第五章 质量控制与质量保证

第五章质量控制与质量保证

第一节质量控制实验室管理

一、概述

按照IS0 9000国际标准理论，药品GMP应包括质量策划、质量保证、质量控制、

质量改进。质量控制的责任是为质量保证提供法律依据和技术支持，质量控制着眼于影响产品质量的过程受控，其工作重点在产品。而质量保证则着眼于整个质量体系，是为系统提供证据从而取得信任的活动。两者都以保证质量为前提，没有质量控制就谈不上质量保证，反之质量保证能促进更有效的质量控制，质量保证包含了质量控制，质量控制是质量保证的基础，质量保证是质量管理的精髓。

质量控制是通过科学的分析手段，依据建立的实验室管理和各项检验规程，对生产过程的原料、辅料、包装材料、工艺用水、洁净环境、中间产品、成品等进行分析测试，得出准确、真实、可靠的试验数据，以便对生产过程的质量状态作出符合性的判断。实验室是质量控制活动的载体和核心。质量保证部门独立于药品生产部门，涉及取样、质量标准、试验以及组织机构、文件管理和产品的发放程序等，质量控制的职能一般包括三个方面：检验（化验）职能、报告职能、预防职能。

二、质量控制实验室管理主要内容

制药企业都应建立质量控制部门，质量控制部门必须独立于生产部门，它的职能包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品的发放等，质量控制主要是保证必要的检验工作准确进行，在检验合格之后，物料才能放行使用，质量控制不仅仅局限于实验室内的检验，它还涉及影响产品质量的过程控制，质量控制结果作为产品放行依据

之一。

按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对质量控制的基本要求如下：

1．应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动

2．应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的要求；

3．由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

4．检验方法应当经过验证或确认；

5．取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

6．物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有

记录；

7．物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

实验室是质量控制活动的载体，是样品测试的重要场所，而在测试过程中要依赖于试验的仪器、设备、器具等，应按照制定和批准的规程进行操作。由于这些操作的结果直接影响产品质量符合性及过程符合性的判断，因此实验室控制的重要性是很显然的。在对实

验室的控制管理中，与产品生产控制过程类似，包括“人、机、料、法、环”五个关键要素。如图5-1所示。

图5-1实验室控制五要素图

①人：实验室负责人、实验人员。

②机：实验设备、仪器。

③料：检验用试剂、试药、标准品、对照品、对照药材、培养基、检定菌、检定用细胞、检定用病毒、实验动物、供试样品等。

④法：实验室建立的相关管理及操作程序、文件、记录；各类质量标准、标准对照图谱等。

⑤环：实验室布局及环境要求。

参照以上五大类分类方式，结合实验室的具体管理内容，分五大模块对质量控制实验室管理情况进行介绍。

三、质量控制实验室组织及人员管理

（一）组织

药品生产企业设置的检验实验室（以下简称“实验室”）应符合法律、法规及法定监督管理部门的要求，确保药品检验质量。质量控制实验室必须独立于生产部门，须保证其在质量体系中的地位与作用，明确职、权、责。其职责主要包括：

1．制定和修订检验操作规程；

2．制定并执行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准物质、滴定液、检定菌、实验动物等管理办法；

3．对物料、中间产品和成品进行检验、留样，并出具检验报告；

4．监测洁净室（区）的尘埃粒数和微生物数；

5．监测制药用水的质量；

6．对原料、中间产品及成品进行留样观察及稳定性试验，并出具留样测试报告及总结报告；

7．参与质量投诉的调查；

8．批准相关人员对物料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

9．负责检验方法的验证工作；

10.对实验室发生的偏差进行调查，参与产品的年度质量回顾分析。

（二）相关人员

由于实验室人员从事的是一项专业性很强的工作，因此，人员应具有一定的职业化要求，具体如下：

1．实验室应具有足够数量的检验人员。

2．具有足够资质和实践经验的质量控制负责人。

3．具有相关专业中专或高中以上学历，并经历过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。

4．某些技术领域要求工作人员持有个人资格证书，实验室有责任要求这些人员持证上岗。

5．人员资格证书包括法定的，特殊技术领域标准包含的，或所在机构及本实验室要求的。

6．检验报告签发人员应具备足够的知识、相应的资格和经验，熟悉法规和标准中的通用要求，具有对被检药品或检品可能出现的质量问题等方面的相关知识，了解检验中可能出现的偏离程度，并应经过培训。

7．应保存所有技术人员的相关授权、能力、教育和专业资格、培训、技能和经验的记录，并包含授权和能力确认的日期。

8．从事生物制品质量控制人员应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。应对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对检验人员接种相应的疫苗，并定期体检。

9．从事血液制品质量控制人员应经过生物安全防护的培训，尤其是经过预防经血液传播疾病方面的知识培训。从事血液制品质量控制人员应接种预防经血液传播疾病的

疫苗。

10．涉及中药材和中药饮片管理的，应由专人负责。专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应至少具备以下条件：

(1)具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验。

(2)具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力。

(3)具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力。

(4)根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。

检查过程中应对人员资质、教育培训背景、从业技能水平、职业素养、职业行为规范方面进行综合评定检查。从业技能水平、职业素养、职业行为更多的是通过实验操作的记录检查，面谈的方式，了解其实验技能及职业化行为。

（三）人员部分检查的主要内容

1．现场询问质量控制负责人及个别专业技术人员是否了解各自的岗位职责。

2．现场考察或询问实验人员，对其岗位的操作程序、要求能否正确描述。

3．现场考察实验室专门设备（如红外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、薄层色谱扫描仪等大型精密仪器）操作、数据复核与签发报告人员的实践能力。

4．实验室人员数量与企业生产规模是否相适应，是否存在因承担太多工作职责而影响检验工作质量的隐患。

5．实验室人员花名册，核查质检人员是否具有相关专业中专以上学历。中药制剂生产企业的检验人员是否具有中药学或中药制剂的相关教育背景或工作经历。

6．抽查检验人员培训档案，查看岗前培训情况，培训内容是否包括数字修约、超常、超标结果管理的相关要求，是否经过至少半年的实践检验技能培训。

7．抽查从事特殊检验岗位的人员是否经历过教育、培训、其经验和技能是否经过资格确认。特定岗位通常包括以下几类人员：从事滴定液标定的检验人员；从事中药材、中药饮片质量验收人员；从事实验动物管理和饲养人员；从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性、操作高压灭菌设备及有特殊要求的检验人员，微生物检验或无菌检查

