人神经生长因子β基因转染对神经病理性痛大鼠脊髓背角致痛物质含量的影响(1)

麻醉

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ｇ堑！！叁！型ｂ型尘！堂坚；塑：！型：塑！堕！：！

１２９

疼痛诊疗与研究

人神经生长因子１３基因转染对神经病理性痛大鼠脊髓背角致痛物质含量的影响

彭成为

余开峰

杨镭镭

张丽

曹书芬王清秀

姚尚龙

【摘要】

目的探讨人神经生长因子ｐ（ｈＮＧ即）基因转染对神经病理性痛大鼠脊髓背角降钙素

基因相关肽（ＣＧＲＰ）和Ｐ物质（ｓＰ）含量的影响。方法雄性ＳＤ大鼠４８只，体重２００—２５０ｇ，随机分为３组（ｎ＝１６）：假手术组（Ｉ组）假手术后立即鞘内注射人工脑脊液；Ⅱ组和Ⅲ组制备坐骨神经慢性压迫性损伤（ＣＣＩ）模型，术后分别立即鞘内注射人工脑脊液或重组腺病毒介导人神经生长因子Ｂ（Ａｄ．ｈＮＧＦ８）基因。于术前Ｉｄ、转染后２８ｄ内每４天测定热痛阅、机械痛阁及行为学评分。每组分别于转染后４、７、１４及２８ｄ各处死４只大鼠，取脊髓组织，采用免疫组织化学法测定ｓＰ和ＣＧＲＰ含量。

结果

与Ｉ组比较，Ⅱ组和Ⅲ组行为学评分升高，机械痛阈及热痛阈均降低（Ｐ＜０．０１）；与Ⅱ组比较，

Ⅲ组行为学评分及机械痛阈差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），转染后８—２４ｄ热痛阈升高（Ｐ＜０．０５）。术后Ⅱ组和Ⅲ组术侧脊髓背角ｓＰ及ＣＧＲＰ含量明显高于Ｉ组，术后７—２８ｄｍ组术侧脊髓背角ｓＰ及ＣＧＲＰ含量明显低于Ⅱ组（Ｐ＜０．０５或０．０１）。结论Ａｄ－ｈＮＧＦ口基因转染可能通过降低脊髓背角ｓＰ及ＣＧＲＰ含量减轻神经病理性痛大鼠的热痛觉过敏。

【关键词】神经生长因子；

注射，脊髓；

转染；

神经痛；Ｐ物质；

降钙素基因相关肽

ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｔｒａｎｓｆｅｃｔＪｏｎｐｅｐｔｉｄｅ

ｃｏｎｔｅｎｔ

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Ｑｉｎｇ－ｘｍ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ＥａｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｏｎ舒ｉＵｎｉｖｅｒｓａｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ

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【Ａｂｓｔｒａｃｔ】

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ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓａ．０２５４ １４１６．２００９．０２．００９

基金项目：上海市浦东新区优秀学科带头人培养计划（ＰＷＲｄ２００７－０４）；湖北省教育厅重大项目（Ｚ２００７２４００１）；湖北省卫生厅青年科技人才基金项目（ＱＪＸ２００５．１６）

作者单位：４４２０００湖北省卜堰市，郧阳医学院附属人民医院麻醉科（彭成为，余开峰）．病理科（张丽、曹书芬）；武汉市第三人民医院麻醉科（杨镭镭）；同济大学附属东方医院麻醉科（王清秀）；华中科技大学协和医院麻醉科（姚尚龙）

，

通信作者：王清秀．２００１２０上海市，同济大学附属东方医院麻醉科，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｇｘｉｕｗａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎｌ．ｃａ

麻醉

１３０

ｓｉｇｎｉｔｌｅａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｂｅｈａｖｉｏｒＰＷＬ

ｔｏ

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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｎｅｒｖｅ铲ｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ；Ｉｎｊｅｅｔｉｏｍ，ｓｐｉｎａｌ；Ｔｒａｎｓｔ＇ｅｃｔｉｏｎ；ＮｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐＢｉｎ；Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ

