苄基异喹啉类生物碱药理作用及机制的研究进展

?３９２?中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００６年５月，第２５卷第５期

１ｂｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｏｆｈｏｖｅｌａｎｔｉ—ｖｉｒａｌＨＩＶ／ＡＩＤＳｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎＨＩＶ—ｐｏｓｉｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓ［ＥＢ／ＯＬ］．（２００５－１０－１２）［２００５—１１—２１１．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｏｒｏｎｉｓｐｈａ／＇／ｎａ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ．ｈｔｍ．

［１１］Ｒｅｕｔｅｒｓ．ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．ＡｎｎｏｕｎｃｅｓｔｈｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＨＩＶｉｎｔｅｇｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＳ９１３７ｔｏａＰｈａｓｅＩＩｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｒＥＢ／ＯＬ】．（２００６－１－９）ｆ２００６—３—３】．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｅｓｔｏｒ．ｒｅｕｔｅｒｓ．ｃｏｒｎ／ｂｕｓｉｎｅｓｓ／ＫｅｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓＢｕｓＣｏｍｐａｎｙ．ａｓｐｘ？ｔｉｅｋｅｒ＝ＧＩＬＤ．Ｏ＆ｔ—ａｒｇｅｔ＝％２ｆｂｕｓｉｎｅｓｓ％２ｆｂｕｓｃｏｍｐａｎｙ％２Ｐｏｕｓｃｏｍｐｃｐｆａｋｅ％２ｔｂｕ—

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［１２］ＴｉｂｏｔｅｃＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬｉｍｉｔｅｄ．Ｔｉｂｏｔｅｃｐｒｅｓｅｎｔｓｐｈａｓｅ２ｂｄａｔａ［文章编号］１００７—７６６９（２００６）０５—０３９２—０８

ｏｎ２ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＨＩＶｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｔＩＣＡＡＣ【ＥＢ／ＯＬ】．（２００５—１２－１９）【２００６－３—１３１．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｉｂｏｔｅｃ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｄｅｔａｉｌ．ｊｈｔｍｌ？

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［１３１ＬＩＦ，ＧＯＩＬＡ—ＧＡＵＲＲ，ＳＡＬＺＷＥＤＥＬＫ，ｅｔ０１．ＰＡ－４５７：ａｐｏｔｅｎｔＨＩＶｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈａｔｄｉｓｒｕｐｔｓｃｏｒｅｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇａｌａｔｅｓｔｅｐ

ｉｎＧａｇｐｒｏｃｅｓｓｉｎ豇Ｊ］．ＰＮＡＳ，２００３，１００（２３）：１３５５５－１３５６０．［１４］ＧＯＥＢＥＬＦＤ，ＨＥＭＭＥＲＲ，ＳＣＨＭＩＴＪＣ，ｅｔ０１．Ｐｈａｓｅ１／１１ｄｏｓｅｅｓｃａｌａｔｉｏｎａｎｄｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｗｉｔｈｄｒａｗａｌｓｔｕｄｙｗｉｔｈａｄｄ－ｏｎａｚｏｄｉ—ｅａｒｂｏｎａｍｉｄｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｆａｉｌｉｎｇｏｎｃｕｒｒｅｎｔａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ】．ＡＩＤＳ，２００１，１５（１）：３３－４５．

苄基异喹啉类生物碱药理作用及机制的研究进展

程红霞１，林强１，程维明２

（１．北京联合大学生物化学工程学院，北京１０００２３；２．沈阳药科大学药学院药物分析教研室，辽宁沈阳１１００１６）

［关键词］苄基化合物；异喹啉类；生物碱类；化学作用

［摘要］苄基异喹啉类生物碱是自然界中很重要的一类生物碱，数量多，结构类型复杂。药理学研究已经证实苄基异喹啉类生物碱具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及抗血小板凝集、抗心律失常和抗高血压等心血管疾病的多种药理活性，同时该类生物碱还显示出抗菌、肌肉松弛、降血糖、机体自身免疫调节以及中枢神经系统方面的药理作用，临床应用表明了确实的疗效。本文对该类生物碱丰富的药理作用及机制研究进行了综述。

［中图分类号］Ｒ９７９．１；Ｒ９７２［文献标识码】Ａ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｔｕｄｙｏｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｅｎｚｙｌｉｓｏ－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓ

ＣＨＥＮＧＨｏｎｇ—ｘｉａｌ，ＬＩＮＱｉａｎ９１，ＣＨＥＮＧＷｅｉ—ｍｉｎ９２

（Ｊ『．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ—ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏｌｌｅｇｅ，ＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｏｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＢＥＩＪＩＮＧ１０００２３，Ｃｈｉｎａ；２．Ｔｅａｃｈｉｎｇ＆ＲｅｓｅａｒｃｈＳｅｃｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｈｅｎｙａｎｇＬＩＡＯＮＩＮＧ１１００１６，Ｃｈｉｎａ）