人员。

四、实验室布局、设施及环境部分

（一）基本要求

1．实验室试验区域的场地应与生产区域分开。

2．实验室的环境条件应能满足检验工作的需要，实验室的设施、检验场地以及能源照明、试验用水、采暖通风等应便于检验工作的正常运行且不应对人员健康、安全构成危害。

3．实验室应确保检验场所环境条件符合检验要求，不会造成结果无效或对检验过程质量产生不良影响。应特别注意在实验室固定场所以外进行取样与检验的环境条件，应符合检验工作要求。

4．应对动物实验室、无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、阳性对照室、生物检定室、天平室、不溶性微粒等特殊区域与设施的管理，制定相应制度与程序，保证满足实验的技术要求。特殊检验场所应有防振、防磁、防辐射、防潮、防盗等措施。室内的管线设置应整齐并不得互相干扰，应有有效的报警、应急及急救等安全管理措施。噪声、振动、电源稳定性、接地电阻等条件应满足仪器设备和检验方法的需求。

5．根据生产品种和检验需要可分别设置理化检验室、滴定液标定室、分析天平室、精密仪器室、试剂存放室、样品处理室、高温室、留样观察室、样品储藏室、培养室、管理办公室等。还应根据品种的需要分别设置中药标本室、微生物限度检查室、无菌检查室、阳性菌对照室、细菌内毒素检查室、高压灭菌室、实验动物房等与所生产品种相适应的实验室。

6．理化检验室应设置毒气柜，特殊检验需要对样品进行前处理、提取的，应设置足够的气体排放设施；检验过程中排放有毒气体的仪器设备，应配备有效的气体排放收集罩；滴定液标定室应有调温、调湿设施；分析天平室、精密仪器室、水分测定室应根据仪器存放要求，分别有防静电、防振动、防潮湿及防外界影响的设施，并根据需要设置良好的接地设施和稳压装置；中药标本室、留样观察室要有控制温湿度及防潮、防虫和防腐的设施；留样室应根据样品的贮存条件分别设置，如常温留样室、阴凉留样室、冷藏留样室。存放试药、试剂等的场所应有排气措施。

7．环境条件的变化可能影响检验质量的场所，应有措施控制、监测并记录环境条件的变化情况，诸如洁净度、温度、湿度、尘埃粒子、电磁干扰、电源、电压、噪声、振动、海拔、大气压强、雷电、有害气体等影响。应该注重配置停电、停水等情况下应急的安全实施。当环境条件不符合检验要求或可能影响检验质量时应停止检验。

8．应将实验条件不同且不相容的相邻区域进行有效隔离，防止交叉污染及防止影响相邻区域实验结果的正确性。实验室污染区和清洁区严格分开，不同类型的实验室尽可能各成独立区域，互不影响。例如，微生物实验、无菌试验、动物试验、处理生物或放射性样品等特殊物品的实验。

(1)无菌检查、微生物限度检查、抗生素微生物检定及阳性对照的实验室，应严格分开，并严格按《中国药品检验标准操作规范》要求进行设置。无菌检查、微生物限度检查实验室分无菌操作间和缓冲间，无菌操作间应符合相应洁净级别要求，采用A/B措施时，其环境应符合B级洁净度要求；进入无菌操作间应有人净和物净的设施；无菌操作间应根据检验品种的需要，保持对邻室的相对正压或相对负压，应按照无菌药品相应洁净级别要求在进行无菌实验过程中对无菌检查实验室、微生物检查实验室进行动态监测。无菌操

作间内禁放杂物，并应制定地面、门窗、墙壁、设施等的定期清洁、灭菌规程。抗生素微生物检定实验室分为半无菌操作间和缓冲间；半无菌操作间应设有紫外线灯；操作台宜稳固，并保持水平；阳性对照室应为半无菌操作间，注意设置对操作人员的防护设施，建议采用生物安全柜，操作间与缓冲间保持相对负压。实验室内应光线明亮，有控制温度、相对湿度的设备，并应注意对人员的保护，同时防止交叉污染。以上各实验室应建立定期消毒制度、消毒液的使用及定期更换制度、紫外灯使用等制度，并有相应记录。非实验室人员应控制进入该类实验室。上述各实验室建议均采用独立的空调净化系统，微生物实验室如果与阳性检验实验室必须采取直排风形式。

（2）试验动物房应当与其他区域分开，用于生产的动物房、质量检定动物房及生

产区各自分开其设计。试验动物房建造应当符合《实验动物设施及环境》（GB-149254）的要求，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。实验动物房应取得当地主管部门颁发的《实验动物许可证》。实验动物许可证包括《实验动物生产许可证》、《实验动物使用许可证》

（3）原料血浆检验实验室应独立设置，使用专用检验设备，并应有原位灭活或消毒的设备。如有空调系统，应独立设置。原料血浆、血液制品检验实验室应符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。

9.检验区域的进入和使用应加以控制，应根据其特点确定控制范围。

10.应有措施确保实验室的良好实验环境，必要时指定专门程序。

（二）实验室环境、布局及设施检查主要内容

1.根据企业提供的实验室平面布局图在现场检查过程中核实企业实验室布局是否

满足企业质量控制要求，布局结构是否发生变更，尤其是又特殊要求的检验场所如无菌

实验室、微生物限度检查实验室、阳性对照室等，变更后是否经过相应的厂房设施证及

空调系统验证。

2.对实验环境有特殊要求的实验室如IR仪器室、水分测定实验室、滴定液标定、留样室等环境是否满足要求。

3.易产生污染的实验室如阳性对照室操作间是否按规定与缓冲间保持相对负压。

五、实验室仪器设备管理

（一）基本要求

实验室的检验仪器直接用于提供检测结果或辅助检测的进行，是实验室的重要资产

也是重要检验工具，对保证检测结果的准确可靠起到至关重要的作用。检验仪器可分为测量仪器、计量仪器、分析仪器、分析设备等。

1.实验室应配备正确进行抽样和检验所需要的仪器设备。当实验室必须使用外部仪

器设备（包裹租用外部设备、外部场所实验设备等）或在外部场所使用他人实验仪器设备时，应制定“外部场所实验质量保证体系程序”，确保满足检验标准与方法的要求。

2.实验室使用仪器设备的种类、数量、各种参数应能满足本企业锁承担的药品检验

的需要，必须能达到对所生产的成品进行过全检的各项要求，并有必要的备品、备件和附件。仪器的量程、精度与分辨率等应能达到被检测药品技术指标的要求，并经计量检定

部门检定合格。按照国家局《关于药品GMP认证过程中有关具体事宜的通知》（国家药

监安【2004】108号）要求，企业生产的成品除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托他单位进行。药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用

频次较少的大型检验仪器设备（如核磁。红外等），相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。菌、疫苗制品的东西试验不得委托检验。