Ｐ：

１２ａｌｃｉｔｏｎｉｎｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ

Ｐ物质（ｓＰ）和降钙素基因相关肽（ｃｃｉｔｔ，）是与伤害性信息传导密切相关的神经活性物质，在脊髓痛觉信息传递过程中发挥着重要作用¨’２Ｊ。研究表明，重组腺病毒介导人神经生长因子Ｂ（Ａｄ．ｈＮＧＦＢ）基因脊髓转染后，可持续、高效表达，且能减轻神经病理性痛大鼠的热痛觉过敏旧 。本实验拟研究Ａｄ．ｈＮＧ即基因转染对神经病理性痛大鼠脊髓背角ＣＧＲＰ和ＳＰ含量的影响，以探讨Ａｄ．ｈＮＧＦ口基因转染减轻热痛觉过敏的机制。

材料与方法

Ａｄ．ｈＮＧＦＢ基因（２．２４

ｘ

１０１２

ＯＰＵ，本课题组构

建¨１）；３７３００辐射光热测痛仪和３７４００机械测痛仪

（ＵｇｏＢａｓｉｌｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ

Ａｐｐａｒａｔｕｓ公司，意大

利）；ＣＧＲＰ抗体及ＳＰ抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃｈ公司，英国）；ＳＰ免疫组织化学山羊抗兔试剂盒（北京中杉公司）。

．

动物选择及分组健康雄性ＳＤ大鼠４８只，由

华中科技大学同济医学院实验动物中心提供，体重

２００。２５０

ｇ，随机分为３组（ｎ＝１６），假手术组（Ｉ组）

假手术后立即鞘内注射人工脑脊液（ＡＣＳＦ）２０ｍ；Ⅱ组和Ⅲ组制备坐骨神经慢性压迫性损伤（ＣＣＩ）模型，术后分别立即鞘内注射人工脑脊液或Ａｄ—ｈＮＧＦＢ基因１．１２×１０１１０ＰＵ（２０止）。每组分别于转染后４、７、１４及２８ｄ处死４只大鼠，取脊髓组织，免疫组织化学法测定ＣＧＲＰ和ＳＰ含量。

ＣＣＩ模型的制备

参照Ｂｅｎｎｅｔ等ｂ１介绍的方

法，腹腔注射１０％水合氯醛３００—３５０ｍｅ，／ｋｇ麻醉下，右后肢背侧纵向切口，游离坐骨神经，用４条５－０铬制羊肠线分别相距约１—２ｍｉｌｌ作松结扎，直到神经外膜稍受压为止，术后腹腔注射青霉素４００

０００Ｕ，

凡出现切口感染、后肢瘫痪及未产生慢性神经痛的动物均弃之；Ｉ组除不结扎坐骨神经外，其他操作同Ⅱ组和Ⅲ组。

转染方法参照王怀泉等［６１介绍的方法并略作改良，ＣＣＩ术或假手术后立即将大鼠俯卧位固定于手术板上，在腹部下垫一块１０

ｃｍ

ｘ４ｃ面×３

１３１１１厚的

泡沫板，以ｋ．。椎间隙为穿刺点，用２５一微量进样器与脊柱上方约成６００一７００进针，鼠尾突然出现侧摆表示鞘内穿刺成功。Ⅱ组和Ⅲ组ＣＣＩ术后分别立即鞘内注射人工脑脊液或Ａｄ．ｈＮＧ即１．１２×１０”ＯＰＵ（２０出），Ｉ组假手术后立即鞘内注射ＡＣＳＦ２０

ｐｌ，时

间约５ｓ，稍停２ｓ后拔针。

于术前ｌｄ（基础状态）、转染后２８ｄ内每４天测定热痛阈和机械痛阈（结果以手术侧与非手术侧比值表示）ｎ’８１及行为学评分。（１）行为学评分的测定参照文献［９］中介绍的方法，通过观察动物行为及损伤侧爪部姿势判断自发性痛程度，程度分为６级，

无任何行为异常为０分；爪部轻度屈曲为１分；爪部屈曲明显并外翻为２分；动物侧卧、爪部以内侧缘与玻璃板接触但不承重为３分；动物抬足、不与玻璃板接触为４分；除抬足外、还有舔足咬趾表现为５分。（２）机械痛阈的测定设定最大力度４０ｇ，达峰时间

