药品注册现场核查管理和要求(word)

药品注册现场核查管理和要求

目 录

1、药品注册现场核查管理和要求

2、药品注册研制现场核查要点及判定原则 药学研究核查资料 3、药品注册研制现场核查要点 临床前药理毒理研究部分

4、SFDA药物临床试验现场核查要点与组织实施 5、新药Ⅰ期临床试验现场核查及关注的事项 6、新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查及案例分析 7、药品注册生产现场检查 8、药品抽样一般原则和要求

药品注册现场核查管理和要求

依法起草： 1、《中华人民共和国药品管理法》

研制新药，必须如实报送有关资料和样品（第29条） 2、《中华人民共和国药品管理法》实施条例

药监部门审查研制情况及条件、申报资料、样品检验（第29条） 3、《药品注册管理办法》

16个条款涉及现场核查内容

指导思想

围绕现场核查核心任务，设定核查工作目标

1、确认真实性；实地确证药品研制、生产情况以及原始记录的真实性

2、确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性

3、确证工艺符合性；实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合

分 类

第一种分类： 原因

1、有因核查

药品审评过程中发现问题

药品注册相关的举报问题

药品监督管理部门认为需要进行核查的其他行为 2、常规核查

临床前现场核查 临床现场核查

申报生产研制现场核查

生产现场检查（上市前样品批量生产） 第二种分类： 申报类型 新药

按照新药申请的程序申报的药品

仿制药

进口药品

补充申请（有可能进行现场核查）

附：

? 新药（报临床和临床后报生产）

? 新药管理（报临床、临床后报生产、直接报生产） ? 仿制（报生产、报生产批临床）

? 补充申请（生产工艺未变更、生产工艺变更） ? 新药报临床：仅进行研制现场核查，不抽样。 ? 依据：《药品注册现场核查管理规定》第8条。

? 新药临床后报生产：进行研制现场核查，抽取研制的连续3批样品；同时进行临床

试验核查（含生物等效性）；国家局药审中心审评符合规定后由国家局药品认证管

理中心进行生产现场检查，同时抽取1批样品。

? 依据：《药品注册现场核查管理规定》第6条、10条、13条、15～18条。 ? 新药管理（化5，中7、8）报临床：仅进行研制现场核查，不抽样。

? 依据：《药品注册现场核查管理规定》第8条。

? 新药管理（化5，中7、8）临床后报生产：进行研制现场核查，抽取研制的连续3

批样品；同时进行临床试验核查（含生物等效性）；国家局药审中心审评符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查，同时抽取1批样品。 ? 依据：《药品注册现场核查管理规定》第13条、20～23条。

? 新药管理（化5，中8）直接报生产：仅进行研制现场核查，抽取研制的连续3批

样品；国家局药审中心审评完毕符合规定后由省局认证中心进行生产现场检查，同时抽取1批样品。

? 依据：药品注册现场核查管理规定》第13条、20～23条。

? 仿制直接报生产：进行研制现场核查和生产现场检查。同时抽取包括生产现场检查

批次的连续3批生产规模样品。 ? 依据：《药品注册现场核查管理规定》第6条，第20～27条。 ? 仿制（口服制剂）批临床后报药审中心（一报两批）：口服制剂直接报生产，但国