［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］ｂｅｎｚｙｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ；ａｌｋａｌｏｉｄｓ；ｃｈｅｍｉｃａｌａｃｔｉｏｎｓ

［Ａ．１３ＳＴＲＡＣＴ］Ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓａｒｅｔｈｅｍａｊｏｒｉｍｐｏｒｔａｎｔｎａｔｕｒａｌｓｅｒｉａｌａｌｋａｌｏｉｄｓｗｉｔｈｄｉｖｅｒｓｅｓｔｒｕｃ．ｔｔ。ｉｒａｌｓｋｅｌｅｔｏｎｓ．Ｍｏｄｅｒｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｓｈａｖｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒ，ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｔｉｖｉｒｕｓ，ａｎｔｉｂｉｏｓｉｓ，ａｎｔｉｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｔｃａｎｄａｌｓｏ，ｅｆｆｅｃｔｓ

ｏｎ

【收稿日期】２００５－１２－２５【接受日期】２００６—０３—２７

【作者简介１程红霞（１９７１－），女，北京人，讲师，硕士，主要从事天然产物生物活性成分的生物发酵培养以及提取分离工作。

【联系人】程维明。Ｐｈｎ：８６－１３７０９８４４１３２。Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｅｉｍｉｎ９２２＠ｔｏｍ．ｃｏｍ

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００６年５月，第２５卷第５期?３９３?

ｔｈｅｃａｒｄｉｏ．ｖａｓｃｕｌａｒ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｎｄｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｒｅｃｅｎｔ—ｙｅａｒｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｂｅｎｚｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅａｌｋａｌｏｉｄｓ．

苄基异喹啉类生物碱（ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅａｌｋａ－ｌｏｉｄｓ，ＢＡ）是自然界中很重要的一类生物碱，数量多、结构类型复杂。虽然其按照骨架结构可以分为１５类，但是彼此之间的生源关系都十分明确，均是由苯丙氨酸和酪氨酸经氨基酸生物合成途径而来”１。早在２０世纪６０年代，ＢＡ显著的细胞毒活性使针对其的研究与开发成为热门。随着研究的增多，人们逐步深入地认识并了解ＢＡ的抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及抗血小板凝集、抗心律失常和抗高血压等心血管疾病的多种药理活性及其机制，同时发现该类生物碱还显示出抗菌、肌肉松弛、降血糖、机体自身免疫调节以及中枢神经系统方面的药理作用，临床应用表明了确实的疗效。本文就近年来对ＢＡ进行的丰富药理作用及机制研究进行了综述。

抗肿瘤作用体内外抗肿瘤药理模型的研究中，多种骨架结构的ＢＡ对不同肿瘤细胞株均显示了较强的细胞毒作用，其中以阿朴啡型、双苄基异喹啉型、苯菲啶型、吗啡烷型以及原小檗碱型的活性最为显著，通过干扰细胞有丝分裂过程，致细胞变异及诱导细胞凋亡等多种机制，抑制肿瘤细胞增殖，发挥细胞毒作用。

１阿朴啡型阿朴啡型构成了ＢＡ中最大的一个分支，广泛的生理活性中最引人注目的是其中多数化合物具有体内和体外的抗癌活性１２，３１。研究证实，Ｓ一莲叶桐碱和Ｓ—Ｎ一甲基莲叶桐碱对非白血性白血病细胞株Ｐ３８８、人口腔表皮癌细胞株ＫＢｌ６、肺癌细胞株Ａ５４９以及结肠癌细胞株ＨＴ一２９具有显著的细胞毒作用，，ｃ∞值小于４ｐ．ｍｏｌ?Ｌ一；Ｓ一木兰花碱和Ｓ一莲叶桐宁高度选择性地针对Ｈｅｌａ瘤细胞株具有细胞毒作用，‰值为０．７Ｉｘｍｏｌ?Ｌ～；Ｓ一荷包牡丹碱显著延长人肝瘤细胞系ＨｕＨ一７的倍增时间，浓度为１４．７Ｉｘｍｏｌ?Ｌ。１时降低细胞株的群集力，同时对于ＤＮＡ，ＲＮＡ的生物合成呈现剂量相关性的强烈抑制作用；其他的化合物则具有光辉霉素的特点，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖等细胞毒活性明显，且特异选择性强［４－６１。ＴＺＥＮＧ等同利用Ｌ１２１０，ＣＣＲＦ—ＣＥＭ以及ＨＬ一６０等３个细胞株筛选系列阿朴啡型细胞毒活性后发现，Ｎ原子呈叔型的结构不论在细胞毒活性，还是在ＤＮＡ，ＲＮＡ以及大分子蛋白质的生物合成抑制方面的活性要显著地大于季型结构。