3.仪器设备的管理主要包括以下内容

（1）仪器设备的购置

检验仪器设备的购买申请，由质量管理部门根据企业生产品种情况提出，报有关领导

批准。同购买药品生产中所涉及的设备物料类似，同样需要对外购检验仪器的供应商进行评估，评估内容主要包括：

①供应商的诚信能力，供应商提供资质证明。

②供应商的质量保证能力，研究资质证明，深入了解供应商各方面情况。

③产品的技术性能指标和使用情况是否满足本企业实际质量控制需要。

④供应商的安装保险、培训项目和试车保障。

⑤供应商提供技术培训的水平。

⑥供应商提供试车资料及测试保障。

⑦供应商的同类设备在其他厂家的使用经验。

⑧供应商的售后服务情况、交货情况。

⑨签订供货合同，建立供应商档案，采购的实施等内容。

(2)通常测量仪器在投入使用前应进行安装确认和校准；计量仪器投入使用前应经过校准；分析仪器、分析设备在投入使用前应进行预确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确

认（QO)和性能确认(PQ)，以便为仪器设备的正常使用提供充分的保证。

①预确认(DQ)主要是对仪器设备选型和订购仪器设备的技术规格、技术参数和指

标适用性的审查，参照机器说明书，考察它是否适合检验品种特性、校准、维修保养、清洗等方面的要求，以及对供应商的优选。预确认主要包括设计选型、性能参数设定、技术文件制定等，要求其技术上有一定先进性，技术指标既要合理又要符合药典、产品标准要求。

②安装确认(IQ)是指对供应商所提供技术资料的核查，对仪器设备、备件的检查

验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合认可标准，符合检验要求的一系列活动。安装确认的主要内容包括仪器描述、资料归档、备件验收、检查安装等。

③运行确认（QO)即空载试验，是在不加样品的情况确认该仪器设备各项技术参数

是否达到规定要求的一系列活动。运行确认的方法和限度可根据仪器性能指标说明书制定。进行确认时，保留测试的原始记录以备查备用。

④性能确认(PQ)是指用样品按照给定的试验方法考察仪器运行的可靠性、主要运

行参数的稳定性、重现性。评估仪器设备系统是否达到设计标准和认可准则要求而进行的系统性试验。

仪器设备验证的具体内容可参见“设备验证”章节。

4．应保存对检验有重要影响的每一台仪器设备的档案与记录

(1)仪器设备的名称。

(2)制造商名称、型号、系列号及其他唯一性标志。

(3)对仪器设备符合规范的核查记录。

(4)当前存放的场所。

(5)仪器设备制造商的说明书和存放地点。

(6)所有校准报告和证书的日期、结果，仪器设备调试验收要求、下次校准的预定

日期。

(7)用于药品检验的设备和仪器，应有使用、清洁、维护记录。使用记录应包括日期、时间、检验药品的名称、规格、批号、使用状态、使用人签名等。需控制温、湿度及有特殊要求的仪器，应记录环境条件的符合性。

(8)设备的维护和维修应有相应的记录。

5．用于检验的所有设备及对检验结果的准确性与有效性有显著影响的辅助设备（如用于测量环境条件的设备）在投入使用前应进行校准，其量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。实验室应制定校准计划和程序。实验室应制定和实施一起设备的校准和/或检定（验证）及确认的总体计划，以确保（适用时）实验室的测量可追溯到已有过家计量基准。凡是属于强制检定范围的仪器设备（包括其他计量器具），都应由指定的检定/校准

机构执行检定。检定／校准合格后方可进行实验使用，检定／校准合格后，只是保证其在相应周期的有效期限内处于合格状态的一项基本措施，但是这并不等于检定／校准合格的检验仪器设备在有效期限内的准确度始终保持不变，恰好相反，由于检验仪器设备自身的漂移或者所处环境的影响等原因，仪器设备是随着其不断使用或时间的推移而变化的，因此可采用期间核查作为验证仪器设备状态可信度的重要手段。通过期间核查，一旦发现产生偏离，可以及时采取维修维护等措施，尽可能避免检验数据的不准确性。

进行期间核查应注意以下几个方面：

(1)确定期间核查的仪器设备范围。易变动、漂移率大，所处环境较为严格或使用较

为频聚的仪器设备需考虑进行期间核查。

(2)期间核查的方法，一般可参照仪器设备的使用说明书，对该仪器设备关键或易变

动的技术参数进行检测，也可采用对比的方式进行对比实验。

(3)期间核查的时间，在两个周期检定日中间，可安排一至数次期间核查，当出现下

列情况时也可进行期间核查，为了确证仪器设备状态正常；样品测定结果有异常情况。

(4)期间核查结果的记录和处理。期间核查时核查人员应做好详细记录。凡经过期间

核查证明仪器设备有问题的必须进一步分析，如确定其性能属于不合格，仪器出现故障，应贴上停用标志，尽快对仪器进行维修，以免延误仪器的正常使用。

6．经重大维修的设备应进行再确认，符合要求后方可用于检验。

7．应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制

设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。

8．检验仪器设备应有状态标志，仪器设备应有明显的标志表明其“检定/校准”或验收状态，由仪器设备管理员根据检定、校准等的结果粘贴状态标志，状态标志一般分为以下几种：

(1)完好或运行。常为绿色标志，表明仪器设备处于使用状态。

(2)待用。常为黄色标志，表明仪器设备处于未使用状态。

(3)停用。红色标志，表明仪器设备已经损坏，不能正常使用，需要及时维修处理。

9．大型精密仪器设备的操作者应经过培训考核合格后方可操作仪器。

10.操作人员应严格按照仪器设备的操作规程操作，并在使用前、使用中、使用后做

好必要的检查和记录，同时应做好日常维护保养工作，使用频次较少的大型仪器设备及长期不用的电子仪器，每月应至少开机检查一次，并做好维护保养记录。

11．仪器设备的放置，使用环境应符合技术资料仪器使用说明书的规定，如仪器设备对环境有要求时，其放置的房间应有环境检测、控制手段，并有专人或自动记录仪每天进行环境的监控记录。当仪器设备给出可疑结果，或已显示缺陷或超出规定限度值时，应停止使用。停用的仪器设备应予以隔离，加贴标签和标记防止误用，清晰表明该仪器设备已停用，直至修复并校准，表明该仪器设备已能正常工作为止。实验室应核查此缺陷或偏离对先前检验工作的影响，并执行不符合工作程序。