家局会先发进行生物等效性的临床试验批件，临床试验结束后，企业需打报告到注

册处申请生物等效性的现场核查，核查结束后随省局药品研制现场核查报告表+生物等效性资料一起报到国家局药审中心。国家局审评符合要求，发生产批件。

依据：《药品注册现场核查管理规定》第11条

? 补充申请（生产工艺未变更）：仅进行生产现场检查，同时抽取连续3批样品。如

变更生产场地，技术转让等。 ? 依据：《药品注册现场核查管理规定》第30、32条。

? 补充申请（变更影响产品质量的生产工艺）：国家局药审中心审评完毕符合规定后

由省局认证中心进行生产现场检查，同时抽取连续3批样品。如改变生产工艺或国

家局认为可能改变生产工艺的补充申请。

依据：《药品注册现场核查管理规定》第31、32条。

生产现场检查类型

? 第一种类型－报仿制：生产现场检查申请表5份，省局存档1份，认证中心存档1

份，企业存档1份，报国家局2份

? 第二种类型－已批品种：均需向注册处申请进行现场核查的请示原件1份 ? 第一步：生产现场检查（以文号计）：生产现场检查申请表3份，省局存档1份，

认证中心存档1份，企业存档1份+ 2份批件及其附件的复印件（省局和认证中心各1份）（依据国食药监注【2007】596号文，与省所上市前三批抽样相结合，省局

抽生产现场检查批次样品，另外2批样品由省所抽样；药品批准文号的范围为2007年10月1日前受理2007年10月1日后获得文号注册申请过程中未进行生产现场检查的品种。

? 第二步：省局生产现场检查报告 + 企业主动送到注册处的生产现场检查批次的1

份省所检验报告书原件------省局出具同意药品注册生产通知书-------企业才能生产销售该品种。

? 第三种类型－补充申请：见附表，均为生产现场检查。生产现场检查申请表原件4份（省局存档1份，认证中心存档1份，企业存档1份，报国家局1份）

1、省局直接进行生产现场检查（变更生产场地，技术转让等） 2、国家局审评完毕通知省局进行生产现场检查（改生产工艺等）

? 第四种类型－待批品种或其他： 依据国食药监注【2007】596号，待批品种指2007

年10月1日之后受理但未进行生产现场检查品种，由国家局药品审评中心通知企业（转报省局）或直接通知省局（转报企业）进行生产现场检查。按新药管理的生产现场检查等。

引入和确定相应的概念

引入“申报生产研制现场核查”的概念

申报生产研制现场核查主要是对申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查。若申报生产注册时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化，应对变化内容进行现场核查。 引入“申报生产研制现场核查”的概念的相关说明

根据核查的环节，分为3个阶段：药物临床前研究现场核查、药物临床试验现场核查、申报生产研制现场核查。

确定“药品注册生产现场检查”定义

药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的药品批量生产过程进行的实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。 明确依据两种生产工艺核查的情形

核定的申报工艺：主要针对新药、按新药程序申报的申请、生产工艺发生变更的补充申请 申报的生产工艺：主要针对仿制药

细化核查执行主体

分解并由不同主体承担“按照新药申请的程序申报”生产现场检查工作

认证中心负责生物制品生产现场检查（依据《药品注册管理办法》第62条、生物制品的特殊性）

省局负责“已上市药品改变剂型、改变给药途径”生产现场检查

“增加适应症注册申请”不设置生产现场检查

“增加适应症注册申请”属于按新药程序申报的药品，但由于增加适应症不涉及生产工艺的改变，不需要进行生产现场检查，所以未纳入《规定》的生产现场检查范围。

将仿制药和补充申请临床试验纳入核查范围 对仿制药申请和补充申请，申请人完成临床试验后，应当将临床试验资料报送国家食品药品监督管理局审评中心，并报送省局。省局应当组织对临床试验进行现场核查。（《规定》第11条）。

将仿制药和补充申请临床试验纳入核查范围

将仿制药和补充申请临床试验纳入核查范围的相关说明 纳入目的：体现全程监管的理念

细化了《药品注册管理办法》第82条的程序，申请人报送药审中心临床试验资料的同时，报送省局。

省局组织临床试验现场核查。

确定仿制药、补充申请生产现场检查程序和抽样要求

确定仿制药生产现场检查程序和抽样要求：第25、26、27、28条

确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求，第29、30、31、32、33条

补充申请分为生产工艺发生变更和生产工艺不发生变更两类：前者适用于核定的生产工艺进行生产现场检查；后者适用于依据《药品注册批件》进行生产现场检查。 明确补充申请生产现场检查为批准上市前的样品批量生产现场检查。