ＳＴＩ±ＶＩＧＮＹ等［８１利用环一线性偏振二相色光谱

研究了该类型生物碱与ＤＮＡ的结合特性，发现分子内能呈现一个相对平面结构的阿朴啡型生物碱，均能选择性地与ＤＮＡ拓扑异构酶ＩＩ的目标ＤＮＡ高效结合，形成的分子复合物难于解离，这种竞争性结合抑制了酶的催化活性。这就提示了，通过调整这类化合物的空间结构致一种相对平面状态，就能增加其与ＤＮＡ的结合性，显示细胞毒活性【９】。氧络紫番茄枝碱、氧海罂粟碱、莲叶桐宁等氧络阿朴啡型也显示了抗ＫＢｌ６，Ｐ３８８等肿瘤细胞株的活性，‰值范围较广，从０．５～１５．０Ｉ．ｔｍｏｌ?Ｌ～［１０－１２］，其中莲叶桐宁针对Ｐ３８８的细胞毒活性甚至比临床用药光辉霉素还要强６０倍，，Ｃ５０值小于０．００４ｐ。ｍｏｌ?Ｌ～，前景极为广阔【１５１。

２双苄基异喹啉型粉防己碱（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ，Ｔｅｔ）、小檗胺（ｂｅｒｂａｍｉｎｅ，Ｂｅｒ）以及厚果唐松草碱（ｔｈａｌｉｃａ—ｒｐｉｎｅ，Ｔｈａ）等是双苄基异喹啉中具有代表性的抗肿瘤化合物，效果显著。人非白血性白血病ＨＬ－６０细胞株的体外研究中，Ｔｅｔ虽然对正常人外周血淋巴细胞表现出一定的细胞毒作用，但对ＨＬ一６０细胞株的增殖抑制作用更为显著，‰值为２５ｍｍｏｌ?Ｌ－１，且呈现剂量相关性。形态学观察以及ＤＮＡ分析结果表明，Ｔｅｔ使细胞株凋亡小体发生收缩，ＤＮＡ断裂【１４１，这与ＬＯＨ等【１５１进行的Ｔｅｔ抑制ＨＬ一６０细胞株增殖的研究结果一致。同时，ＬＥＵＮＧ等【１ｑ利用Ｆｕｒａ－２预培养的同一细胞株进行了Ｔｅｔ增殖抑制机制探讨，发现Ｔｅｔ能够阻断由于细胞内Ｃａ２＋含量降低而导致的Ｃａ２＋通道激活，同时进一步释放细胞株内Ｃａ２＋，进而导致增殖抑制。对于人Ｔ细胞株、肺癌细胞株以及肝毒细胞瘤ＨｅｐＧ２株，Ｔｅｔ也表现出显著的凋亡诱导作用㈣。ＴＵＮＥＬ法表明，经过Ｔｅｔ处理，细胞内ｐ５３以及Ｂｃｌ—Ｘ分别发生增、减量调节，Ｂｉｄ以及Ｂａｘ断裂，细胞色素Ｃ得到释放。研究还发现，广谱的胱门蛋白酶抑制剂以及特异性胱门蛋白酶一８抑制剂能阻断以上过程，说明了Ｔｅｔ诱导的细胞凋亡过程首先是途经一条线粒体通路，激活胱门蛋白酶９以及３后，继续激活胱门蛋白酶８以形成扩增环，持续地引发各上游信号的表达最终诱导细胞凋亡【１８１。徐磊等【１９１通过ＭＴＴ法以及流式细胞仪技术，利用Ｋ５６２细胞对Ｂｅｒ抑制多种肿瘤细胞增殖机制进行了探讨，实验结果提示，Ｂｅｒ能在一定程度上抑制细胞株中ｂｃｒ／ａｂｌ融合基因的表达，同时能促进细胞中直

