人为的干预来激活或者抑制自噬功能后观察细胞行为或效应分子的变化能够使研究结论更具有说服力。目前，实验性激活或者抑制自噬的方法有药物处理、自噬基因敲除、沉默或过表达。常用的抑制自噬及诱导自噬的药物及机制如表1所示。这些工具药普遍存在的缺陷就是特异性不强，在抑制自噬的同时对细胞其他代谢过程也可能会有影响。如3-MA抑制ClassⅢ PI3K的同时对ClassⅠPI3K同样也有抑制作用，继而抑制Akt/mTOR通路，激活自噬。

（五）体内自噬分析

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体内自噬分析的策略有三种：一是传统的基于对组织切片标本进行电镜观察和LC3蛋白的检测[7]。二是应用GFP-LC3转基因小鼠实现体内自噬的实时监测[8]，Tian等[9]应用该转基因小鼠，然后借助于体内成像技术经颅骨检测实验性脑卒中后缺血脑组织区域GFP 荧光强度，实验结果与活体外的Western blot及荧光免疫组化的结果一致。三是通过构建自噬相关基因缺失的实验动物，这为研究自噬在机体水平所发挥的作用并验证体外试验的结果提供了很好的平台。但是，自噬在体内是随时间不断变化的，要想准确反映这种变化，必须实现体内自噬活性的实时监控，而仅凭观察到的自噬体出现无法说明自噬活性的改变。

自噬的研究中，首先必须分清形态学和功能学检测的不同，避免将某一特定生理条件下检测到的自噬现象（或自噬的缺失）归于自噬功能的改变。其次要清楚当前大部分自噬检测方法普遍反映的是自噬在某一特定“空间点”的变化，自噬是一个随时间不断变化的动态过程。因此，用静态的方法去研究动态的过程得出的结论不可避免地存在一定的局限和偏倚。换句话说，我们检测的结果可能并未反映细胞内自噬活性的真正变化趋势，目前对于自噬在某些生物学过程中所发挥的作用一直没有定论，如在自噬与肿瘤的研究中，自噬是促进肿瘤还是抑制肿瘤，不同的研究有不同的结论。作者认为，归根结底可能还在于我们对自噬的认识，即自噬检测方法的局限性。任何一种方法单独应用均不能作为自噬的依据，因此，在对任何一种方法得到的结果进行解释时，必须慎重，特别是不能仅根据自噬体的增多减少或自噬相关蛋白表达的高低就草率地得出自噬增强或减弱的结论。实际上，这是目前许多研究忽视的一个重要问题。学术界已经达成的倾向性共识，建议在选择自噬研究方法及结果解释时需考虑以下问题：a．联合不同检测原理的方法；b．借助不同的检测技术，避免单一技术的局限性；c．形态和功能并举，以形态学检测为基础，注重整个自噬通路的变化；d．体内体外结果互相验证；e．避免将形态学的结果盲目地解释为功能的变化，避免将体外的结果盲目地理解为体内的情形，以求准确全面地反映自噬在各种生物学过程中的作用[10]。总之，在准确可靠的自噬功能检测及监控方法问世前，我们还是应该以一个理性的态度去看待不同的研究结论，更应该慎重地将研究结论应用于临床治疗。

三、细胞自噬发生的分子机制

（一）自噬诱导阶段

细胞在能量缺乏、氧化应激、运动刺激或细胞器和蛋白质累积时，能诱发细胞自噬。经典的诱导途径是通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）与UNC-51样酶（UNC-51 like kinase 1,ULK1）复合物之间的作用来实现的。ULK1复合物主要包括ULK1（酵母中Atg1的同系物）、FIP200（酵母中Atg17的同系物）和mAtg13[11]。但对自噬诱导起最直接、最重要作用的是ULK1。最近发现一种自

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噬蛋白Atg101，它能与mAtg13结合并防止其降解，还能通过mAtg13与ULK1相互作用，从而有助于自噬体的形成[12]。