考虑到我国药品注册申请人和药品研究、生产单位的地位、责任和关联性；借鉴药品注册现场核查专向整治工作的经验

核查工作不单纯告知申请人，对相关研究单位也一并告知。 核查人员：2人以上。

现场核查执行主体、参与人员 现场核查主体： 省局

国家局，包括：

药品认证管理中心 药品审评中心

现场核查参与单位和人员：

中国药品生物制品检定所 省级药检所 申请人

人员：药监系统监管和技术人员，以及系统外的专家

职责分工

国家局：

负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理 负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查 负责组织进口药品注册现场核查

负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查 负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查

组织协调和监督管理、三种情形研制现场核查、四种情形生产现场检查。

药品认证管理中心

负责新药、生物制品批准上市前的生产现场检查 一、二类药品生产现场检查 药品审评中心

负责组织或参与对审评中发现的问题进行核查 可能涉及药品研制现场核查和生产现场检查

省局

负责所受理药品注册申请的研制现场核查

负责所受理已上市药品改变剂型、改变给药途径注册申请的生产现场检查 负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查

负责所受理药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查

负责本行政区域内的有因核查

总结：所有受理品种的研制现场核查、四种情形生产现场检查

说明：研制工作跨省进行的药品注册申请，研制现场核查工作由受理该申请的省、

自治区、直辖市药监局负责，研制现场所在地省、自治区、直辖市药监局应当予以协助。

临床前现场核查

临床现场核查

附件2规定：申请制剂的，必须提供原料药的合法来源证明文件，该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。

高风险的注射剂，原料必须有批准文号，且符合注册标准。

2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。 原料 样品 试验

关注购入时间、试制时间的关系 购入量与试制量的关系

2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。 检验报告

实验室条件、检验记录

注：对个别包材检验项目无法做可以不做，其他原辅料检测项目企业均应该做。

2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。

原始批生产记录：关注试制时间和内容 试制时间：关注相应空调送风系统记录时间 制药用水系统记录-取水点时间

大型设备的使用时间记录：如制剂使用的压片机、胶囊灌装机、液体灌装机、冻干机等 原料药的合成反应罐、发酵罐等

时间顺序的合理性：如制剂，投料-制剂过程-清场-包装

试制内容：工艺过程、设备产量及处理能力，关键工艺参数与申报资料的一致性。 关注：

制药用水-电导、PH等检验记录；

制备过程中的检验如片重、装量等 物料平衡情况

相应的耗材如辅料、囊壳、安瓿、西林瓶、 胶塞、铝塑包装等。

2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。

关注样品试制量是否能满足临床试验前、后所进行的相关研究，如：质量研究、样品检验（生产过程中的检验和终产品的检验）和稳定性试验、药理毒理试验等的要求。

2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。

关注留样批号、存放条件与申报资料的一致性。 关注留样量与后续试验需要量的对应关系

2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。 3.质量、稳定性研究及样品检验

3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 人员交流沟通

实验记录、仪器记录签名等等 人员流动

3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。

实验室

相应的试验设备仪器

恒温恒湿箱 HPLC uv

仪器购置时间、安装调试时间与实验时间的对应性

3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。

3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。 关注质量研究与稳定性研究时间的合理性 样品制备—质量研究—稳定性研究

3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。 购货发票等

3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。 中检所的购货发票

工作对照品的制备、标化、赋值

工作对照品的制备时间与用于质量研究和检验时间

3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 依据申报资料，核对原始记录研究项目的齐全性 方法学考察研究的原始记录与相应图谱的对应性 数据格式是否合理、与仪器是否匹配

数据是否合乎常理：比如装量等，小数点的位数；

实验细节：非水滴定空白消耗量、卡式测定是否每次都标化滴定液 与分析人员交流，了解实验的情况

3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。

一般情况下，实验结束后再修改试验时间，国外软件如安捷伦和Waters等不易进行。

关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知-国食药监注[2008]271号 附件5 化学药品研究资料及图谱正是性问题及判定标准。

色谱峰末位或后2~3位，出现特征性8、5、3或0、3、7的情况，综合判定。

建议研究者选择规范的色谱工作站进行分析研究

3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。

图谱真实性常见问题

一、一图多用

系统只进一针，然后通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印出多张色谱图，用于不同的实验。 1、没有经过任何修改，完全一模一样的色谱图在不同的测定项目下出现。如稳定性考察、影响因素试验、工艺研究中间体测定等项目下。