?３９４?中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００６年５月，第２５卷第５期

接影响凋亡产生的Ｃａｓｐａｓｅ３表达，凋亡诱导作用是Ｂｅｒ抗白血病作用的重要机制［２０ｌ。逆转录聚合酶链反应（ＲＴ—ＰＣＲ）法研究还发现，Ｂｅｒ能增加耐多柔比星Ｋ５６２细胞株（Ｋ５６２／ＡＤＲ）对多柔比星的敏感性，部分地逆转其耐药性，提高疗效【２１１。Ｔｈａ单独使用时能抑制肺癌细胞的扩散，在与环磷酰胺联合用药时，能够显著地抑制鼠Ｌ１２１０白血病、早期路易斯肺癌、卵巢癌Ｏ一３４２以及人神经胶质瘤等多种细胞瘤株１２２－２５１。ＳＥＩＦＥＲＴ等［２６１研究后发现，瘤细胞株与Ｔｈａ共培养，５ｈ内细胞株的细胞周期停滞于Ｇ２／Ｍ期，之后则停滞于Ｇ１期，而位于Ｓ期的细胞株则完全停止了ＤＮＡ复制，抗肿瘤机制明显区别于Ｔｅｔ，Ｂｅｒ等其他双苄基异喹啉化合物，且具有直接与Ｐ一糖蛋白结合以逆转细胞株多药耐药性的特点［２７１。双苄基异喹啉对于小鼠腹水癌Ｓ１８０、结肠癌Ｃ２６、人ｔＮ，型肺癌ＰＬＡ一８１０、人高扩散性肺癌９５一Ｄ等多种细胞瘤株的体外细胞毒作用为进一步的体内研究提供了依据［２８－３１１。

３苯菲啶型Ｎ一去甲基血根碱、白屈菜红碱、安哥灵等苯菲啶型对人鼻咽癌、胃癌细胞瘤株具有显著的细胞毒活性［３２’３３ｌ，曾经有研究报道它们是通过抑制蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ，ＰＫＣ）来发挥作用［３４１，但ＬＥＥ等闭在实验中却观察到白屈菜红碱甚至在浓度达到１００Ｉｘｍｏｌ?Ｌ。１时对ＨＬ一６０细胞株ＰＫＣ一仅，Ｂ以及＾ｙ的易位仍无显著影响，反而能刺激大鼠以及小鼠脑细胞溶质中ＰＫＣ的活性，因而也认为有更为复杂的机制涉及其中。

ＢＡ结构类型复杂，经抗肿瘤构效关系研究后以下结论为进一步开发提供了思路：（１）氧络阿朴啡型由于氧络环延展了环的共轭性，易于在分子内形成类似于菲环的平面结构，因此表现出的活性最强［３６１；（２）分子结构中乙胺桥结构对于保持细胞毒活性是必须的，但是Ｎ原子发生氧化后活性降低，这可能与Ｎ原子上的孤对电子被共用有关；（３）Ｎ原子的类型决定着化合物的选择性对细胞株的敏感性，各环上甲氧基基团数目及位置对于细胞毒活性有＿定的增强作用册。一些活性较强的ＢＡ已经进人临床阶段，相信随着研究的深入，会不断有活性更强、特异选择性更高、结构更新颖的ＢＡ加入到抗肿瘤药物的行列中来１３８’３９１。

抗炎作用炎症影响着人们的健康和Ｅｔ常生活，严重地甚至能夺取生命。经过药理学研究，ＢＡ作为一类新型结构的化学成分，抗炎作用多有报道【州２】，深入研究其作用机制，主要可以被划分为３种类型：

（１）通过抑制体内活性氧簇的产生来发挥抗炎活性。中性粒细胞在机体防御微生物入侵等方面发挥着重要作用［４３１，其释放的活性氧簇（Ｏ；）被普遍认为是炎症发生的主要病因。电子自旋共振捕获法测定得知，Ｔｅｔ能以极高的速率（约１．４×１０１０ｍｏｌ?Ｌ＿１．￥－１）消耗体内活性ＯＨｉ，高效地消除体内黄嘌呤氧化酶诱导产生的Ｏ；自由基刚。波尔定碱、海罂粟碱、阿朴吗啡等也在实验中表现为活性氧簇的消除活性㈣。ＢＡ抑制机体中性粒细胞爆发性呼吸［４８１分子水平机制研究发现，在败血症、心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化等炎症性过程中，ＢＡ能够通过抑制信号转导通路中ｃＡＭＰ磷酸二酯酶的活性，提高细胞内ｃＡＭＰ的水平，进而有效地抑制机体中性粒细胞内甲酰一甲硫氨酰一亮氨酰一苯丙氨酸（ＦＭＬＰ）诱导的０；的产生以及释放，且抑制作用呈现剂量依赖性嗍。Ｔｅｔ在０．１ｍｇ?ｍＬ。１时就能抑制Ｏ；的产生［５０ｌ，ＤＵＴＳＣ．ＨＥＷＳＫＡ阐明了Ｏ；的产生和释放受到抑制，其转化为多种类型活性氧簇的系列生化过程就受到抑制，最终结果就是炎症得到缓解和改善。体外鼠肝微粒体Ｆｅ２＋／半胱氨酸诱导的非酶性脂质过氧化反应模型中，１９个ＢＡ显示出了强烈的抗脂质过氧化反应活性。究其构效关系，可以发现，不论是在利用鼠肝微粒体构建的非酶性过氧化反应模型中，还是在利用鼠脑细胞匀浆构造的模型中，具有抗氧化活性的ＢＡ结构中均存在联苯、酚羟基或儿茶酚等结构，且氧化反应发生的规律均以Ｃ一６ａ～Ｃ－７位的脱氢氧化为主。ＢＡ分子捕获活性氧簇，发生的主要反应是Ｃ一６ａ位上的Ｈ在活性氧簇进攻下脱去，形成自身活性游离基团，此时，结构中的联苯、酚羟基或儿茶酚的订电子共轭体系均能提供使其趋向稳定的电子自旋高度电子扩散体系，将其“钝化”。ＢＡ结构中Ｎ原子上孤对叮ｒ电子也能通过跨环效应而进一步强化电子扩散，实验表明Ｎ原子发生甲基化形成４价后，例如Ｎ一甲基波尔定，活性就消失。（２）肿瘤坏死因子及诱导型一氧化氮合酶抑制剂作用。肿瘤坏死因子Ｏｒ．（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｄ，ＴＮＦ—ｄ）以及一氧化氮（ＮＯ）的抑制剂能很好地缓解炎症发生，改善症状并防止恶化。研究发现，在鼠巨噬细胞株ＲＡＷ２６４．７中，调控炎症过程重要基因表达的复合蛋白核转录因子（ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）的表达受到去甲乌药碱（ｈｉｇｅｎａｍｉｎｅ，Ｈｉｇ）的抑制，Ｈｉｇ通过抑制ＩＫＢ磷酸化激酶的活性，阻断其磷酸化，使降解受到抑制，从而抑制ＮＦ—ＫＢ从细胞胶质向核内转运［５１１。ＮＦ—ＫＢ受抑制，以其作为系列促炎症

