鼻腔给药系统药用辅料研究进展

312 HeraldofMedicineVol.24No.4April2005

鼻腔给药系统药用辅料研究进展

陈　颖,刘　娟,汪国华

(江西中医学院中药系,南昌　330006)

[摘　要]　介绍与分析国内外用于鼻腔给药系统(NDDS)的生物黏附剂、吸收促进剂及酶抑制药的种类、应用特点

以及对鼻腔吸收的影响,综述用于鼻腔给药的药用辅料的研究进展,这些辅料对NDDS的成型、药物的吸收与疗效有重要影响。

[关键词]　鼻腔给药;药用辅料;生物黏附剂;吸收促进剂;酶抑制药

[中图分类号]　R944　　　[文献标识码]　A　　　[文章编号]　100420781(2005)0420312203

鼻腔给药不仅治疗鼻炎、鼻溃疡、鼻塞等局部病症,还能通过吸入中药提取物达到止吐[1]、治疗脑卒中[2]等症。鼻腔给药

液(黏度≥2013cps)对抗利尿激素在大鼠鼻腔的吸收有促进作用,且随溶液黏度增加,Lim等[7]对玻璃酸与甲,,,起长效作用。

》2000年版收载为药

响,但理想的辅料品种少,质量不稳定使NDDS的应用受到限制。笔者对近年新的辅料品种作一综述。

1　生物黏附剂　

,变为黏。Ugwoke等[8]发现卡波制得的马来酸氯苯那敏凝胶剂与鼻腔中黏,且对鼻黏膜无刺激;在众多的黏附材料中以卡波姆934的生物黏附性最强。

114　树脂类　Takenaga等

[9]

发现树脂作载体时促吸收作用与

其大小有关,而与其所带电荷无关。阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠和非离子型树脂苯乙烯2二乙烯苯共聚物对胰岛素在兔鼻腔吸收有促进吸收效果,分级树脂效果要优于未分级树脂,而非离子树脂cholestyramine和阳离子树脂polyacrylester却没有这种作用。

115　其他　将PVA、羧甲基纤维素钠(CMC2Na)作为载体制成

由于鼻纤毛的清除功能,药液在鼻腔的滞留时间仅15～30

min,粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20～30min,在一定程

度上影响了药物的吸收和疗效。为减少鼻腔清除率,延长药物滞留时间来增加吸收量,常用天然生物可降解材料(如明胶、淀粉、清蛋白等)作生物黏附剂制成粉末或微球制剂。生物黏附剂通过吸水膨胀或表面润湿使之与鼻黏膜紧密接触,产生生物黏附作用,延长药物在鼻腔的作用时间。毛世瑞等

[3]

鼻炎药膜,给药后紧紧黏附于鼻腔内壁起效。睾丸素制成鼻用乳剂[10]后,改善了药物的水溶性及其在鼻黏膜表面的滞留时间,提高了药物的生物利用度。带正电荷脂质体与带负电荷的鼻黏膜发生静电粘附,能延长在鼻腔的滞留时间。

2　吸收促进剂　

以明胶为

载体制得的盐酸尼卡地平鼻黏膜用微球能较长时间释药;人血清清蛋白2普萘洛尔微球在狗鼻腔给药后,10～12h维持最大血药浓度180mg mL,与其注射剂相比起缓释作用合材料的迅速发展,涌现出许多新的生物黏附剂。

γ2111　甲壳素及其衍生物　闪烁法清楚的说明甲壳胺具有生物黏附性。壳聚糖最近已被证明能有效的增强亲水性药物(如肽和蛋白)通过鼻腔的吸收

[5]

21

[4]

。一般认

为鼻用微球粒径控制在40～60μm之间为宜。随着高分子聚

吸收促进剂,又可称为化学促进剂,通过改变鼻黏膜的结构,使通透性增强,促进大分子药物有较好的吸收。对于分子量>1000的药物,鼻黏膜吸收明显降低,在应用吸收促进剂后,分子量6000的药物可获得很好的吸收。理想的吸收促进剂应该对鼻黏膜和纤毛无毒、无刺激性、无异臭、不致变态反应、作用强而持久、用量小。表面活性剂有吸收促进作用,应引起注意的是它们对鼻黏膜细胞和纤毛是否有毒性。目前,较常用的是阴离子型表面活性剂(如硬脂酸、月桂酸、月桂醇硫酸钠、磺酸化物等)和非离子表面活性剂(吐温、苄泽等)。其他研究较多的吸收促进剂有以下种类。