12．实验室需校准的所有仪器设备应使用标签、编码或其他标志表明其校准状态，包括上次校准日期、失效与再校准日期。

13.当仪器设备脱离了实验室的直接控制后再返回时，实验室应对其功能和校准状态

进行核查，符合要求后方可使用。

（二）实验室仪器设备管理检查主要内容

1．对照实验室仪器设备一览表及企业相关的质量标准要求，检查企业是否具备与质

量标准中要求相适应的试验分析仪器、设备。

2．如果现有的仪器、设备配置不能满足试验控制的要求，是否采用了委托检验的方式。委托检验的范围是否符合国家规定；委托检验是否具有当地药品监督管理部门的备案批件；是否依据检验批复的要求，签订委托检验合同，合同内容是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其他相关要求，企业是否按照委托检验要求批批检验。

3．是否依据量值溯源的要求，建立计量器具校准的书面规程。

4．是否对关键衡器、量具、仪表等建立校准计划，是否建立相关计量器具的管理台账及校准记录；是否在计量检定或校准周期内。

5．精密仪器或天平等是否安放在专门的仪器室内，应有防止静电、振动、潮湿或外界环境影响的控制设施。

6．实验室仪器、设备状态标志是否符合规定。

7．实验室仪器、设备的维护状态是否良好，是否建立了维护使用记录。

8．抽查部分检验仪器、设备的精密度、标称值等参数是否满足试验测试的要求。

9．重要实验仪器或设备（如恒温恒湿箱、湿热灭菌柜等）是否进行了相关的验证

工作。

10.对于需要进行系统适用性试验的仪器、设备是否进行了相应的定期试验，是否保存相应的记录。

六、质量控制实验室文件管理部门

（一）实验室文件内容

质量体系文件是实验室检验工作的依据，是实验室内部的法规性文件。质量体系文件具有三个特点：一是法规性，质量体系文件一旦批准实施，就必须认真执行，如需修改，须按规定的程序进行；二是唯一性，一个实验室只能有唯一的质量体系文件系统，一般一项活动只能规定唯一的程序，一项规定只能有唯一的理解，不能使用文件的无效版本；三是适用性，质量体系文件的设计和编写没有统一的标准化格式，要注意其适用性和可操作性。实验室是质量控制活动的载体，所以实验室的人、机、料、法、环五个方面都应有相应的程序文件作为控制标准，基本内容应包括：

1．原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的质量标准。

物料的质量标准一般应包括：

(1)物料的基本信息。

企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；质量标准的依据；经批准的供应商；印刷包装材料的实样或样稿。

(2)取样、检验方法或相关操作规程编号。

(3)定性和定量的限度要求。

(4)贮存条件和注意事项。

(5)有效期或复验期。

成品的质量标准应包括：

(1)产品名称以及产品代码；

(2)对应的产品处方编号（如有）；

(3)产品规格和包装形式；

(4)取样、检验方法或相关操作规程编号；

(5)定性和定量的限度要求；

(6)贮存条件和注意事项；

(7)有效期。

2．应依据工艺控制的能力建立了适宜的内控质量标准。

3．各项检验的操作规程内容应包含所用方法、仪器、设备，包括实验计算公式及实验结果处理等内容，并建立相应的实验记录（检验记录或实验室工作记事簿）。

4．取样操作规程和记录。

5．检验报告或证书。

6．必要的环境监测操作规程、记录和报告。

7．必要的检验方法验证报告和记录。

8．仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。

9．每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。

10.宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。

11.除与批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料或记录，以方便查阅。

（二）实验室文件制定原则

编写质量控制实验室文件应遵循三个基本原则：一是系统协调的原则，质量体系文件应从药品生产企业的整体出发进行设计、编制。对影响检测质量的全部因素进行有效地控制，接口要严密、相互协调、构成一个有机整体。二是科学合理的原则，质量体系文件不是对质量体系的简单描述，而是对照相关标准和规范的要求，结合检验工作的特点和管理的现状，做到科学合理，这样才能有效地指导检验工作。三是可操作实施的原则，编写质量体系文件的目的在于贯彻实施，指导实验室的检验工作，所以编写质量体系文件时始终要考虑到可操作性，便于实施、检查、记录和追溯。

（三）文件实施

质量体系文件应经技术负责人审查和批准后予以发布并执行，应建立发布质量体系文件的目录。质量体系文件的发布应确保：

1．在实验室各相关作业场所，都能得到相应文件的授权版本。

2．定期审查文件，必要时进行修订，以保证质量体系文件的持续适用和满足使用的要求。

3．及时撤除无效或作废文件，防止误用。

4．因存档而保留的作废文件应有明确的标记；质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等重要文件应长期保存。已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

5．如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应有所用系统的操作规程；记录的准确性应经过核对。

（四）文件变更

1．除特殊情况外，文件的变更应由原审查人进行审查和批准。被指定的审查人应有进行审查和批准的有关背景资料。

2．更改或新的内容应在文件或附件中标明。如文件在再版前需要对其进行手写修改，则应确定修改的程序和权限，修改之处应有清晰的标注、签名并注明日期，修订的文件应尽快正式发布。

3．应规定保存在计算机系统中的文件管理、更改和控制程序。

（五）实验室记录控制

1．检验方法及方法确认

检验实验室应采取适宜的方法和程序控制检验全过程。检验全过程包括取样、样品处置、运输、存储和检验。必要时，应包括分析测试数据的统计分析。对检验工作的偏离，仅限于该偏离已被文件规定，或其合理性经技术评定，并经质量负责人批准时才允许

发生。

(1)检验方法的选择

①法定标准

检验实验室应采用现行有效版本的法定药品标准或依据法定药品标准制定的内控标准进行检验。当所在企业提供的待检验样品未有法定药品标准时，实验室应根据要求选择国际、国家或省相关部门颁布的标准，实验室所采用的方法应能满足实验室的预期用途且经过验证，经技术负责人审核并报药品监督管理部门批准后方可使用。

②实验室制定的检验方法

实验室必须自行制定检验方法时，应有计划地进行，并应由具有资格的技术人员执行，且应确保所有有关人员之间的有效沟通；当必须使用法定标准中未包含的方法时，所制定的检验方法应经过验证并确认其可行性，经技术负责人批准后使用，未按法律法规规定审批的标准不具有法定性。