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００６年５月，第２５卷第５期?３９５?

反应介质（例如ＴＮＦ一仅以及白细胞介素一１Ｂ）表达的生化关键步骤就被抑制。ＢＡ在脂多糖一干扰素＾ｙ、血浆硝酸盐等多类型外因诱导的ＴＮＦ一仅表达抑制实验中，均呈现了剂量依赖性的显著作用，显示了作为ＬＰＳ／ＩＦＮ一１诱导炎症药物的方向［５２１。同时，ＢＡ作为ｉＮＯＳ抑制剂，剂量依赖性抑制ｉＮＯＳ诱导下ＮＯ的产生，防止内毒素晕厥以及脓血症等［５３，５４１。（３）Ｃａ２＋通道阻断剂作用。秦大莲等１５５１利用共聚焦激光扫描显微镜测定并比较胰腺细胞内经过防己诺定碱（ｆａｎｇｃｈｉｎｏｌｉｎｅ，Ｆａｎ）处理前后Ｃａ２＋的浓度变化，６０ｍｇ?ｋｇ。１（体重）的剂量下，大鼠胰腺细胞内Ｃａ２＋由（４９．４３±８．４７）ｎｍｏｌ?Ｌ一下降为（２９．７１±６．７０）ｎｍｏ］?Ｌ＿１，抑制细胞内Ｃａ２＋超载就能减轻胰腺组织破坏。台盼兰不相容实验以及Ｍ，ＩＴＩ’法研究表明，ＢＡ能影响配基与Ｃａ２＋通道复合蛋白上４类特异位点（二氢吡啶位点、苯并噻氮革位点、芳烷胺位点以及二苯丁基哌啶位点）的结合性能，从而阻断细胞内Ｌ型Ｃａ“通道的开放以及Ｃａ２＋的内吸收，降低其在细胞溶质中游离浓度［５６３，Ｃａ２＋游离浓度降低，对黄嘌呤一黄嘌呤氧化酶系统激活作用减弱，从而减轻剧烈的自由基连锁反应，使炎症细胞坏死减轻，渗出液减少，全身器官损伤减轻，使炎症改善，有利于炎症后的康复。