同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品。 2、经过细微的调整后的图谱

峰形相似

各峰的保留时间完成一致或多数一致。 各峰面积（峰高）存在差异或相同

3、IR、UV、核磁共振、粉末X衍射等图谱完成一致

同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品 二、图谱的实验时间不真实

采集时间与原始记录时间不一样 采集时间与仪器使用记录有冲突

采样时间、运行时间与报告时间不合理

大部分发生在稳定性考察期间，在短时间内采集了很多图谱，然后分别用于各时间点。这类图谱一般保留时间和峰形都比较接近，而且图谱上一般不留采集时间。 建议：调色谱工作站内的原始电子图谱，重新打印含有实验信息的报告进行查对。 报告时间早于采样时间

与实际记录时间格式不符

如：10/28/2005 16：35：19 AM

连续进样两针之间的时间间隔与图谱运行时间不合理

3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。

降解产物和含量的对应关系

原料含量时是否考虑了水分的问题

稳定性研究记录结果与申报资料的一致性 4.委托研究

其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作。 是否有委托证明材料。

委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。 被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。

必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 药品研究研制现场核查判定原则

1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”；

2.发现真实性问题或与申报资料不一致的，核查结论判定为“不通过”。、 综合判断“真实”与“一致” 注意区别真实性与技术性问题 具体问题具体分析

附：

? 研制部分：

? 对于同时进行多品种研制的单位，查看原始记录、仪器设备的使用记录，其设备与

检测仪器在同时间重叠使用的情况，人员同一时间出现在多个品种的试验中，特别是检验人员交叉试验情况、仪器的购入、调试与研制时间有出入。

? 原辅料等购入时间或供货时间与样品试制时间不对应，购入量不满足样品试制的需

求。

? 对照研究所用对照药品无来源证明。

? 对照品/标准品无中检所购货发票；工作对照品的制备、标化、赋值及使用管理等不严谨或不规范；

? 研究原始数据格式与所用的仪器设备不匹配；数据不合常理（如装量等小数点的位

数，非水滴定空白消耗值，卡氏测定不是每次标化滴定液；

某品种退审理由：经审查，本品申报资料存在严重缺陷或雷同现象，如①10号、14号资料中所附的所有图谱都没有详细的试验时间记录。②质量标准中规定，有关物质供试液浓度为2.0mf/ml。含量测定供试液为0.5mg/ml，而14号资料中采用“取含量测定供试液作为有关物质供试液”。

? 某退审品种，退审理由之一定性研究加速试验中有关物质呈明显下降趋势，长期试

验0时两规格各三批样品的有关物质约为1.26～1.29%，3至24个月时下降至0.7～1.0%左右，但36个月时又升高到2.0%左右，变化不合常理；同样批号两规格各三批样品的自检报告（报告日期2005.01.31）显示有关物质约为0.79～0.82%，而省所检验报告（报告日期2005.10.13）显示有关物质约为2.4～2.5%，二者相差较大。由于有关物质检查结果变异较大且未给予合理解释，根据现有数据无法准确判断本品中的杂质情况，也无法对药品质量和稳定性进行评价。 ? 未提供数据和/或图谱为结果提供支持

? 既往品种中此种类型常有发生，尤以处方工艺研究中筛选数据和图谱缺失、质量研究和稳定性中有关物质图谱缺失情况为多

? 常见稳定性研究资料中只提供部分时间点的图谱，不能了解有关物质等的变化趋势，无法对于产品稳定性情况做出良好判断，导致评价受限。 某品种退审理由： 质量研究资料中未提供有关物质检查的方法学验证图谱（TLC照片），无法判断方法的可行性；同时，稳定性研究资料中也未提供有关物质检查图谱（TLC照片），无法评价药品的稳定性。

? 图谱的规范性不符合要求

? 图谱的排列次序不整齐，未建立与资料一一对应的关系

? 缺少标题，不清楚每张图谱的实际内容 ? 缺少必要信息（“秃头”图谱），对于进样时间、打印时间等没有体现 ? 部分信息采用非统一术语，难以理解和评价 ? 数据内容和格式不符合要求 ? 前后数据不一致

