有机合成中的+保护基团

第七章 保护基团复杂的有机化合物可能含有多种官能团，在合成的 复杂的有机化合物可能含有多种官能团， 过程中，若能够利用高选择性的试剂， 过程中 ， 若能够利用高选择性的试剂 ， 只对某个特定的 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 部位或官能团进行反应，当然是最佳的策略。 但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂， 能够满足选择性的要求。 这个时候， 可先将某些基团保 这个时候 ，

护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行 护起来， 不使其作用， 反应；然后再将保护基团除去，以便进行下一个步骤， 反应 ； 然后再将保护基团除去 ， 以便进行下一个步骤 ， 这种保护-除保护 (protection-deprotection)的方法在有 这种保护- 机合成上应用极广，其缺点是增加额外的步骤，会使产 机合成上应用极广 ，率降低。为了弥补这种缺点，在引入或除去保护基团时， 应以高选择性及高产率的方法优先。

第七章 保护基团总的说来，保护基应满足下列三点要求： 总的说来，保护基应满足下列三点要求： 1. 它容易引入所要保护的分子(温和条件); 它容易引入所要保护的分子(温和条件) 2. 它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生 的反应的条件; 的反应的条件 3. 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去( 它可以在不损及分子其余部分的条件下除去( 温和条件) 温和条件);

在一些例子中，最后一条可以放宽，允许保护基 在一些例子中， 最后一条可以放宽 ， 被直接转变为另一种官能团。 被直接转变为另一种官能团。

7.1 羟基的保护基团保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类 (ROR′) 或酯 ′ ROCOR′ 前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 类(ROCOR′),前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。 1. 形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 +CH3 作用，如使用试剂 NaH / Me2SO4。也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI;但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷 CH2N2,在Lewis酸(如BF3·Et2O)催化下形成甲醚.

NaOH,Me2SO4 ROH Me3Si I ,CHCl3 ROCH3

7.1 羟基的保护基团脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸 ，如BBr3 及Me3SiI,也就是引用硬软酸碱原理(hardsoft acids and bases principle),使氧原子与硼或硅原子 结合(较硬的共轭酸),而以溴离子或碘离子(较软的 共轭碱)将甲基(较软的共轭酸)除去。R O Me3Si CH3 CH3I

+ ROSiMe3

H2O

ROH + Me3SiOH

I

7.1 羟基的保护基团2. 形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基( bulky group),

脱去时需用酸处理：ROH + BF3 Et2O Cat 2 N HCl,MeOH,

RO

3. 形成苄醚 ROCH2Ph: :制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢 反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。

ROH

NaH,PhCH2Br Li,NH3

ROCH2Ph

7.1 羟基的保护基团4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二 甲胺基吡啶(4-dimethyl aminopyridine, DMAP)为催化剂。

ROH

Ph3CCl,Pyr,DMAP ZnBr2, or H2/Pd

ROCPh3

三苯甲基(trityl group)是一巨大基团，脱去时用加氢 反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被

一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。 一级醇慢得多，所以能够选择性的保护。

7.1 羟基的保护基团HO CH2

O

Th

HO P h3C C l P y rid ine (8 0 % ) Th (P h C H 2 O )2 P ( O )C l P y rid in e P h3C O C H

P h3C O C H (C H 3 C O )2 O P y rid in e (9 8 % ) Th

2

O

HO

P h3C O C H

2

O

2

O

Th

C H 3C O C H 3C O2H 2

2

(P h C H 2 O )2 P (O )O (9 0 % ) C H 3C O 2H HO CH2

HO CO

O

Th

O

Th

C H 3C O

2

(P h C H 2 O )2 P (O )O (P h C H 2 O )2 P (O )C l H2 P d HO CH2

(P h C H 2 O )2 P ( O )O C H

2

O

Th

O

Th

C H 3C O

2

(H O )2 P (O )O H2 P d Th B a (O H )2 B a 2+2

(H O )2 P (O ) O C H

-

2

O

O

2

P (O )O C H

2

O

Th

C H 3C O

2

HO

7.1 羟基的保护基团5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成 的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性， 但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。ROH ClCH2OCH3,i Pr2NEt TiCL4 or CF3CO2H ROCH2OCH3 ROHMe3SiCl,Et3N HF,or n Bu4N F +

ROSiMe3

6. 形成二甲硅醚 ROSi(CH3)3制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸 中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去(Si-F的键结力甚强，大于Si-O的 键能)。

7.1 羟基的保护基团7. 形成四氢吡喃 ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回 收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。 有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳(缩酮 上的碳原子),使得NMR谱的解析较复杂。O

,TsOH,Pyr RO ROH HOAc,H2O

O

CH CCH2OH

H+ (90%)

O

O

OCH2C CH C2H5MgBr THF OCH2C CMgBr

(i) CO2 HOCH2C CCO2H (ii) H+,H2O (64%)

O

7.1 羟基的保护基团8. 形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2(t-Bu)制备时，用叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用，此保 护基比三甲基硅基稳定，常运用在有机合成反应中，一般是F- 离子 脱去。(t Bu)Me2SiCl,imidazole ROH n Bu4N+F ROSi

9.