１０

ｓ。大鼠置于机械测痛仪的铁丝网架上，用有机

玻璃观察框（２０

ｃｍ

Ｘ

２０ｃｍ

Ｘ

１０

ｃｍ）罩住，待大鼠自

由活动５—１５ｍｉｎ直至安静，将测痛仪的探针对准大鼠后足掌心，启动开始键，探针以４ｇ／ｓ的力刺大鼠后足掌心，到达阈值后大鼠抬足，测痛仪自动记录机械痛阈值。双足轮流进行，每侧测定５次，每次间隔１０ｍｉｎ，取其平均值即为机械痛阈，为避免环境因素对痛阈的影响，结果以手术侧与非手术侧比值表示¨Ｊ１。（３）热痛阈的测定

设定辐射热强度

５０

ｍＷ／ｅｍ２，实际功率１８０ｍｗ。置大鼠于有机玻璃

观察框（２５

ｃｍ

ｘ

２０

ｃｎｌｘ

１５

ｅｍ）中自由活动５—１５

ｍｉｎ

直至安静，辐射光源照射大鼠后足掌心，照射开始到抬足的时间为热痛阈。双足轮流进行，每侧测定５次，每次间隔１０ｍｉｎ，取其平均值即为热痛阈，表’

示方法同机械痛阈。

脊髓背角ＳＰ及ＣＧＩｔＰ含量的测定

腹腔注射

１０％水合氯醛３００—３５０ｍｅ，／ｋｇ麻醉大鼠，依次灌注生理盐水及４％多聚甲醛各３００ｍｌ，取Ｌ．。。脊髓，４％多聚甲醛后固定２ｈ，２５％蔗糖过夜，冠状面８ｐｍ冰

麻醉

±笙壁醍堂蓥查！Ｑ塑至！旦筮！！鲞箜；塑￡坚！！皇！！壁！！！型！壁哑！型！！塑！！尘：翌！坠：！

１３ｌ

冻切片，按试剂盒说明书进行ｓＰ法免疫组织化学染色（ＳＰ抗体浓度ｌ：２００；ＣＧＲＰ抗体浓度ｌ：３００），ＤＡＢ显色，苏木素复染，棕黄色颗粒为阳性反应物。应用

Ｌｅｉｃａ

表２三组脊髓背角ＳＰ和ＣＧＲＰ含量的比较（ｎ＝４，ｉ±ｓ）

ＱＷＩＮ彩色病理图文分析系统进行计算机图像

分析，选用免疫阳性反应物的累积光密度值表示ＳＰ及ＣＧＲＰ的含量。

统计学处理应用ＳＰＳＳ１３．０统计学软件进行分析，计量资料以均数４－标准差（贾±ｓ）表示，组间及组内比较采用单因素方差分析，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

结

果

与基础值比较，Ⅱ组和Ⅲ组转染后行为学评分升高（Ｐ＜０．０１）；与Ｉ组比较，Ⅱ组和Ⅲ组转染后行为学评分升高（Ｐ＜０．０１），但Ⅱ组与Ⅲ组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。Ⅱ组和Ⅲ组转染后机械痛阈与热痛阈均低于基础值，且低于Ｉ组（Ｐ＜０．０５或０．０１）；与Ⅱ组比较，Ⅲ组机械痛阈差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），转染后８—２４ｄ热痛阈升高（Ｐ＜０．０５），见表１。

术后Ⅱ组和Ⅲ组术侧脊髓背角ＳＰ及ＣＧＲＰ含量明显高于Ｉ组，Ⅲ组术侧脊髓背角ＳＰ及ＣＧＲＰ含量术后７—２８ｄ明显低于Ⅱ组（Ｐ＜０．０５）；与健侧比较，术后４ｄ时Ｉ组术侧脊髓背角ＳＰ及ＣＧＲＰ含量升高（Ｐ＜０．０５），术后Ⅱ组和Ⅲ组术侧脊髓背角ＳＰ及ＣＧＲＰ含量明显升高（Ｐ＜０．０５），见表２。

讨

论

与Ｉ组术侧比较．‘Ｐ（０．０５与Ⅱ组术侧比较，’Ｐ＜０．０５与健侧比较，６Ｐ＜Ｏ．０５

舔后足等表现）及热痛觉过敏，表明大鼠神经病理性痛模型制备成功。

研究表明，感觉神经元可释放与脊髓痛觉信息传递有关的ＳＰ和ＣＧＲＰ［Ｉ引。ＳＰ作用于突触后膜ＮＫＩ受体，促进伤害性信号传递，参与脊髓背角神经元的敏化，促进神经病理性痛的发生¨“。ＣＧＲＰ与ｓＰ共存于感觉神经元中，且ＣＧＲＰ可促进ＳＰ的释放，抑制ｓＰ降解酶（ＳＰ内切酶）的活性，延长Ｐ物质的作用时间，在神经病理性痛大鼠脊髓背角及背根神经节内ＣＧＲＰ及ＳＰ含量均升高¨引。