③采用新的检验方法进行检验前必须编写程序，程序中至少包括以下信息：

方法说明；

使用范围；

被检样品的类型描述；

待测定的参数和范围；

检验装置和设备、技术性能与要求；

所需的参考标准和标准物质；

检验的环境条件。

程序的描述包括待检样品的识别标志、检验工作开始前的校核、检查设备的工作是否正常，在每次使用前对设备进行的调试和校准、观察和记录的方式、需遵循的安全措施；

新检验方法的设备可被接受或拒绝的原则和要求；

需记录的数据、分析和表达的方法。必要时附不确定度或评定不确定度的程序。

④实验室应使用文件化的程序和适当的统计技术去抽取样品。抽样时应尽可能使用

国家或行业的抽样规程、规范或方法，当存在困难时，实验室应自行编制相应的程序文件来执行。

⑤使用计算机或自动化设备采集、处理、运算、记录、报告或检索检验数据时，实

验室应确保：

符合相关标准要求；

计算机软件应形成文件并能满足使用要求；

制定并执行保护数据完整性的程序，这些程序应包括

数据贮存、数据传输和数据处理的完整性；

对计算机和自动化设备进行维护，以保证其功能正常，

必需的环境和工作条件；

（但不限于）数据输入或采集、

并提供保证检验数据完整性所

制定和执行保证数据安全的适当程序，包括防止非授权人员接触和未经批准修改计算机记录。

(2)检验方法的验证

①实验室采用的药品检验方法应按照《中国药典》-部附录“中药质量标准分析方

法验证指导原则”及二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”或其他相关规定进行验证，证实方法能满足其用途时方可使用。《中国药典》中规定在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组成变更、原分析进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。

②检验方法的验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说

明中。

③检验方法验证记录应包括数字、图谱、结果、使用的验证程序及方法适用性说明。

④需验证的分析项目有鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效

成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等）的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测试方法也应作必要的验证。

⑤验证内容有准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。

⑥对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准

确、可靠。

⑦微生物检查法、无菌检查方法验证详见《中国药典》附录及验证相关章节。

2．检验记录

(1)检验应有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应与经确认或验证的检验方法一致。检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。

(2)实验室记录包括管理记录和技术记录两部分。

①管理记录包括实验室异常结果的调查、CAPA记录等。

②技术记录是进行检验所得数据和信息的累积。检验记录至少应包括：

产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；

依据的质量标准和检验操作规程；

检验所用的仪器或设备的型号和编号；

检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；

检验所用动物的相关信息；

检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；

检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；

检验日期；

检验人员的签名和日期；

检验、计算复核人员的签名和日期。

③记录应体现与实际操作的同步性，当记录出现错误时，每一错误应划改，并将正确值写在其旁边，-改动人应签名、改动日期。电子存储记录也应采取同样措施。

④应控制在各种载体上的记录，包括书面，计算机存贮或电子介质等，所有记录应予安全保护和保密。

⑤所有记录应清晰明了并归档保存，应存放在具有防止损坏、变质、丢失等适宜的环境中。应以便于存取的方式存放，并规定记录的保存期。

3．结果报告

(1)药品检验结果以药品检验报告书的形式出具。检验实验室应按检验标准要求准确、清晰、明确地报告每一项检验结果。

(2)检验报告书至少应包括以下信息：

①标题；

一一

②检验报告唯一性标志，如：检品（报告书）编号，总页数及每一页上的标志；

③检验标准依据；

④检验样品名称、规格、批号、剂型、包装、有效期、样品数量、留样数量等标志；

⑤检验目的；

⑥样品来源；

⑦检验项目、检验结果、检验结论；

⑧检验日期，包括样品接收日期与报告书发出日期；

⑨检验人、复核人、批准人签名。

(3)当需要对检验报告作出解释时，检验报告书中还需要包括以下内容：

①对检验方法的偏离、增添或删节，及特殊检验条件的信息，如环境条件；

②必要时进行的解释；

③特定方法的附加信息；

④当检验报告包含了委托检验的检测结果时，应清晰标明这些结果。

(4)委托检验的检验结果应以书面方式报告。

(5)当用电话、电传或电子邮件方法传送检验报告书时，应满足程序文件规定要求。

(6)检验报告书的格式应设计为适用于药品检验且标准化类型，并尽量减少误用的可能性。

(7)对已发布的检验报告书的实质性修改，应以追加文件的形式或调换的形式处理，并包括如下内容：

①以追加文件的形式修改报告时应注明所修正的检验报告书号、文件号及修正内容

的说明等；

②当重新出具检验报告书时，应注以唯一性标志，并注明所替代的原报告书号。

（六）实验室取样的管理规定

具体内容见附件2。

（七）实验室文件检查的主要内容：

实验室文件检查应涵盖原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验、环境监测、生产过程监控的所有质量控制活动，包括质量标准和标准操作规程，仪器设备验证及检验方法验证、实验室管理等内容。

1．是否建立实验室管理规程；是否证明实验室有良好的管理状态。

2．是否建立了原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准，是否依据工艺特性建立合理的内控标准。

3．是否依据相关的质量标准建立相应的检验操作规程。

4．是否建立了工艺用水、环境监测要求的程序。文件内容是否包括了监测频次、检查项目、取样点、取样及检验操作要求。

5．是否建立了原料、辅料、包装材料、中间产品、成品工艺用水等的取样规程。内容是否包含取样原则或取样量、取样方法、取样器具和取样环境、分样方法、样品包装或贮存条件等内容。

6．是否建立了一起校准和设备维护的规程及记录。

7．是否建立实验室试剂、试液、标准品或对照品、滴定液、培养基、实验动物等的管理规程。内容是否包括了从申购、验收、使用及发放的管理要求。使用及发放是否有相关记录。

8．是否建立实验室异常检验结构控制及管理文件。异常检验结果的调查及CAPA是

否有完整的记录。

9．检验记录内容是否全面，是否具有可追溯性，包括检验用仪器、设备型号、标准品或对照品来源和批号等内容。

10.对影响和评估质量的关键分析或测试数据（如检验结果、产奶量、环境控制、工艺用水的微生物污染情况等。是否建立了回顾和统计分析的程序文件。是否依据规程建立了统计分析的记录或报告

11.是否建立了原料、辅料、包装材料、中间产品、成品、工艺用水等的取样规程。内容是否包括取样原则或取样量、取样方法、取样工具及取样环境的要求、分样方法、样品包装或贮存条件。

13.取样程序中对于不均匀物料的取样程序是否经过验证；对于异常情况下重新取样是否建立取样规程；对于取样过程中出现的异常情况是否按照偏差予以记录。

七、实验室样品、试剂试药管理

（一）实验室样品的管理

1.样品是检验工作的主要对象，样品状态和特性的变化对检验结果的有效性和准确性将带来直接的影响。实验室应有检验样品的运输、接收、标志、保护、存储、分发、留样和清理的程序，确保样品的完整、有效、安全和保密

2.