211　胆酸衍生物　包括牛黄胆酸盐、葡糖胆酸盐、脱氧胆酸

,但随着壳聚糖用量和分子量的

[6]

增加,药物穿过鼻纤毛的速率降低。Aspden发现0125%脱乙酰壳多糖溶液促进作用与1%聚氧乙烯292月桂醇醚相当,且对黏膜和细胞损伤小。脱乙酰壳多糖来源复杂,质量难以控制,但因毒性低,安全性好,在日本、意大利和芬兰已被批准作食品添加剂,相信其应用前途广阔。

112　玻璃酸　研究发现:分子量>310×10的1%玻璃酸钠溶

[收稿日期]　2004204226　　　[修回日期]　2004206216[作者简介]　陈　颖(1979-),女,湖南安乡人,在读硕士,主要

5

钠、脱氧牛黄胆酸钠等。该类物质的作用机制可能与其对鼻腔黏膜中存在的亮氨酸的抑制作用有关。甘氨胆酸钠为吸收促进剂时,多肽药物在家兔鼻腔中的生物利用度有显著增加[11]。

从事中药新制剂与新剂型的研究工作。

医药导报2005年4月第24卷第4期

但胆酸盐类对鼻黏膜有一定不良反应,如灼烧感、疼痛等,在较低浓度(2%)时就会产生强烈的鼻黏膜刺激,高浓度(5%)时可破坏鼻黏膜上皮结构,更高的浓度可使鼻纤毛或上皮细胞完全脱落。所以张　奕等[12]采用混合胶团法,联合运用亚油酸、单油酸甘油酯等制成促吸收剂,不仅促吸收效果比单用胆酸好,而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性。

212　苷类　Maitani等

[13]

313

作为新的鼻用吸收促进剂。

4　结束语　

NDDS研究在国内外已受到广泛重视,药学工作者对蛋白

质、多肽类药物正在进行脂质体、脂质体前体、biosome、niosome等创新的给药系统的研究。我国的中药NDDS研究尚停留在液体制剂和粉末制剂的阶段。笔者认为,新的中药鼻腔给药剂型

(如凝胶剂、乳剂、膜剂、微球和纳米球等)有待进一步研究与开

β2用甾基葡糖苷和β2谷甾醇2葡糖苷

为吸收促进剂时,维拉帕米鼻用粉剂的生物利用度增大为115和210倍。

213　氮酮(azone)　它是一种新型吸收促进剂,能扩大生物膜

发,这就需要选择合适的药用辅料作为中药有效成分的载体。我国NDDS辅料研究的重点应放在把新型辅料应用到中药

NDDS制剂中去,并加快寻找和充分利用中药本身所具有的促

细胞之间的空隙,被广泛应用于各种生物膜的促透吸收。其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物。有研究显示氮酮类的促透效果和浓度相关,在一定浓度时有促透峰值[14]。氮酮与丙二醇、油酸等促透剂合用常产生更佳的促透效果。

214　环糊精衍生物　环糊精(CD)及其衍生物对多肽、蛋白质

渗透成分,将其作为NDDS的吸收促进剂。

[参考文献]

[1]　王东兴,高永良1[J]1中国新药杂志,

2002,8):589-5911

[2,　伟1[J]1

类激素、胰岛素、促肾上腺皮质激素类似物等进行包合,或间接促进其鼻腔吸收,提高生物利用度机制一般被认为是:β2解并被提取,2环用最强。膜毒性,Zhang等

[15]

1:59-601

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Release,2000,66(223):281-2921