本研究结果表明，Ａｄ—ｈＮＧＦｐ基因脊髓转染后，神经病理性痛大鼠的热痛觉过敏，脊髓背角ＳＰ及ＣＧＲＰ含量降低。ＮＧＦ参与调节ＣＧＲＰ的合成，可降低神经损伤后脊髓背角升高的ＣＧＲＰ【１３Ｊ“，其机制可能为：（１）ＮＧＦ可诱导投射到脊髓背角的初级感觉神

本研究参照文献［５］中介绍的方法制备大鼠神经病理性痛模型，ＣＣＩ术后３～４ｄ大鼠出现明显的神经病理性痛症状：自发性痛（自噬现象、警觉、频繁

表１三组转染前后不同时点行为学评分、机械痛阙及热痛阈的比较（ｉ±ｓ）

与Ｉ组比较，。Ｐ＜０．０５‘Ｐ＜Ｏ．０１与Ⅱ组比较．６Ｐ＜Ｏ．０５与基础值比较．☆Ｐ．（０．０１

麻醉

１３２

±堡壅醛堂苤查！塑生！旦星望鲞箜；塑垦坐！』叁塑堕趔尘：旦蝤！塑！！生：丝：№：２

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｎｕｍｂｅｒ，ｉｓ

经元中ＣＧＲＰ的释放，ＣＧＲＰ在神经病理性痛的早期被耗竭，中晚期ＣＧＲＰ含量减少；（２）脊髓背角ＣＧＲＰ

８

ａｔｔｅｎｕａｔｅｄｉｎ

ｔｌｌｅ印ｉｎａｌ

ｃｏｒｄｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ．

Ａｎｅｓｔｈ。２００３．９９：１４０９－１４１４．Ｒｏｍｅｒｏ

含量的降低可能是ＮＧＦ含量增加后中枢调节的结果。ＣＧＲＰ含量降低，其对ＳＰ内切酶活性的抑制减弱，ＳＰ含量随之下降。

综上所述，Ａｄ—ｈＮＧＦｌ３基因转染可能通过降低脊髓背角ＳＰ及ＣＧＲＰ含量减轻神经病理性痛大鼠

１０

ＭＩ，Ｓｍｉｔｈ

ｓｐｉｎａｌ

ｏｆ

ＧＭ．Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ

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ｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄ

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ｉｍｍｕｎｅ

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Ｏｌｎｏｄ

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参

１

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ｖａｎｉｌｌｏｉｄ

Ｈ．Ｅｘｉｓｔｅｎｃｅｏｆｂｒａｉｎ．ｄｅｒｉｖｅｄ

ｌ唧一

ｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒａｎｄ

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考文献

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ｉｎｍａｎ．Ｐａｉｎ，１９８８，３３：盯

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ｉｌｅｕｒｏｎ８．

ＢｒａｉｎＲｅｓ。２００５．１０４２：４４—５２．

６王怀泉。郑方。李文志．清醒大鼠鞘内注射模型的制备与验证．

中国疼痛医学杂志，２００３．９：２３５－２３６．

７

Ｃｈｅｎ

（收稿日期：２００８－０６－２１）（本文编辑：葛胜辉）

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读者 作者 编者

中华医学会关于论文采用不同文种进行再次发表的规定

根据国际惯例和我国的实际情况，对符合以下条件的论文，中华医学会系列杂志允许并接受同一研究的有关论文采用不同语种的再次发表。

１．高质量、有影响的科研论文。

２．作者须征得相关期刊的同意，首次发表论文的期刊和准备再次发表的期刊均无异议。作者需向再次发表的期刊提供首次发表该论文期刊的同意书，论文首次发表的时间和论文复印件、单行本或原稿。