2.检验样品应有唯一性标志，样品在整个流转期间应保留其标志。标志系统的使用

应确保样品不会出现混淆，标志系统应包含检验样品的细分和样品在实验室内、外部的传递状态。

3.实验室在接受检验样品时，应记录异常情况或对检验方法中正常情况的偏离。当

对样品有任何疑问时，应在开始工作前询问相关部门，以得到进一步的说明。

4.实验室应有程序和适当的设施避免检验样品在存储、处置和准备过程中发生变质、丢失或损坏。应遵守随样品提供的处理说明。当样品需要存放在规定的环境条件下养护时，应维持、监控和记录这些条件。当检验样品需要安全保护时（贵重药品、毒麻药品、精神药品、放射性药品、所在的企业开发的新药或其他原因），实验室应对安全存放作出安排。

（二）留样、稳定性考察、持续稳定性

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》样品留样、持续稳定性考察进行了较多叙述，下面将留样、稳定性考察、持续稳定性考察三者进行对比，便于企业实际执行。

直接解除药品的包装材料、容器是药品的重要组成部分，药包材对保证药品的稳定性起着重要作用。药包材、容器的不恰当选择会导致活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用，所以企业在变更直接接触药品的包装材料时需要参照《药品包装材料与药品相容性试验指导原则》YBB00142002相关要求进行相

容性考察。

表5-1 留样、稳定性考察、持续稳定性考察区别

（三）试剂、试液、培养基和检定菌的管理

试药是指现行药典中供各项试验用的试剂，但不包括各种色谱用的吸附剂、载体与填充剂。除生化试剂与指示剂外，一般常用的化学试剂分为基准试剂、优级纯、分析纯、化学纯四个等级：

1．标定滴定液用基准试剂；

2．制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者，应采用基准试剂；

3．制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯或分析纯试剂；

4．制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。

《药品生产质量管理规（范2010年修订）》要求：

1．试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。

2．应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器

上标注接收日期。

’ 3．应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其他检验。

4．试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制

（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。

5．配制的培养基应进行适用性检查，并有相关记录。应有培养基使用记录。

6．应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程

和相应记录。

7．检定菌应有适当的标志，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代

操作人。

8．检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利

影响。

（四）标准品或对照品的管理

1．标准物质系指用于药品鉴别、检查、含量测定的对照品、对照药材、对照提取物

与标准品。标准物质应由国家药品监督管理部门指定的单位（中国药品生物制品检定院）制备、标定与供应。标准物质应附有使用说明书、标明质量要求、使用期限和装量。

2．实验室应有程序规定安全贮存、运输和使用标准物质，以防止污染和损坏，确保

其完整有效。实验室应有专人负责标准物质的管理。应有符合要求的存放条件，有特殊存放要求的标准物质应记录环境条件。标准物质应在有效期内使用，过期的标准物质由质量负责人批准后报废、销毁。

3．使用标准物质，要严格遵照检验规程及标准要求使用。对有毒有害、易燃易爆的

标准物质，要制定安全措施，并认真执行标准操作规范。

4．毒、麻、精神药品的标准物质的使用及管理应实行专柜、双人双锁的管理方式。

使用时需经质量负责人批准。

5．标准品或对照品应有适当的标志，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。

6．企业如需自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及

制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应有相应的记录。

（五）其他特殊要求

1．滴定液应指定专人配制、专人标定、专人发放。在规定的使用期内使用。滴定液

的配制、标定、标志参照《中国药品检验标准操作规程》有关规定操作并详细记录。

2．标准溶液的配制、标定按法定检验标准规定操作，详细记录，在规定的使用期内

使用。

3．中药标本室应建立必要的使用和管理制度。中药标本应由具备资格的单位进行鉴定，并根据其特性分类保管。剧毒标本必须实行专柜、双人双锁的管理方式；少数贵重的标本也应与一般药材分开，专人专柜管理。

中药标本室应有适宜的温度、相对湿度（温度应控制在25℃以下，相对相对湿度保

持在75%以下），并有通风、防潮、防虫和防腐措施。

（六）实验室样品、试剂试药管理检查内容

1．稳定性实验、留样、持续稳定性考察检查主要内容

实验室是否建立了稳定性考察、留样、持续稳定性考察的文件及记录；文件规定是否符合《药品生产质量管理规范(2010年修订)》要求，主要包括留样量、留样时限、留样

批次、留样环境、留样观察记录等内容；现场抽查部分留样是否与文件规定相符；持续稳定性考察批次和检验批次是否能够获得足够的数据，以供趋势分析；是否按照文件规定持续稳定性考察的周期及检验项目并有相应的检验记录，同持续稳定性考察剩余样品量相一致；检验项目选择是否合理；留样和稳定性考察环境是否与产品贮存条件相符；生产工艺发生重大变更或生产和包装过程有重大偏差的药品是否列入稳定性考察范围。

2．试剂、试药检查主要内容

实验室是否建立了试验使用的试剂试药台账。其目录清单和现场物品是否相一致。其现有的试药是否满足试验需求。

’ 滴定液、标准液的配制或标定是否符合检验操作规范要求，现场的玻璃量器、分析天平等精度是否满足配制要求；现场检查滴定液的配制及标定记录是否与标签内容相符；标定与复标过程是否符合书面规程要求；基准物质的恒重过程是否与其恒重要求相符合，并有恒重操作记录；标定记录数据是否完整，相对偏差是否符合规定；复标过程的记录数据是否完整，相对偏差是否符合规定；标定与复标之间的相对偏差是否符合规定；贮存条件是否符合规定。

查看实验室现场的试剂、试液标签是否标明名称、浓度或规格、配制人、配制日期、有效期。

3．培养基的来源是否符合规定；培养基的贮存条件是否与标签标示一致

4．标准品、对照品检查主要内容

试验使用的对照品、’标准品或参考品来源是否来自中国药品生物制品检定院；生物制品生产企业是否使用由国家药品检验机构统一制备、标化和分发的国家标准品，是否根据国家标准品制备其工作对照品。

企业如果自制实验用参考品或工作对照品，是否对标化及上报管理制定了相应的规程。规程是否符合《生物制品国家标准物质和标定规程》或《中国药品生物制品检定所药品／生物制品标准物质原料申报、受理办法》要求。标化过程是否符合规程要求，标化记录是否完整。

实验室是否建立了试验使用的对照品（对照药材）、标准品或参考品台账，其目录清单、数量和现场物品是否相一致。现有对照品（对照药材）、标准品是否满足试验需求；

贮存条件是否符合其贮存要求。

5．检验用茵毒种检查的主要内容

实验室是否建立了试验使用的检定菌、检验用细胞、病毒种等台账；其目录清单、数量和现场物品是否一致；其现有的检定菌、实验用细胞、病毒种是否满足试验所需。

实验用细胞、病毒种是否独立于生产用细胞、病毒种存放；是否专人进行管理。贮存温度条件是否符合要求；现场标签标示数量、传代代次等是否与记录相一致；标志是否清楚不易脱落。