某原料原报资料和补充资料中部分质控项目例如酸度、炽灼残渣等的数据前后有较大差距，且未能给予合理解释，导致无法确认研究数据的真实性。

计算数据与图谱信息不相符

对于需要通过计算获得的数据，要特别关注计算过程的准确性，避免出现与图谱信息不符，导致试验数据出错的情况，目前有部分研究资料出现该类问题

缺少具体内容，如有关物质检查结果仅以“符合要求”标注

某粉针有关物质检查的方法学及稳定性研究均未提供具体测定数据，所提供的HPLC图谱上未标明相应的保留时间、积分面积等必要的参数，无法确定有关物质的具体数据以及限度的合理性。

? 检验方法：

? 某品种退审理由：有关物质检查采用含量测定项下的等度洗脱条件，未经充

分研究即弃用中国药典收载的梯度洗脱条件。高温、高湿、光照影响因素试验结果均显示，样品放置10天后含量下降5%以上，而有关物质增加上不到0.1%，提示所有方法不能有效检出本品中可能存在的降解产物，根据现有结果，无法评价药品质

量和稳定性。

? 药理毒理资料

研究仪器购入时间与实验时间的衔接性； 能饲养的动物数与实验所需的动物数的一致 性；

动物的购置凭证上显示的动物数量、购置 时间和申报资料的对应性；

组织病理切片是否整理归类，明确标示， 保存规范而完整；

? 病理照片与根据照片所下的病理结论不一致。

? 过敏性、刺激性试验的具体方法未按照相应的指导原则进行。 ? 试验项目缺项。如膏剂，除做过敏外，还需做皮肤刺激性试验。 ? 处方工艺是国外授权的，其工艺筛选是否可免做？

? 完全免不可以，因是生产场地发生变化，验证工作仍要做。

? 申报生产研制现场核查的（三批）样品是否用上市包装？如果全部包装，易造成包

材浪费（因不能上市销售），是否可仅包装部分？ ? 根据抽样规定，因有随机性的计算要求，如果不包装完毕，无法实施抽样的原则。可以不用上市的彩色标签，打印标签即可。

? 在附件2《药品研制情况申报表中》已事先填写了样品试制批号、原辅料来源及用

量、试制量等信息。抽样表中有“抽样量”和“完整包装数量”等内容。有试制量也就能计算出包装量，全部包装还是部分包装结合抽样原则。

? 申请报生产注册申请时，要求样品在本企业进行，但对“三新”的情况，报生产的

样品是在哪里做？

? 《办法》第63条已有明确规定。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生

产车间或者新增生产剂型的，其样品生产过程应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。

? 批量问题如何把握？

? 目前SFDA没有具体规定，企业自己确定，根据设备、品种及以后上市生产量等进

行估“量”。

? 研制现场核查可以委托研制方省局进行，只要受托方（省局）愿意即可。 ? 对于真实性问题法规没有“缓冲地带”，有真实性问题一律否决！ 不允许原始记录

是申报资料的翻版，原始记录的信息量大于申报资料；如：对于制剂，在原始记录中，有辅料种类的筛选、辅料用量的筛选、工艺参数的确定等研究内容 ? 关于辅料的问题：对于高风险品种（如注射剂）的辅料要采用注射级的、有文号的、有标准的辅料；对于其他剂型：尽可能采用药用标准的辅料。

? 关于直接接触药品的包材问题：在对方有报告书的情况下，研究者仍需自检。 ? 临床部分

? 临床研究在药品有效期内，因各种原因的影响完不成，是否可以换批号？

? 方案中尽量采用同一个批号的样品，但因药品的有效期短（如生物药）只能换批号

时，应专门建立一份文件，试验药的批号登记表，避免临床因不同时段不同批号的试验药出现不同的结论（包括疗效和不良反应）。 ? 有时候病例入选困难，拖延了时间，怎么办？