３．尊重首次发表的权益，再次发表至少在首次发表１周之后。４．再次发表的论文应面向不同的读者，建议节选或摘要刊登。

５．再次发表的论文必须完全忠实原文，真实反映原有的资料及观点，作者的顺序不能改动。６．在再次发表的文题中应标出是某篇文章的再次发表（全文、节选、全译或节译）。

７．在再次发表的文题页脚注中，要让读者、同行和文献检索机构知道该论文已全文或部分发表过，并标引首次发表的文献。如：“本文首次发表在《中华内科杂志》，２００６，４５（１）：２１—２４”，英文为“Ｔｈｉｓ

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Ｍｅｄ，２００６，４５（１）：２１－２４”

中华医学会杂志社

麻醉

人神经生长因子β基因转染对神经病理性痛大鼠脊髓背角致痛物质含量的影响

作者：

彭成为， 余开峰， 杨镭镭， 张丽， 曹书芬， 王清秀， 姚尚龙， PENG Cheng-wei，YU Kai-feng， YANG Lei-lei， ZHANG Li， CAO Shou-fen， WANG Qing-xiu， YANGShang-long

彭成为,余开峰,PENG Cheng-wei,YU Kai-feng(郧阳医学院附属人民医院麻醉科,湖北省十堰市,442000)， 杨镭镭,YANG Lei-lei(武汉市第三人民医院麻醉科)， 张丽,曹书芬,ZHANGLi,CAO Shou-fen(郧阳医学院附属人民医院病理科,湖北省十堰市,442000)， 王清秀,WANGQing-xiu(同济大学附属东方医院麻醉科)， 姚尚龙,YANG Shang-long(华中科技大学协和医院麻醉科)

中华麻醉学杂志

CHINESE JOURNAL OF ANESTHESIOLOGY2009,29(2)1次

作者单位：

刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

参考文献(14条)

1.Hokfelt T.Kuteeva E Substance P:a neuropeptide[外文期刊] 2006

2.Massaad CA.Safieh-Garabedian B.Pcole S Involvement of substance P,CGRP and histamine in thehyperalgesia and cytokine upregulation induced by intraplantar injection of capsaicin in rats2004(1-2)

3.王清秀.彭成为.杨镭镭 鞘内转染重组腺病毒介导入神经生长因子β基因对神经病理性痛大鼠的镇痛作用[期刊论文]-中华麻醉学杂志 2007

4.王清秀.钟和英.周青山 细菌体内同源重组构建pAdEasy-1-hNGFβ重组体[期刊论文]-华中科技大学学报(医学版) 2005

5.Bennet GJ.Xie YK A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation likethoee scen in man 1988

6.王怀泉.郑方.李文志 清醒大鼠鞘内注射模型的制备与验证[期刊论文]-中国疼痛医学杂志 2003

7.Chen SR.Pan HL Antinociceptive effect of morphine,but not μ opioid receptor number,is attenuatedin the spinal cord of diabetic rats 2003

8.Romero MI.Smith GM Adenoviral gene transfer into the normal and injured spinal cord:enhancedtransgene stability by combined administration of temperature-sensitive virus and transientimmuneblockade 1998

9.吴新民.黄显奋.郑德枢 神经生物学实验技术与科学思维 2004

10.Ohtori S.Takahashi K.Moriys H Existence of brain-derived neurotrophic factor and vanilloidreceptor subtype 1 immunorenctive sensory DRG neurons innervating L5/6 intervertebral discs in rats[外文期刊] 2003

11.Nichols ML.Allen BJ.Rogers SD Transmission of chronic nociception by spinal neurons expressingthe substance P receptor[外文期刊] 1999

12.Meert TF.Vissers K.Geenen F Functional role of exogenous administration of substance P in chronicconstriction injury model of neuropathic pain in gerbils[外文期刊] 2003

13.Verge VM.Richardson PM.Wiesenfeld-Hallin Z Differential influence of nerve growth factor onneuropetide expression in vivo:a novel role in peptide suppression in adult sensory neurons 1995(03)

麻醉

14.Ruiz G.Bantu JE The effect of endoneurial nerve growth factor on calcitonin gene-related peptideexpression in primary sensory neurons[外文期刊] 2005

引证文献(1条)

1.夏永华.刘冬.李素娟.郭金梅.李敏.付丹丹.李占国.田中伟 鼠神经生长因子治疗带状疱疹后遗神经痛的疗效[期刊论文]-实用医学杂志 2010(17)

本文链接：/Periodical_zhmzxzz98200902010.aspx

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