2011年山东省执业药师继续教育辅导材料 抗血栓药物的临床应用与案例分析 

抗血栓药物的临床应用与案例分析

牟燕

血栓性疾病涉及临床许多学科，对人类健康有很大危害性，尤其心血管血栓栓塞所致死亡率和致残率较高。抗血栓药物广泛应用于心血管疾病的治疗。

抗血栓药物包括抗血小板药物、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物和抗凝血药主要应用于预防动脉和静脉血栓形成，溶栓药用于血栓的溶解。

第一部分 临床常用抗血栓药物的概述

一、抗血小板药物

目前的抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件。心血管专业常用的抗血小板药物有下列几种：

（一）阿司匹林

阿司匹林为环氧酶抑制剂，它在防治心脑血管疾病的抗血小板治疗中处于基石地位。即阿司匹林是拥有最多的循证医学证据、最广的适应症和最佳成本效益比的抗血小板药物。

1．作用机制

细胞中的花生四烯酸（AA）以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A，使AA从膜磷脂中释放出来。游离的AA在环氧酶（COX）的作用下转变成前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）。COX在体内有两种同工酶：COX-1与COX-2，两者都作用于AA，产生相同的代谢产物PGG2和PGH2。COX-1是建构酶，正常生理情况下即存在，主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2是诱导酶，在炎性细胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎症部位，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶，可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2，有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素（PGI2）合成酶，能将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2，它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生TXA2与内皮细胞产生PGI2之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。

阿司匹林可使COX多肽链529位丝氨酸位点乙酰化，从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板中只有COX-1，由于血小板是无核细胞，没有重新合成还氧酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持续至血小板的整个寿命周期。血小板的寿命约7～10天，每天约有10%的血小板重新生成，每天1次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。COX-2存在于内皮等有核细胞中，介导PGI2的合成，阿司匹林对COX-2活性的抑制作用约比对COX-1弱170倍，且内皮细胞具有重新合成该酶的能力，失去活性的可在数小时内重新合成。因此阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性的TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗栓活性的PGI2影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。

阿司匹林抗血小板作用机制除了上述以外，也存在其他的机制。如，阿司匹林能增强白细胞对激活血小板的抑制作用等。

2．临床应用

⑴动脉粥样硬化血栓

2005 中国专家“阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用”共识中建议：在所有有适应证的人群都要积极应用阿司匹林，采用临床证实的最佳剂量与剂型，并坚持长期应用。

阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的应用： 将10年冠心病风险≥10%的人群具体分为下列三组：

A．高血压患者，血压控制稳定(<150/90 mmHg)，并一项高危因素(>50岁，有靶器官损害，有糖尿病)；

B．2型糖尿病患者，>40岁，并一项高危因素（早发CVD家族史，吸烟，高血压，超重与肥胖，蛋白尿，血脂异常）；

C．有三项及以上高危因素者（≥50岁，血脂异常，吸烟，肥胖，早发CVD家族史）。 建议在上述人群应用阿司匹林进行一级预防，剂量为75～100 mg/d，长期应用。 在缺血性心脏病患者的应用：

将需要应用阿司匹林治疗的CVD患者分为两种情况：

A．长期应用阿司匹林75～150 mg/d（单用一种抗血小板药）进行二级预防的患者，包括慢性稳定型心绞痛、AMI后、冠脉搭桥术后、外周血管病、糖尿病合并心血管病患者，以及部分心房颤动和部分瓣膜置换术后的患者；

B．CVD血栓高危患者如急性冠脉综合征（ACS）患者，必须应用阿司匹林加氯吡格雷（两种抗血小板药）治疗，负荷量为各300 mg/d，维持量为阿司匹林100 mg/d加氯吡格雷75 mg/d。氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效在ACS和PCI患者优于阿司匹林单用。不做PCI的ACS患者两药合用至少1个月，而在PCI治疗的患者,两药的合用应维持6~12个月。

⑵心房颤动

心房颤动是卒中的独立危险因素，单一心房颤动危险因素可使卒中发生率增高3～4倍。大量试验证实抗栓治疗可有效降低患者卒中的发生率，可根据情况使用阿司匹林和华法林进行抗栓。阿司匹林的抗栓效果弱于华法林，阿司匹林使卒中发生率降低约22%，华法林钠可使卒中发生率降低约60%。选择方法可根据美国心脏病协会/美国卒中协会的推荐，心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作（TIA）史为心房颤动患者发生脑卒中的5种危险因素。如果没有上述任何危险因素，心房颤动患者年卒中的发生率低于1%，可单用阿司匹林（75～150 mg/d）抗栓治疗；如果有前4个危险因素中的一个，年卒中的发生率约1.5%，可选择阿司匹林或者华法林钠（INR2～3）抗栓治疗；如果有卒中或一过性脑缺血发作（TIA）史或任何两个以上危险因素，年卒中的发生率>2.5%，均应选择华法林钠（INR2～3）抗栓治疗。

⑶深静脉血栓

肺栓塞预防试验（The Pulmonary Embolism Prevention tria）明确显示，与安慰剂相比阿司匹林可减少肺栓塞（PE）及深静脉血栓的发病率。但随后许多随机对照试验显示，与阿司匹林抗血小板治疗相比，华法林钠、低分子肝素等抗凝治疗可更有效降低静脉血栓的发

生率。血小板在破损内皮黏附和聚集所形成的磷脂表面为凝血因子相互作用提供了平台，由于动脉系统的血流速度非常快，血栓的形成高度依赖血小板黏附聚集所形成的反应平台，因此抗血小板治疗对于动脉系统血栓防治非常重要。而静脉系统由于血流速度非常缓慢，血栓形成对血小板的依赖程度很低，静脉系统血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主而抗血小板治疗的作用较小，大量临床试验也证实了这一点。因此，目前阿司匹林并不推荐用于静脉系统血栓的预防和治疗。