目前已经有３个阿朴啡型结构的化合物进入了临床Ｉ期的研究，ＢＡ以其显著的抗炎效果以及丰富、独特的抗炎机制，将在抗炎的临床应用领域发挥越来越重要的作用。

抗病毒作用ＢＡ的抗病毒作用也是其新颖的作用领域之一，且表现出的显著效果逐渐引起科学家的重视。

在ＢＯＹＤ的工作基础之上，ＩＷＡＳＡ等酗利用Ｈ一９淋巴细胞构建ＨＩＶ一１病毒复制模型，针对４７个ＢＡ进行了抗ＨＩＶ—ｌ研究，大部分的化合物显示了活性，ＥＣ５０值甚至小于０．１０Ｉｘｇ?ｍＬ～。在抗ＨＩＶ一１病毒的实验中，各类型ＢＡ表现出来的活性与其抗肿瘤的细胞毒活性没有平行的关系，说明ＢＡ抗ＨＩＶ一１病毒的机制不是通过杀灭感染ＨＩＶ病毒的细胞，很有可能是直接与病毒相结合而发挥活性。构效研究表明，ＢＡ结构中烷烃链的增长导致抗Ｉ－ｆＷ—ｌ病毒活性的降低，可能是因为长链烷烃空间结构松散，限制了整体结构与病毒嵌合的紧密程度。另一个研究小组利用活性追踪分离技术，最终确定了乌药碱（ｃｏｃｌａｕｒｉｎｅ）、莲心碱（１ｉｅｎｓｉｎｉｎｅ）以及异莲心碱（ｉｓｏｌｉｅｎｓｉｎｉｎｅ）等系列ＢＡ作为抗ＨＩＶ病毒的活性成分，Ｅ岛值达到了０．８斗ｇ?ｍＬ一，甚至更

低【５８】。ＨＴＬＶ一１感染的ＭＴ一４细胞株系以及人白血病Ｔ细胞ＭＯＬＴ一４株系中，千金藤碱（ｃｅｐｈａｒａｎｔｈｉｎｅ）、黄皮树碱（ｏｂａｍｅｇｉｎｅ）等能显著抑制ＨＩＶ一１长链末端启动引导的基因表达，使得ＨＩＶ蛋白酶以及逆转录酶表达受到抑制，阻碍病毒的复制【５９１。这些药理研究结果表明，ＢＡ不仅能作为一个具有抗ＨＩＶ活性的成分，而且能作为先导化合物，在指导进一步的抗ＨＩＶ药物设计中提供有益的结构骨架和思路。

阿昔洛韦及其他核苷类药物应用于简单疱疹病毒的治疗已经有１０多年的历史了，由此引发的病毒耐药变异等问题也Ｅｌ趋严重。研究表明，ＢＡ也显示了抗疱疹病毒的药理活性ｌｅｏ’６１１。在浓度达到１００ｔｘｇ?ｍＬ－１的时候，多类型结构ＢＡ均显示了对于ＨＳＶ一１系、ＨＳＶ—ｌ亚系以及ＨＳＶ一２系等３种简单疱疹病毒的抑制活性，其中黄小檗碱（ｏｂａｂｅｒｉｎｅ）、木兰花碱（ｍａｇｎｏｆｌｏｒｉｎｅ）以及木防己胺（ｄａｐｈｎｏｌｉｎｅ）等，ｃ卯甚至达到了７．８～３４．０Ｉｘｇ?ｍＬ－１［６２１。临床上这３种简单疱疹病毒的传播方式以及流行病学表征皆不相同，ＢＡ能够比较全面地抑制这３种典型的ＨＳＶ类型，说明了作用对象的广泛性。值得注意的是，在构效关系探讨中发现，吗啡烷型结构中当存在ＯＬ，ｐ一不饱和酮时，活性均很微弱；当其被还原后，抗ＨＳＶ的活性显著提高；结构中Ｎ原子部分结构也是决定抗病毒活性的关键。这些活性关键结构的确定对于指导ＢＡ的结构修饰具有重大的意义。

ＳＥＲＫＥＤＪＩＥＶＡ等［６３１利用２个流感病毒，Ｈ７Ｎ７以及Ｈ７Ｎ１，感染鸡胚成纤维细胞，病毒感染细胞后引起的表征被白蓬草宁（ｔｈａｉｉｍｏｎｉｎｅ，Ｔｈｉ）、Ｎ一氧化白蓬草宁（ｔｈａｌｉｍｏｎｉｎｅＮ—ｏｘｉｄｅ）等多个ＢＡ显著地抑制。半终点滴定法（５０％ＥＰＰＴ）表明，当Ｔｈｉ浓度大于０．２ｐ，ｍｏｌ?Ｌ。１时就开始显著地抑制Ｈ７Ｎ７病毒的ＤＮＡ复制，且选择性高。更为细致的研究发现，ｎｉ抑制流感病毒复制的机制并不是通过提高细胞对于病毒的敏感性，也不是通过ｎｉ粘附或者穿透病毒颗粒来实现。病毒对数复制期间加入Ｔｈｉ，能发挥其抗病毒作用的最佳效果，病毒的形态以及病毒颗粒的苞芽受到很大的影响，这期间必然是在细胞内发生了一些特异的反应，进而发挥抗病毒的作用例。Ｈ５Ｎ１型高致命性禽流感病毒在人类中的传播，必又将掀起一番针对具有抗病毒作用ＢＡ的开发热潮。