? 如果确实因入选困难，解决的办法：增加分中心，不要因此延时，过了样品有效期

而换样品批号。只要是双盲试验，统计员与申请人在开始时对样品已编号，换批号

就不符合要求了。

? 现行法规没有要求每个分中心至少应完成多少例病例，只要求试验组与对照组是相

同的比例。不能由申请人提供随机表，必须是由统计单位产生随机表。除有总表外，还有补充编码表，按分中心、分层、分段给各分中心，随机号不会重复。如果分中心A已完成，B中心慢，此时不能把B中心的随机号调给A中心，只能从补充编码中调配。

? 临床试验分在各地，现场检查如何进行的？

? 省局至少抽查60％医院进行，到每个医院里查60％的病例。 ? 对临床样品制备是否核查视情况而定，且是静态地回顾性核查。 ? 临床试验核查常见问题: ? 临床批件

? 无SFDA批件或批件效期已过； ? 伦理委员会

? 无伦理委员会批件或先实施、后批准； ? 知情同意书

? 知情同意书丢失或不完整，且无合理解释；

? 受试者知情同意书缺乏受试者和/或研究者签字； ? 与临床批件要求不符合

? 某品种退审理由之一：本品生物等效性试验报告显示，受试制剂和参比制剂均用温开水200ml送服，给药方式与本品《药物临床试验批件》的要求不符。 ? 临床试验方案设计不合理

? 某品种退审理由：1、本品完成的生物等效性试验中方法学研究不完整，方法

的灵敏度不能满足测定的要求，不能进行等效性评价。2、试验中单次给药剂量（500mg）为批准单次用量（250mg）的2倍，此选择缺乏依据且不符合临床实际用量。 某品种退审理由：本品生物等效性研究所用分析方法的灵敏度不能满足生物样本检测要求，半数受试者的血药浓度仅能测到12小时，未达到3个消除半衰期，同时血药浓度测定采用峰高定量，但提供的色谱图显示丁咯地尔峰的峰形较差，无法用峰高准确定量。综上，由于生物等效性试验所用分析方法存在问题，无法对试验结果进行评价。

? 头孢丙烯制剂：头孢丙烯为顺式和反式的混合物，本品生物等效性研究只检测了顺

式异构体，未对反式异构体进行检测，不能真实反映血浆中头孢丙烯的浓度。现血药浓度测定的方法不可行，进而不能全面评价本品生物等效性研究结果。据《药品注册管理办法》的第一百五十四条（三）不批准本品的仿制药注册申请。 ? 违背试验方案

? 未按随机编号入组，入组日期与编号顺序不符，未按药物编号依入组时间顺序发放

药物； ? 入组受试者不符合纳入或排除标准要求；

? 未完成方案规定检查项目或未遵循规定的时间窗； ? 未记录合并用药或应用禁用药物； ? 原始病例溯源

? 不能提供病例号；

? 住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全； ? 门诊受试者无门诊病历； ? 检查结果溯源

? 化验检查单存在信息不全（缺乏受试者姓名、编号、送检时间和检验报告时间等）、检验检查日期与试验日期不一致；

? 化验检查单难以溯源（原始数据缺乏、丢失或暂时无法查询）； ? 药物管理

? 无药物管理相关记录或记录不完整；

? 试验用药品数量在接受、使用、回收记录上不一致，且与实际用量不一致； ? 药物分发不当；

? 回收药物数量异常；

? 药物储存不当或药物已过效期仍用于临床试验； ? 试验用药检验报告所检批号非临床试验用药批号； ? 原始病例、CRF表、申报资料内容不一致： ? 用药记录、用法用量、疗程；