(SDC)的鼻纤毛

毒性做了深入研究,认为SDC∶CD为1∶2形成包合物基本无黏膜毒性,不影响其促吸收作用。

215　磷脂类衍生物　作为体内磷脂的代谢产物,012%溶血磷

脂酰胆碱(LPC)、5%～8%二癸酰磷脂酰胆碱(DDPC)、溶血磷脂酰甘油(LPG)以其高效低毒而成为促吸收剂的研究热点之一。现与CD合用和其结构改造减低毒性正被深入研究。

216　氨基酸及其衍生物　Dahlback等

[16]

把聚L精氨酸和L赖

氨酸作为复合物促进右旋糖苷鼻腔吸收,氨基酸类促透剂显示出很好的促吸收效果,且其促吸收效果与其分子量密切相关;

Natsume等

[17]

[8]　UgwokeMI,ExaudS,VanDenMG,etal1Bioavailabilityofapomo2

rphinefollowingintranasaladministrationofmucoadhesivedrugdeliverysystemsinrabbits[J]1EurJPharmSci,1999,9(2):2131[9]　TakenagaM,SerizawaY,AzecluY,etal1Microparticleresinsasa

potentialnasaldrugdeliverysystemforinsulin[J]1JControlled

Release,1998,52(122):81-871

从众多阳离子化合物中筛选出的聚2L2精氨酸

(poly2L2Arg)100效果最好,是个很有潜力的吸收促进剂。217　梭链孢酸衍生物　包括二氢褐霉酸钠(STDHF)、二氢甾

酸霉素钠等种类。用STDHF作渗透促进剂,它与胰岛素比例为

5∶1时,促进吸收作用最强,药物吸收重现性好。STDHF纤

[10]　KoKT,NeedhamTE,ZiaH1Emulsionformulationsoftestosterone

fornasaladministration[J]1JMicroencapsul,1998,15(2):197-2051

[11]　BaggerM,NielsenH1BechgaardnasalbioavailabilityofpeptideTin

rabbits:

absorptionenhancementbysodium

glycocholateand

glycofurol[J]1JPharmSci,2001,14(1):69-741

[12]　张　奕,蒋新国1鼻腔给药系统的鼻黏膜毒性及解决途径[J]1

毛毒性随浓度增大而增加,浓度>013%时纤毛抑制作用即时显现。

218　其他　近年常用的中药促吸收剂有薄荷脑、冰片、挥发油(萜烯类)等;还发现甘草中的皂苷、甘草酸苷及甘草次酸衍生

物有促吸收作用[18];螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)、水杨酸盐、枸橼酸盐也有应用。一般认为多种吸收促进剂联合应用比单独应用的效果更好。

3　酶抑制药　

中国医药工业杂志,2001,32(7):323-3271

[13]　MaitaniY,NakamuraK,SuenagaH,etal1Theenhancingeffectof

β2glucosideonnasalsoybean2derivedsterylglucosideandβ2sitosterol2

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[14]　刘素筠,张剑宇,段秀兰,等1胰岛素鼻黏膜给药的实验研究

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[15]　ZhangY,JiangXG,YaoJ1Loweringofsodiumdeoxycholate2

inducednasalciliotoxicitywithcyclodextrins[J]1ActaPharmacol

Sin,2001,22(11):1045-10501

鼻腔分泌物中存在多种代谢酶,但与消化道比较,鼻腔中代谢酶较少,活性较低。NDDS加入酶抑制药的作用主要是抑制吸收部位的酶对药物的降解,间接增加药物的鼻腔吸收。

Hussain等

[19]

发现的一种在较低浓度就能可逆的抑制肽水解酶

的磷酸二肽类物质,保证了多肽类和蛋白质药物的稳定,有望

[16]　DahlbackM,EirefeltS,BackstromK,etal1Enhancedinsulinabso2

314

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HeraldofMedicineVol.24No.4April2005

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[19]　HussainMA,LimMSL,RaghavanKS,etal1Aphosphinicacid

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抗真菌药物的研究进展

孙仁山,陈晓红

教研室,重庆　400038)

[摘　要]　综述抗真菌药物的进展、耐药性的研究及不良反应,[关键词]　抗真菌药物;耐药性

[中图分类号]　R97815　　　[文献标识码]　A]　2(0420314202

1

2

(11第三军医大学野战外科研究所大坪医院皮肤科,重庆　400042,21第三军医大学药理学

世纪30年代末,,发现并被用于临床;