3．使用中的注意事项

⑴阿司匹林主要的不良反应有：出血并发症，胃肠道刺激症状等。因此对于既往有胃肠道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，加用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。

⑵对于急性期患者，首剂阿司匹林300mg，如果是肠溶片需要嚼服。这是由于精确肠溶片只能在碱性肠液（PH6～7）中释放并缓慢吸收，血浆峰值水平时间为60min以上，急性期嚼服可以迅速产生抗血小板作用。

⑶当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药（COX-2 抑制剂）时，应注意其可能存在的对心血管的影响。

⑷关于“阿司匹林抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。

（二）氯吡格雷 1．作用机制

氯吡格雷为ADP受体拮抗剂，是噻吩吡啶类药。主要通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集。它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其它激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7到10天。

2．临床应用

⑴患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，可以使用氯比格雷替代治疗。

⑵2007年美国STEMI指南建议：

无论患者是否进行溶栓或再灌注，都应给与阿司匹林联合氯比格雷75mg/d口服（证据A），氯比格雷至少应用14天（证据B）；

对已口服氯比格雷计划CABG术者，除非出血风险超过紧急血运重建，否则应给与氯比格雷5-7天（证据B）；

对于＜75y者，对已行溶栓或者未进行再灌注治疗者，300mg复合剂量的氯比格雷是合理的（证据C）；

不管是否行溶栓或者行再灌注治疗者，口服75mg/d的氯比格雷进行维持治疗（如1年）是合理的（证据C）。

⑶2007年美国UA/NSTEMI抗血小板治疗指南建议：

PCI期间 药接受开开始治疗药物 物 始治疗药物者 未接受开始治疗药物者 PCI后 出院后 口服抗血小板治疗 阿162-325mg肠司容积口服或者匹嚼碎 林 氯300-600mg负吡荷量，然后格75mg/d维持 雷

3．使用中的注意事项

⑴氯吡格雷的耐受性好，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。需要注意的是，应避免与其它可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。

⑵关于“氯吡格雷抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法。 （三）GPIIb/IIIa受体拮抗剂

血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂是近几年所开发的抗血小板药物中研究最为广泛的药物。大量临床试验已证实了其作为血小板抑制剂的有效性和安全性。目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂 依据化学结构的不同可分为三类：

第一类：单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗），是最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。

第二类：肽类抑制剂，Eptifibatide（埃替非巴肽），是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。

第三类：非肽类抑制剂，静脉的Tirofiban（替罗非班），是肽衍生物，其药理性质与埃替非巴肽相似。

目前国内只有盐酸替罗非班（欣维宁）被批准应用于临床。 1．作用机制

血小板黏附、激活、聚集和释放，导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中都占有重要的地位。一旦血小板被激活，血小板表面的GPIIb/IIIa受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vW因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GPIIb/IIIa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPIIb/IIIa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。

2．临床应用

在ACS和PCI的高危患者中可以与阿司匹林、氯比格雷联合应用，可减少冠心病事件发

162-325mg肠无需额容积口服或外治疗 者嚼碎 接受BMS者，162-325mg至少1m，SES至少3m,PES至少6m，然后阿司匹林长期75-162mg/d口服 BMS：75mg至少1m，理想1年。 DES：75mg至少 1年 接受BMS者，162-325mg至少1m，SES至少3m,PES至少6m，然后阿司匹林长期75-162mg/d口服 BMS：75mg至少1m，理想1年。 DES：75mg至少1年。 300mg300-600mg负负荷量 荷量口服 生率，改善患者症状和预后。2007国外UA/NSTEMI指南中建议： 药物 替罗非班 PCI期间 开始治疗药物 接受开始治疗药物者 负荷量0.4ug/kg/min静滴30分钟，继以0.1ug/kg/min维持,肾功不全者减半 继续应用 未接受开始治疗药物者 负荷量0.4ug/kg/min静滴30分钟， 连续至术PCI后 继以0.1ug/k g /min维持, 后18-24h 肾功不全者减半

3．使用中的注意事项

⑴替罗非班经肾脏排泄，血浆清除率明显受肾功能损害的影响。因此应用替罗非班要注意肾功能的问题，建议连续应用不要超过24小时。

⑵注意联合抗血小板治疗后的出血问题。 二、抗凝血药物

该类药物按作用机制可分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂三类。凝血酶直接抑制剂对凝血酶有直接的抑制作用，不依赖辅因子的介导，例如水蛭素。凝血酶间接抑制剂抑制凝血酶活性需要有辅因子（ATⅢ、肝素辅因子Ⅱ）的介导。肝素和低分子肝素为主要依赖ATⅢ的凝血酶抑制剂。华法林为维生素K拮抗剂。

（一）肝素

肝素是由人或动物体内的肥大细胞产生的，在肠粘膜和肺内的含量最丰富。我国生产的肝素主要是从猪肠粘膜分离的。

1．作用机制

肝素能特异地与血浆中的抗凝血酶（AT）结合，催化灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，这是肝素抗凝作用的主要机制。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa）失去活性。在没有肝素存在的情况下，抗凝血酶灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。

2．临床应用

在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。

3．使用中的注意事项

⑴肝素的非特性蛋白结合作用，可导致与凝血酶的结合率下降，并易被血小板Ⅳ因子和富含组氨酸的糖蛋白致失活，在临床上表现为抗凝个体差异大并需要监测APTT。

⑵血浆半衰期短，静脉或皮下注射的生物利用度低，临床上需要持续静脉注射才能维持抗凝作用。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/qz5v.html