当能量充足时，mTOR被激活，使mAtg13和ULK1高度磷酸化，此时ULK1活性很低，细胞自噬保持基础水平。营养缺乏时，mTOR被抑制，mAtg13和ULK1去磷酸化并形成mAtg13-ULK1复合物，同时活化ULK1，活化的ULK1能磷酸化FIP200，FIP200又加强mAtg13-ULK1的相互作用，最终自噬得以激活[13]。最近有研究表明，细胞氧化应激时，AMPK能直接磷酸化ULK1 Ser317位点和Ser777位点，从而激活ULK1[14]。而mTOR则通过磷酸化ULK1 Ser757位点抑制ULK1。氧化应激时，mTOR受抑制，对ULK1的磷酸化作用减弱，而AMPK则通过加强对ULK1的磷酸化激活，诱导细胞自噬（图1）。

图1 mTOR和AMPK对ULK1复合物的调节示意图（引自Mao K[15]）

自噬得以诱导后，由mVps34复合物Atg14-Vps15-mVps34启动膜泡的成核反应，并使自噬蛋白Atg21、Atg24结合到膜上，形成前自噬体（pre-autophagosomalstructure,PAS）[16]。

（二）自噬体形成阶段

PAS形成后，膜泡扩张并将底物包绕，形成自噬体。自噬体的形成涉及2种泛素化系统，分别是Atg12-Atg5和LC3-Ⅱ（酵母Atg8的同系物）-磷脂酰乙醇胺

（phosphatidylethanolamine, PE）复合物系统。Atg12-Atg5复合物的形成类似于泛素化过程，需要泛素活化酶E1和泛素结合酶E2的参与，但无E3的参与。该系统中扮演这种角色的分别是Atg7和Atg10。首先由E1酶Atg7与Atg12结合并激活Atg12，后者被E2酶Atg10催化，再与Atg5结合，最后Atg12-Atg5与Atg16形成Atg12-Atg5-Atg16多聚体，并结合到PAS上，参与自噬体的扩张[17]。LC3-Ⅱ-PE多聚体的形成需要通过Atg4裂解LC3并暴露其甘氨酸残基，从而形成LC3-Ⅰ，而后与E1酶Atg7共价结合并被激活，激活后与E2酶Atg3形成LC3-Ⅰ-Atg3复合物，最后与PE以酰胺键形式结合成LC3-Ⅱ-PE[18]，并与膜紧密连接参与PAS的延伸（图2）。LC3-Ⅱ的酯化是可逆的，可在

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Atg4的作用下水解并解离，释放回胞浆。

图2 自噬体形成过程中的2种泛素化样系统示意图（引自Kang R[19]）

（三）成熟降解阶段

自噬体通过微管骨架运输到溶酶体，其外膜与溶酶体融合，内容物被水解酶降解。该阶段有Lamp2、小GTP蛋白Rab7、紫外线放射抗性相关蛋白（ultraviolet radiation re-sistance-associated gene protein, UVRAG）等因子参与。Saftig等[20]发现，Lamp2基因敲除小鼠细胞中，溶酶体并未聚集到特定区域，而是弥散性地分布在胞浆中，这样自噬体就不能与溶酶体融合。Liang等[21]发现，Rab7可通过与脂分子尾部作用并定位于膜泡表面，UVRAG能活化Rab7，后者能准确将囊泡运送到靶位点。

四、自噬和肿瘤的关系

（一）自噬在肿瘤发生中的双重作用

在多种人类肿瘤中均存在自噬活性的改变。一方面，自噬可抑制肿瘤的发生：首先，自噬可清除受损细胞器以避免有害的氧自由基蓄积及突变的发生。其次，自噬可限制DNA损伤，维持基因组完整性。在永生化鼠肾上皮细胞中自噬活性降低可导致细胞DNA损伤，基因扩增，染色体非整倍性，从而增加了致癌性突变率，促进了肿瘤的发生[22]。再次，自噬可抑制细胞生长，诱发凋亡性细胞死亡。另一方面，自噬通过限制细胞坏死和炎症促使肿瘤细胞存活于代谢性应激的环境中，尤其是当抗凋亡基因BCL-2蛋白表达增加抑制凋亡时。尽管大多数肿瘤细胞的自噬活性降低，但仍然有一些肿瘤细胞保持了较高的自噬活性，如大肠癌、肺癌细胞及人子宫颈癌HeLa细胞等。自噬还是肿瘤转移中细胞脱离细胞外基质后成活的重要机制，对肿瘤转移有重要的促进作用[23]。