? 合并用药情况未在CRF表中记录，统计报告表中也未相应体现，影响统计分析； ? 疗效和安全性数据与CRF表记录内容不符； ? 基线情况不一致；

? CRF表中存在的常见问题

? 记录内容与所附化验检查单相应数据前后不一致； ? CRF中的涂改现象，不能溯源；

? 统计报告或数据库信息与CRF、原始病历、甚至临床试验报告内容不符； ? 临床试验过程中的不良事件 ? 原始病例中无AE记录；

? AE未记录于CRF中；

? 日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病例中记录 ? 不按规定报告SAE；

? 图谱存在的问题

? 某品种退审理由：本品生物等效性试验中血药浓度测定采用外标法且用峰高定

量，但提供的色谱图未见明显的可分辩的色谱峰，米诺环素峰的峰形不佳，用峰高定量准确度差，试验数据不可靠。同时，未提供随行标准曲线数据和用于计算结果的回归方程。

? 生产现场检查部分

? 3+6类的品种如何检查？

? 3＋6类的品种，当前还必须将原料和制剂分别申请分别检查，因为认证中心只有新

药和生物制品的生产现场检查的职责，而省局负责的生产现场检查内容较多，这在当前不宜相互替做，并且在具体程序运作上也存在障碍。 ? 对于省局负责的如仿制药（6类）如何检查？

? 2批静态，1批是动态。 ? 补充：《办法》第77条规定：“并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验”。 ? 此段法规文字描述是要抽样3批，但没有表述“生产现场检查”3批。

? 验证三批与动态三批是否可合二为一，一起检查？

? 《办法》怎么要求怎么做，SFDA不评判3＋3批或者是3＋1批。前面3批已成为过

去，药检所已复核完毕；而生产现场检查是在药审中心审评后，回头检查工艺的重

现性及一致性，所以要求重新生产1批（新药）或3批（仿制药）

? 验证（可能不止三批）是在报生产前完成；动态检查是提出申请后（仿制药）或药

审中心审评通过后进行的（新药）。两者目的不同，完成的时间点也不同，故两项工作不能合二为一。

? 对于贵重药品是否可申请一批动态检查？（6类）

? 一批或三批应执行《办法》规定，法规没有提出对特殊情况有特殊处理办法。 ? 三批试制样品是否可与GMP认证同时进行？

? 不行，因为与《药品管理办法实施条例》第六条冲突。其规定：“应当自取得药品

生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门

申请GMP认证”。

? 法规规定是先有文号后才有资格提出GMP认证申请，两者的顺序不能颠倒，但在

以后修改的《药品管理法》中若有变化则另当别论，可关注。

? 按《药品管理法》规定，产品必须是生产者全检后方可出厂，而生产现场检查的样品是企业自己未检便从生产线上取走送药检所，是否与《药品管理法》有冲突？ ? 不冲突，因前者指已有批准文号的产品，后者是在研究申报过程中还未正式批准上

市的药品。 ? 《规定》26条细化了《办法》的第77条，明确了：仿制药的生产现场检查为批准

上市前的样品批量生产现场检查，是：“对样品批量生产过程等进行现场检查”。 ? 《规定》31条细化了《办法》的第117条的规定，明确生产工艺发生变更的按照中

心审定后的生产工艺进行生产现场检查（参照新药检查的程序和方法，省局承担，抽样3批）；生产工艺未发生变更的，依据原《注册批件》时的工艺进行生产现场核查，用仿制药的程序和方法（省局承担，抽样3批），涉及的“量”均为“批量”。 ? 在审评结束时，中心与申请人有交流生产工艺问题的机会，经双方确认的生产工艺

才交给认证中心，是检查的工艺依据！

? 申请生产的样品必须在本申请单位的GMP车间生产或符合GMP条件的车间（指“三新”的情况）。

? 仅申请新药证书的，可以委托生产企业做样品，但要保证生产工艺是要在该企业接受生产现场检查，即在被委托的企业进行，以后技术转让时仅需在接受企业里重现生产工艺并按《技术转让》规定做生产现场检查。这是与过去不同的。

? 要组织两次生产现场检查，前者生产现场检查通过后获新药证书，后者是实施技术

转让后获得批准文号。

药品注册生产现场检查

原 则

一、不能容许批准的新药生产工艺不明确，批准新药后实际生产时还需要摸索工艺 二、企业申报并经核定的工艺，企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器批量生产出来，证明给检查组确认。

三、为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证明真实。 四、在真实的前提下最终的研制或生产过程与结果都支付或符合核定的工艺与标准 《规定》列了24个检查要点