心血管方面的药理作用ＢＡ对心血管的作用表现为多个方面，抑制血小板聚集和抗血栓形成、抗心律失常、抗高血压等，显示出良好的临床前途。

?３９６?中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００６年５月，第２５卷第５期

１抗血小板凝集在实验中，汉防己碱（ｋｏｋｕｌｉｎｅ，Ｋｏｋ）显著地抑制了由花生四烯酸（ＡＡ）、胶原（Ｃ０１）、血小板凝聚因子（ＰＡＦ）以及凝血酶（％ｒ）等４种诱导剂诱发的血小板聚集反应，抑制作用呈现剂量依赖性的同时，同等剂量下的抑制效果甚至强于阿司匹林［６５１。小鼠急性血栓形成模型以及大鼠类肝素一静脉逃避模型中，观察到Ｈｉｇ口服（５０，１００ｍｇ?ｋｇ。１）就可以明显抑制小鼠急性血栓形成，能降低大鼠的血栓重量。Ｈｉｇ的化学结构与肾上腺素相似，很可能就是与之竞争血小板仅：受体从而抑制血小板的聚集［６６１。在这些研究基础上进行的构效关系考察，揭示了以下构效关系：苄基结构对于活性而言是必须的；苄基环上２７位上有取代基的ＢＡ抗聚集活性弱于３’或者４’位上有取代基；甲氧基取代基团的活性明显也要大于卤素取代基团。

２抗心律失常Ｈｉｇ能够刺激肾上腺素Ｂ受体（Ｂ—ＡＲ），具有变力性以及变时性的特点，加快心率和房室的传导，加强心肌收缩力。同时，因为Ｈｉｇ还是全Ｂ—ＡＲ激动剂，通过刺激血管中Ｂ：受体，能轻度地降低舒张压，小剂量长期给药可以使小鼠心肌Ｂ—ＡＲ轻度上调，并能增加血浆ｃＡＭＰ反应性嘲。甲基莲心碱（ｎｅｆｅｒｉｎｅ，Ｎｅｆ）也具有较广泛的抗心律失常作用，能降低心肌自律性、兴奋性，延长不应期，电生理研究证明其作用可能与非特异性抑制跨膜Ｎａ＋，Ｋ＋，Ｃａ２＋的转运有关。离体兔窦房结和培养的新生乳鼠心肌细胞的模型中观察到Ｎｅｆ能显著地抑制跨膜电位，对心肌慢离子流以及室性早搏具有抑制作用［碉。系列ＢＡ具有抗氯仿诱导的心室纤维性颤动、心肌梗死模型中室性心律失常等活性，部分化合物的活性甚至强于利多卡因，显示了良好的前景。

３抗高血压罂粟碱、Ｈｉｇ等多种ＢＡ具有剂量依赖性松弛去氧肾上腺素以及高Ｋ＋浓度等引发的主动脉环收缩活性，这种舒张作用不会因为内皮组织的存在而减弱，这就提示了这种机制可能与Ｃａ“流有关。机制研究发现，与利坦色林、硝苯地平、哌唑嗪以及酚妥拉明等抗高血压药物相对比，海罂粟碱＾阿朴吗啡等ＢＡ对于５一羟色胺以及。肾上腺素ｏＬ受体诱导的胸主动脉收缩具有高度选择性的拮抗作用，对ＫＣｌ去极化作用诱导的收缩却没有效果，说明了这类生物碱可能是通过发挥５一羟色胺以及肾上腺素仅受体拮抗剂的角色来发挥抗高血压的效果例。在离体小牛肺动脉内皮细胞实验模型中，荧光比例成像技术显示，Ｔｅｔ能够通过阻断因为Ｃａ２＋释

放而激活的Ｃａ２＋通道，从而有效地抑制细胞内Ｃａ２＋浓度的升高，就算在内皮组织完成的模型中，这个抑制作用仍然很显著。抑制作用的结果就是依赖于血管内皮细胞释放ＮＯ，进而引起动作电位，才能进行收缩的血管平滑肌组织的活动被抑制１７０］。临床以及在体动物实验也证明了Ｔｅｔ的血管舒张作用，高、低剂量时均能降低ＫＣｌ或者去氧肾上腺素激发血管平滑肌收缩后引起的高血压，组织解剖学表明肥大的心脏细胞形态有所改善，血管增生的情况也被有效地抑制１７１１。这些药理学证据都直接证明了ＢＡ作为抗高血压药物的有效性，一些ＢＡ的临床实验正在进行中，前景喜人。

也有文献报道，Ｔｅｔ同时还具有一定的血管收缩作用。在内皮组织完整的肠系膜动脉灌流模型中，使用乙酰胆碱完全舒张后，Ｔｅｔ能够产生一个短暂的收缩作用［７２１。这一活性可以用于乙酰胆碱等引起的低血压急救方面。Ｔｅｔ的这个双相效应体现了ＢＡ在心血管方面活性鲜明的特点，有进一步研究的意义。