研究表明，在缺乏血清或氨基酸3 h情况下，HeLa细胞中的自噬从4%上升到37%。这些肿瘤细胞所具有的高自噬活性能增强肿瘤对应激的适应性，对肿瘤细胞在恶劣环境中的生存起到了一定的保护作用。当快速生长的肿瘤细胞缺乏营养时，实体肿瘤内部血

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供不良，癌细胞利用自噬机制对抗营养缺乏和缺氧，通过降解胞内蛋白质及细胞器为肿瘤细胞的生长提供营养及能量，可能利于肿瘤细胞在低血管化的环境中生长。

（二）自噬机制在肿瘤治疗中的应用

一些抗肿瘤药物通过诱导自噬活性来抑制肿瘤细胞的增殖。如芦荟大黄素可诱导鼠C6神经胶质瘤细胞发生自噬性死亡；他莫昔芬可诱导MCF-7细胞发生自噬性死亡； 三氧化二砷也可诱导细胞自噬性死亡来缓解淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤的病情[24]。由于在多种肿瘤中自噬活性降低，因此有人将自噬看成是肿瘤治疗的一个新靶点，尤其是针对一些对抗凋亡的肿瘤细胞，引导自噬性细胞死亡的治疗方案变得很有吸引力。然而，也有一些抗癌治疗引发的自噬反应对肿瘤细胞起保护作用，抑制自噬可加强治疗效果。如用c-Myc诱导的鼠淋巴瘤，当用氯喹抑制细胞自噬活性时，可增强p53或DNA烷化剂诱导肿瘤细胞死亡的作用，引起肿瘤消退[25]。在A549细胞中，紫杉醇促使细胞凋亡性死亡并诱导自噬，如果预先给予自噬抑制剂3-MA或siRNA对抗自噬基因Beclin-1，紫杉醇诱导细胞凋亡的作用可得到加强[26]。

有研究者认为自噬为肿瘤细胞提供了一种逃避凋亡的机制，导致肿瘤对药物的耐受。Herman-Antosiewicz等[27]用莱菔硫烷处理人前列腺癌细胞时可诱发自噬，但这种自噬可抑制前列腺癌细胞发生凋亡性死亡而使肿瘤细胞存活。此外，肿瘤化疗、放疗后自噬活性增强，其机制是自噬清除因电离辐射、细胞毒性而受损的大分子或线粒体，阻断了线粒体的凋亡信号级联传导，使一些肿瘤对抗肿瘤药物产生耐药性[28]。用siRNA抑制Atg蛋白可增强肿瘤细胞对化、放疗的敏感性。因此，也有研究者认为努力抑制自噬可以防止其对抗治疗效果。在不同类型的细胞内，同样的刺激会引发不同的自噬效应，可能是细胞的遗传背景决定了其对化疗的自噬应答。在肿瘤细胞中，自噬的作用可能与肿瘤的类型、分期、性质以及机体损伤的程度有关。自噬可能在不同肿瘤或同一肿瘤的不同阶段发挥不同的作用。因此，目前尚不能盲目地将自噬诱导剂、抑制剂应用于临床，应该加强开展调控细胞自噬和癌症信号通路网络分子进一步探索，通过调控细胞自噬水平来提高抗癌疗效的深入研究。

五、结论

自噬是真核细胞中一种普遍而又重要的生命现象，广泛参与多种生理和病理过程。虽然近年来在自噬的分子机制和调控机制等方面取得了一些进展，但自噬与凋亡、坏死等死亡模式之间的相互依存及转化关系、自噬的信号转导途径以及自噬的起源等许多问题尚不清楚，特别是自噬与肿瘤关系的研究刚刚开始，自噬究竟是抑制肿瘤还是促进肿瘤，药物治疗诱发的自噬究竟是杀死还是保护肿瘤细胞，这些问题在研究中越来越受到关注。

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