形成乙酸酯类 ROCOCH3ROH (CH3CO)2O,Pyr K2CO3,aq MeOH O ROCCH3

7.1 羟基的保护基团脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与 大多数的还原剂

作用，在强碱中也不稳定，因此很少用 作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简 单，常用来帮助决定醇类的结构。 10

形成苯甲酸酯类 ROCOPh

制备时，用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯 较乙酯稳定，脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。ROH PhCOCl,Pyr KOH,aq MeOH O ROC Ph

7.2 二羟基的保护基团在多羟基化合物中， 同时保护两个羟基往往很方便 在多羟基化合物中 ， 保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 。保护基即可以是缩醛，缩酮，也可以是碳酸酯。 1. 缩醛或缩酮 在这种反应中， 在这种反应中， 一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲 丙酮在酸催化下与顺式1,2-二醇反应， 醛，丙酮在酸催化下与顺式 -二醇反应， 苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3-二醇反应。 苯甲醛往往在氯化锌存在下与 -二醇反应。 缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定，因此，假如反 应可以碱性条件下进行，则它们在烷基化，酰基化，氧 化和还原时用于保护二醇。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。 二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。

7.2 二羟基的保护基团a OH OH O OH O b H O n C6H13 OH OTHP (a)H+,OOMe C OMe

OTHP c n C6H13 d OH OH (d)MeOH,H+Me O O Me Me

(b) PCC,NaOAc

(c)i.n C6H13MgBr ii.H3+O

Me

HO Me Me O O (i)mCPBA 99% (ii)Me2CuLi ether 94% Me Me O O Me trace HCl distil OH

HO HO

Me

TsOH, 89%

7.2 二羟基的保护基团CH2OH CHOH CH2OH PhCHO HCl (20%) O OH O H (1) CH3(CH2)14COCl (2) H2/Pd CH3COCH3 (80%) HCl O CH3 O CH3 CH2OH (1)CH3(CH2)14CO2H (43%) dry HCl (2)H2O CH2OH CHOH CH2OC(CH2)14CH3 O

Ph H

(40%)

CH2OH CHOCO(CH2)14CH3 CH2OH

7.2 二羟基的保护基团CH2OH O OH HO NHCOCH3 H,OH CH3OH H+ (72%) HO NHCOCH3 PhCHO (83%) OCH2 O PhCH O OCH3 H,OCH3 CH3 I Ag2O (100%) PhCH O OCH2 O OH H,OCH3 NHCOCH3 CH2OH O OH H,OCH3

NHCOCH3 CH2OH O OCH3 OH H,OH

diluent acid CH2OH O OCH3 OH H,OH (CH3CO)2O (20%)

NH2

NHCOCH3

(100%) NaBH4 CH2OH NHCOCH3 CH3O OH OH CH2OH

CH2OH NHCOCH3 CH3O CH2OH H+,H2O (100%) CH2OH NH2 CH3O CH2OH

NaBH4 (75%)

CH2OH NHCOCH3 CH3O CHO

H5IO6

BCl3 (100%)

CH2OH NH2 HO CH2OH

7.2 二羟基的保护基团2. 碳酸酯在吡啶存在下，光气与顺式 1,2-二醇反应，给出在中性和温和 酸性条件下稳定的碳酸酯，当在这种条件下进行氧化，还原时，能 保护1,2-二醇。 用碱性试剂处理，则二醇从碳酸酯再生。PhCH2OCH2 PhCH2OCH2 O OCH3COCl2 Pyridine

O OCH3(1) HBr (2) (PhCH2O)2PO2N(C2H5)4

OH OH

O O

O

7.2 二羟基的保护基团PhCH2OCH2 HOCH2 OH2, Pd

O OP(O(O)CH2Ph)2 O O O

HOCH2 OLiOH H2O

OP(O(O)CH2Ph)2 O O O

OP(O(O)CH2Ph)2 HO OH

O Me N HO O OO

O Me N ,DMF HC(OEt)3 H2SO4 HO O OBnO O

O Me N O TFA H2O BnO O O Me N O

O

O

O

O HO OH

OHOH

7.3

羰基的保护R C O R' R' R C Y X

保护羰

基的方法可分为二种： 保护羰基的方法可分为二种：一是形成缩酮或其对等物

醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基，而苯环上的 酮基则是反应性最低的羰基。 一般说来，反应性是： 醛基 > 链状羰基(环已酮)> 环戊酮 > α,β-不 饱和酮 > 苯基酮。 缩 酮 的 保 护 基 不 与 碱 ， 氧 化 剂 或 亲 核 剂 ( 如 H-, RMgBr)作用，而通常以酸水解回复到羰基。

7.3X=OH, Y=OH X=SH, Y=SH X=OH, Y=SH X=OH, Y=CN X=NH 2 , Y=CN X, Y=O-(CH 2 ) 2-O X,Y=O-(CH 2 ) 2-N X, Y=N-(CH 2) 2 -N X,Y=S-(CH 2 ) 2-N X, Y=S-(CH 2 ) 2-S X, Y=S-(CH 2 ) 3-S

羰基的保护Ketal (acetal) Dithioketal Oxothioketal Cyanohydrin 羟腈 Aminonitrile Dioxolane 二氧戊 环 Oxazolidine 咪唑 烷 Imidazolidine Thiazolidine 噻 唑烷 Dithiolane 二硫戊 烷 Dithiane 二噻烷

7.3二是使用隐藏性羰基

羰基的保护

C C

O3

C O

CHOH

PCC

C O

C C

Hg2+ 2O ,H

COCH2

C N

i Bu2AlH

CHO

7.3

羰基的保护

1. 形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2 制备：以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。 一般的酸催化可用盐酸气HCl(g),甲苯磺酸或酸性离 子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸，利用分子 筛吸水，或加过量的甲醇。CH3OH,H+ 2N H2SO4 OCH3 R2C OCH3

R2C=O

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