1960年两性霉素B;B014～015mg kg d。不

12121

良反应属本类药中较低,患者易耐受,常见轻度消化道反应、头痛、头晕及肝功能异常等。

11212　伊曲康唑(itraconazole)　1992年在美国获准使用。只

国上市,第1;1990～

1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用;1993～1995年报道

有口服胶囊,静脉输液和口服液正在临床试验之中。伊曲康唑为三唑类口服抗真菌药,在就餐时或餐后即服用吸收较好,与某些可乐饮料同服,吸收增加。亲脂性高,迅速扩散至各组织,能聚集于皮肤与指甲等部位。值得重视的是,它与特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药。两性霉素B仍然用来治疗艾滋病患者中危及生命的组织胞浆菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情,并用于长期维持治疗。不良反应较轻,患者能耐受,主要有胃肠反应,少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等[3]。

11213　氮唑类新药物　几种新的氮唑类抗真菌药物正在研制

了第2代三唑类抗真菌药物;1995～1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬(terbinafine),以及两性霉素B脂质体制剂。笔者就抗真菌药物基础和临床研究作一综述。

1　抗真菌药物进展　

111　两性霉素B和新的脂质复合物　通过对两性霉素B进行

结构改造可以降低其毒性。最近出现了3个不同的两性霉素B的脂质复合物。第1个是AmBisome,它是两性霉素B的脂质体,已在欧洲使用,不久也将在美国上市。第2个是Abelcet,它是两性霉素B的脂质复合物,在美国被批准使用,它在两性霉素B的分子上接上了脂类侧链。第3个是两性霉素B的胶质分散体,商品名为Amphocil或Amphotec,是由一些片状结构的脂质与两性霉素B结合在一起所组成的,现已在欧洲及美国使用。这些药物的设计大大降低两性霉素B的肾毒性,但仍有发热、寒战及恶心等输液反应,曾有报道服药后患者肝药酶增高、嗜睡、食欲不振以及低血钾,但发生率<5%

112　氮唑类抗真菌药物　

11211　氟康唑(fluconazole)　氟康唑为广谱抗真菌药,于1990

[1,2]

之中。伏立康唑(voriconazole)是一种三唑类药物,对很多机会致病性真菌,包括曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌的活性。初步数据表明它能有效治疗各种严重的真菌感染包括曲霉病[4]。ZD20870是另一种三唑类药物,对耐受氟康唑的念珠菌和其他机会致病真菌有效。SCH256592是第

3个新的三唑类药物,尚未经过临床验证,但它对二态形真菌,

。

丝状真菌及酵母菌有拮抗作用。

113　特比萘芬　特比萘芬属丙烯胺类口服抗真菌药,抗菌谱

年在美国上市,在欧洲更早一些。抗菌谱与酮康唑相似,体内抗真菌活性比酮康唑强5～20倍。本品可供口服及注射。口服易吸收且分布广,脑脊液中浓度为血浓度60%。体内代谢少,主要由肾排出。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。研究表明在对艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎的治疗中,给予氟康唑200

[收稿日期]　2004204219　　　[修回日期]　2004206220[作者简介]　孙仁山(1964-),男,河南焦作人,副主任医师,副

广,对皮肤癣菌有杀菌作用,而对念珠菌有抑菌作用。选择性抑制真菌膜的角鲨环化酶,抑制麦角固醇的合成,使真菌死亡。因不作用于细胞色素P450,故不产生严重不良反应。口服后主要分布于皮肤角质并可长期留存,用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病。不良反应较轻,可出现消化道反应、头痛、乏力及短暂性肝酶升高等[5]。

114　新合成的抗真菌药物　echinocandin类化合物是一类杀真

菌药,通过抑制真菌细胞壁的β2葡糖的合成而起作用。对多种念珠菌、地方性真菌,曲霉菌及卡氏肺囊虫有效。echinocandin

教授,博士,主要从事皮肤病理生理研究工作,电话:023-68757448。

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