实验使用的动物源性材料，其来源是否符合国家相关规定；是否有证明合法来源的证明资料；动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少应包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况；用于生物制品检定的动物是否是清洁级以上的动物。

6．特殊检验用试药检查主要内容

实验用毒剧品、麻醉品等申购、来源是否符合国家规定；其贮存管理是否符合国家规定要求，是否施行双人双锁专库或专柜管理；现场察看其库房的安全、防盗、可控情况；其称量、配置等操作是否有适宜的操作条件（如专用称量器具、安全防护等）；其发放数

量是否与使用数量、剩余数量相平衡。

八、不符合检验工作的控制

1．不符合检验工作是指检验工作的任何方面或工作的结果不符合标准、程序等有关要求。实验室应实施既定的政策和程序对不符合检验工作进行有效的控制。

2．当评价表明不符合检验工作可能再度发生，或对实验室的运作程序的符合性产生怀疑时，应立即执行CAPA程序，详见相关章节。

3．当不符合检验工作可能在企业质量管理体系内各个环节出现时，实验室应对与检验有关的各个方面进行核查。如仪器校准、消耗材料的核查、对员工的考察、检验报告的核查。

附录5-1 取样管理规定

一、概述

取样是指为某一特定目的，自某一药品中抽取一部分的操作。取样操作应与取样目

的、取样控制的类型和待取样的物料相适应，药品生产企业对各种需要检测的物料均应制定相应的书面取样规程。

取样应使用适当的设备与工具，仔细地操作。避免样品和物料被外来物质污染，影响检验结果的可靠性和被污染物料的正常使用。

批是指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

样品是指按照取样规程取得的一部分物料。样品量应足够满足所有要进行的全部检验，包括复试和留样。样品应具有代表性，即可以确保可以同比代表一批的不同部分或非均匀物料的性质。若样品量不够检验与留样，则检查员必须记录所取样品为现有可用样品（见取样记录），结果的评价必须考虑由于样品量不够所带来的局限性。

随机样品是指能够保证物料中的不同部分被抽取的机率是相同的取样方式而获得的样品。

取样目的包括工艺验证、设备清洁验证、公用系统确认、设备确认等确认、验证环节的取样，物料入厂检验，批放行检验，中间控制检验，持续稳定性考察取样检验、偏差调查过程中涉及的重新取样检验及掺假检验等。

取样类型包括常规取样、复验取样、无菌取样等。与药品生产质量控制相关物料包括用于制剂生产的起始物料，生产过程中的中间产品（如压片前的颗粒），药品（包装前、后的产品与中间产品控制），内包装材料，标签，制药用水、压缩空气，清洁剂、消毒

剂等。

二、取样要求

抽样操作应当保证所取样品与抽样单元内的药品质量一致，并保证抽样单元内药品不因抽样而导致质量变化。

（一）取样的职责

质量管理部门负责制定各种物料取样的操作规程及相关记录并对取样人员进行取样操作培训。

取样人员应经过充分的取样操作培训，有能力完成取样操作，同时取样人员应具有并充分的药品知识，以便能有效、安全地工作。取样人员应熟练掌握取样操作规程、操作步骤、注意事项等；应熟悉取样器具、辅助工具、盛放样品容器的名称、材质及取样时容器

应达到的洁净、无菌、干燥程度；取样技术本身会有差异，重要的是应对取样人员进行相关技术和操作规程的培训。培训内容应纳入个人培训档案中。取样记录应清楚地记录取样日期，取样用容器、取样地点及该批样品的取样员。

（二）取样地点

物料取样环境应与药品生产环境条件一致，尽可能在专用的取样间或层流车间取样，除自生产线上取样的中间产品外，取样过程应避免样品、物料与外界环境、其他物料间的交叉污染；在对于无洁净级别要求的物料进行取样时，也应避免使用敞口容器，避免外界环境对物料及样品的污染。原料药生产工艺中使大容量物料，入厂应经取样检验合格后，才可以与现有库存（如储槽中的容积或物料）混合。特殊物料取样必须在特定环境下进行如青霉素、避孕药等，应注意对取样人员的安全保护。对于毒性、腐蚀性或者易燃易爆药品，取样时需穿戴必要的防护用具（如防护衣、防护手套、防护镜或者防护口罩等），小心搬运和取样，所取样品包装外应当标以“危险品”的标志，以防止发生意外事故。易燃易爆药品应当远离热源，并不得振动。

（三）取样操作

1．取样前的准备

取样前，取样操作人员应根据物料特性选择适宜的取样工具及取样前打开包装，取样

后物料重新封口包装的材料等，取样工具在使用前应充分清洗，在使用后充分清洗、消毒或灭菌后储存在洁净的环境里。取样区应有足够的洗涤设施，否则取样员针对每一物料需带相应的清洁设备。所有工具和设备的清洁规程都必须有书面规定，并有记录。工具清洁方法应经过验证。最好使用一次性取样材料。根据库房或车间请验单中提供的数量估算取样件数和取样量。准备取样证。取样记录。

取样前应按照核对物料请验单内容核实物料基本信息如名称、批号、数量等；检查物料包装是否密封、完整、是否存在物理破损，原药材包装是否存在水迹、霉变等情况，准确一致后按照规定计算取样件数及取样量。凡有异常情况的包件，应单独取样检验并记录任何异常情况。

附录1举例说明了不同类型的物料所适宜的取样工具。

2．取样操作与注意事项

应有取样的书面操作规程。规程应包括与取样有关的健康和安全事项。取样规程应能确保取足够数量的、有代表性的物料按质量标准进行检验。密封方式及取样证应能及时发现容器是否未经批准而打开。所取样品不得重新放回到物料包装容器中。

应及时填写取样记录。

取样过程中如果发现该批产品中存在非均一物料时，应单独取样、检验。

非均一性表现在晶状颗粒、微粒或粉末状固体物质在形状、大小、颜色的差异；吸湿性物质出现硬壳；液体或半液体物质中的固体沉淀；液体分层。延长储存期或运输时暴露在过冷或过热的温度下时，可发生这些变化，有些变化是可逆的。

应避免将各部分样品混合在一起作为混合样，因为这样有可能掩盖污染、低含量或其他质量问题。

取样标签应标明必要的信息，包括批号、被取样容器的编号（若已知）、取样量、取样目的。取样时应准备好标签。取样容器的标签上应注明适当的信息，如样品类型、取样日期、储存条件、处理注意事项和容器编号。