点点都实质上围绕着GMP的要点

原因：注册批准前生产检查，也是生产检查，因此也就离不开GMP的要素。在这

个问题上，必须有清醒的认识，否则就会走偏。

批准前检查的具体目的如下：

1、评估企业是否符合GMP要求，重点是评估环境、质量管理、人员、设施和设备情况 2、评估产品生产（批准前生产的批次）中所实施的程序和控制，以确定它们是否与申报相一致。

3、审查注册申请中所提交的生产和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。

4、采集样品、以便对申请中的检验方法进行验证或确认。

1. 机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

这是一个大前提，就是要确保企业的各级员工按规范活动。

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

实际能力的取得无非是：具有基本的道德行为准则；具有相应的教育背景（学历）；受过相应培训；从事过具体岗位。

注：企业应特别注重员工实际能力的培养与提高。将来的检查可能会从具体然元的具体活动中去了解和判断，然后作出是否具备履行其职责的实际能力的判断。

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

这个不用多说，表面的容易做到，也好检查，关键还是培训的内容和效果。

上述对人员检查的3个条款中，主线是把握住企业有无组织起来的合适的人做合适的事情。

2. 厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

主要是看厂房是否具备相应的GMP条件；公用设施是否具备相应的生产条件；生产设备是否适应新药的批量生产；仓储特别是一些有特殊储存要求的产品是否具备储存条件。

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。 这就要核实核对生产批量与设备的生产能力，特别关注诸多设备能力间的匹配性，设备能力的瓶颈在哪，给整个批量所带来的影响是什么，企业是如何处理的。 2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。

不是新建企业或为新产品新建的车间或生产线，就可能存在与原有产品的生产相容性问题，要看这种评估是否充分并且合理。

在原有生产的环境中，增加任何新的原料药或制剂时，应评估对其现有产品的影响。当厂房或设施需要作出必要的变更时，必须评估变更对符合GMP要求的影响。比如：一种新的有毒性、高活性或高致敏性产品可能需要采用额外的措施来防止交叉污染，而已满负荷生产的厂房是否有足够的空间用于新产品就需要证明。

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

无论是原有厂房设备还是新厂房设备，应该做的验证都必须做好，这是本条把握的要点。

生产设备，是指关键的参与产品制造的设备，关系到真正的产品质量，所以需要提供相关的验证/确认资料。

如：片剂生产中制粒、混合、压片设备；

液体制剂中的混合、灌装、灭菌设备；半固体制剂中的混合、乳化，灌装设备。 需要注意关键设备的使用参数范围，是否在验证过程中被验证所包含。例如：温度、湿度、转速、压力、时间等。

3. 原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度

并遵照执行。

对物料进行科学有效的管理是GMP的基本要求。表面的符合容易做到，重要的是复杂情况的管理是否有制度并做到位。因为生产时复杂的，购入、储存、发放、使用在具体生产活动中都有其复杂性。多次要害时间都是源于物料的管理。

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。 这是原辅料、包材检查的重点环节，涉及到生产的样品、今后生产的依据，以后生产监督的依据。

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

这也是必须要做到的，企业必须具备条件做，并且是真的中规中矩的做了。 3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

审计应避免简单化，供货商的确定越严谨，将来遇到的麻烦就越少。

4. 样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

本条为核心要点。核定的工艺已经具备完整的工艺步骤和可操作性，企业依此制订的生产工艺规程在符合（核定的工艺）的基础上更加具体化。

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

这是确保上市后能够按核定的工艺生产的重要环节，本条做到位了，上市后才可能一段时间里不变更工艺。

4.2条重点是真实性，对待验证工作的原则是：宁可有可容忍的缺陷，但必须真实。

涉及新药批准的验证主要是指预验证

目的是在产品开发阶段摸索关键工艺参数和关键产品特性，过程控制中的取样点和试验点会很多，以更清晰的了解生产全过程。

验证需要准备详细的草案和取样试验方案以收集足够的有效数据为今后积累经验，必要时还应该进行一些边缘测试。

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