其他药理作用

１抗菌作用ＢＡ抗菌作用呈现了广谱、高效的特点，针对细菌以及真菌都显示了很高的抑制活性。在琼脂扩散法、琼脂稀释法等多种体外研究方法中，多种骨架类型的ＢＡ对链球菌、葡萄球菌、芽胞杆菌、大肠杆菌、志贺杆菌、沙门氏菌、肠道菌等多种菌表现了程度不同的抑制甚至杀灭的药理作用。就目前的研究进展而言，番茄枝宾对革兰阳性菌的抑制活性最强，蚴值在１２～５０ｍｇ?Ｌ＿１之间，番

茄枝碱、观音莲明、鹅掌秋碱等活性也很强烈ｆｆ３］。ＰＡＵＬ０等［７４Ｊ也发表了关于ＢＡ具有抗真菌以及细菌的活性。根据多个实验小组的研究结果可以得出以下结论：ＢＡ对于革兰阴性菌的抑制作用很弱，到目前为止只有番茄枝碱和番茄枝宾显示出来了一定的活性；绝大部分的ＢＡ对革兰阳性菌的抑制活性较为强烈，特别是氧洛阿朴啡型、双苄基异喹啉型以及小檗胺型这３种类型的ＢＡ显示的作用最为强烈且广谱，其他类型则具有一定程度的革兰阳性菌的抑制活性。随着ＢＡ抗菌活性研究的逐步深入，其更为丰富的作用机制以及构效关系将越来越明了，也将为丰富抗菌药物的研究提供更新的思路。

２降血糖防己诺林碱（ｆａｎｇｃｈｉｎｏｌｉｎｅ，Ｆａｎ）在浓度为０．３～３ｇ?ｋｇ＿１时，能显著地降低链唑霉素糖尿病小鼠模型的血糖浓度，这个降血糖的作用呈现剂量依赖性。与此同时，系列结构类似ＦＡＮ的双苄基异

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００６年５月，第２５卷第５期?３９７?

喹啉均在实验中显示了最高可降低５０％血糖浓度的药理活性。构效研究表明结构中７位上发生去甲基，或者２位上的Ｎ侧链发生氧化，在ＢＡ降血糖活性中发挥关键作用嗍。

３机体自身免疫调节免疫效应细胞激活，以及脏器损害是自身免疫性疾病的特征。ＢＡ现在已经加入了治疗这一类疾病的药物行列之中来。体现的机制广泛，既包括抑制免疫效应细胞的激活，又包括诱导这些效应细胞的凋亡，最常见的是ＮＦ—ＫＢ的途径，诱导Ｔ细胞凋亡，从而发挥调节作用ｔ７６１。

４中枢神经系统作用ＢＡ具有对抗一些常见的神经毒性药物（如氰化物等）对中枢神经系统的损害，发挥保护中枢神经系统的药理作用。在鼠小脑颗粒神经元的体外培养实验中，ＮａＣＮ对神经元细胞具有显著的毒性，Ｆａｎ等却具有显著提高受到ＮａＣＮ损害后的神经元细胞的存活力［刀】。同时，兴奋性氨基酸诱导的神经毒性也能被Ｆａｎ显著抑制，对由谷氨酸、天冬氨酸等造成的神经退行性疾病治疗具有积极的意义１７８１。体外大鼠纹状体药理模型中，番茄枝碱显示出了多巴胺受体的竞争性结合作用，而阿朴吗啡已经作为药品上市，是一个典型的多巴胺Ｄ１以及Ｄ２受体激动剂，用于治疗帕金森病ｉ７９］。

ＢＡ丰富的药理活性和作用，以及相对深入的构效关系的研究，为以ＢＡ为先导物，合理地进行分子设计合成新化合物的研究确定了重要方向。随着研究的不断深入，ＢＡ也将被更为广泛地应用于各种相关疾病的临床治疗中，为人类造福。

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《中国新药与临床杂志》情况简介《中国新药与临床杂志》，月刊，１９８２年创刊。由中国药学会与上海市食品药品监督管理局科技情报研究所共同主办。组成了以著名学者唐希灿院士、丁光生教授为首的编委会，其中有中国两院院士５人，海外编委９人。本刊是内科学、药学双学科中文核心期刊，中国期刊方阵“双奖期刊”，影响因子连续３年位列全国药学类期刊（中文）首位，进入国内各大检索系统，并全部列为核心期刊或统计源期刊．进入国际知名检索系统ＢＡ，ＡＪ，ＩＰＡ。曾荣获国家期刊奖等多项荣誉。本刊主要刊载新药（包括老药新用）的临床试验，生物等效性试验，新药临床前研究，药物的临床应用、基础药理、临床药理，药物不良反应及监测，合理用药，药物相互作用与评价，新药的进展和动态等等。欢迎投稿、订阅、刊登广告及学术合作。

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