应特别注意降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项。

对于成品，取样规程必须考虑对个别剂型（如片剂、静脉注射剂）法定与非法定的试验要求。非法定试验包括对掺假、假药等的检验。最后，取样规程还必须考虑药品、相关物料及供应商的历史记录，及交货时需取样的包装单位数量。

附录2列举了取样标准操作规程中应考虑的步骤。

3．样品储存与保留

样品容器不得与样品发生反应或引起污染、渗漏等，并根据样品的储存要求，能避光防潮、隔绝空气。样品容器一般应密封，最好有防止随意开启的装置。

松散物料的取样，无论固体或液体，应置于一个或多个清洁容器中。液体样品应置于盖子内衬为惰性材料的螺旋盖玻璃瓶中，以防蒸汽挥发或吸湿。有螺旋盖的玻璃广口瓶也可用于存放固体或半固体物料。对光敏感的物料可存放在棕色玻璃瓶或外包铝箔或黑纸的无色玻璃瓶中。顶空应尽量小，以防引起降解。特殊情况，如需充氮气，应与物料收件人讨论或由其提供。

所有取样容器均应密封、贴签，避免样品在转移过程中被污染。

有可分开部件的容器，如旋盖瓶、有盖子的金属罐，打开检查时应特别小心，防止混淆，必要时应对每部分做上记号。

若一样品分开置于几个样品容器中，运输时应置于一个密封的盒子中，并贴签注明物料名称、样品取自哪一运单、取样数量、取样日期和地点、检查人姓名。

抽得的样品应当及时送达实验室，在此过程中应当采取必要措施保证样品不变质、不破损、不泄漏。

应根据原料药、辅料、成品规定的贮存条件存放样品。长期储存时，应使用与用于待包装产品类似的包装材料。

应确保样品在贮存、分发、检验前的安全。

三、验收取样

企业应针对原辅料、生产过程中间产品或中间体、成品、包装材料等建立取样规程。所有物料均应按批取样检验。

（一）原辅料

原辅料入厂检验所用样品，应根据原辅料取样规程取得。

如果入厂原辅料是均匀的，则可从此原物料的任一部分取样。若物料不是均匀的，则须用特殊的取样工具穿过物料的各部分取样。取样和检验可根据对产品的了解酌情增减。

有时，根据后续处理和生产步骤的考察评估后，取样前可将物料重新混匀。如，分层液体可搅拌，采取这些措施的前提是对物料性质的充分了解，液体中的固体沉淀可微热或搅拌使溶解。

原药材和饮片多为不均匀产品，其取样应按照《中华人民共和国药典》2010版一部附录内容要求进行取样检验。

原料药取样应当迅速，样品和被拆包的抽样单元应当尽快密封，以防止吸潮、风化或者氧化变质。

腐蚀性药品应当避免接触金属制品。遇光易变质的药品应当避光取样，样品用有色玻瓶装，必要时加套黑纸。

无菌原料药应当按无菌操作法取样。

需抽真空或者充氮气的药品，应当预先准备相应设备和器材，以便对样品和被拆包的抽样单元抽真空或者充氮气，并立即加以密封。

上述要求同样适用于原料药生产企业成品的取样过程。

（二）生产过程中间体和待包装产品

药物中间体和待包装产品均可能需要检查，包括置于大容器中，用于分装的制剂（片剂、胶囊）或置于大容器中，用于进一步加工或直接分装的液体、半固体产品、粉末或微粒，在运输过程中，待包装产品存在分层的风险，制订取样计划时应经过验证，其中运输过程应予以考虑。

（三）成品

按照GMP要求实施工程控制的一批（亚批）产品应该是均匀的。应根据成品全检

量、复验量、留样量或持续稳定性考察等规定制定成品最小取样量。取样单位可为一个运输包装，而不是一个单独包装，如20包捆在一起或装在一个箱子里，为一个运输包装。所需样品可从所选运输包装中的任一单独包装抽取。成品取样应保留包装材料。

（四）包装材料（内、外包装材料）

对印刷包装材料取样时，存在混淆的风险，因此，每次只能对一种材料进行取样。所取包装材料的样品不能再放回物料包装中。

样品必须有足够的保护和鉴别措施，以防混淆或破损。

内包装材料的取样过程应有充足的保护以防环境污染。应根据包装的最终使用目的来决定适当的取样保护措施（如注射用安瓿）。同时入厂的一批包装材料不一定就是均匀的，原因如下：

在不同日期或不同机器上生产的；

在同一机器上，但不同的工序（如16印染工序、12压模工序）；

原材料来源不同（如聚乙烯来自两个不同的供应商）；

生产中质量的变化（如容器壁厚度、颜色的变化，文字的清晰度，更换了印刷版）。

因此，随机取样是很重要的（如从货物的各层取样），同时考虑上述各点，重点取样。

（五）异常情况取样

企业应建立退货产品、入库后出现异常情况、偏差调查涉及重新取样等情况的取样规程。企业不能依赖于重新取样来发放经检验和复验均不合格的产品，除非对不合格结果的调查查出证据表明原样品不具有代表性。

四、原辅料、包装材料和成品取样计划

（一）中药材和中药饮品

按照《中华人民共和国药典》2010版一部附录要求进行取样：

当n<5件时，逐件取样；

当5≤n≤99件时，随机抽5件取样；

当100≤n≤1 000件时，按5%比例随机取样；

当n>1 000件时，超过部分按1%比例增加取样；

贵重药材和饮片，不论包件多少均逐件取样；

同一包件应至少在2～3个不同部位分别取样1份；包件大的应从10 cm以下深处不同部位分别取样；

一般药材和饮片抽取100～500 g；

粉末状药材和饮片抽取25～50 g；

贵重药材和饮片抽取5～10 g。

（二）原辅料、包装材料

按进货件数随机取样，设总件数为n。不同批号分别取样，相同批号不同时间到达也应分别取样。

当n≤3时，逐件取样；

当3

当n>300时，按取样。

（三）成品取样

成品取样通常在外包装工序进行取样，非无菌制剂按照原辅料、包装材料的取样计划进行取样，取样量通常根据取样目的来确定。通常为全检三倍量，其中包括检验、复验、留样量。

无菌检查的取样计划应根据风险评估结果制定，样品应包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应符合以下要求：

无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；

最终灭菌产品应从可能的灭菌冷点处取样；

同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，

中抽取；

同一批产品经多个冻干设备或同一冻干设备分次灭菌的，

中抽取。

样品应从各个／次灭菌设备

样品应从各个／次冻干设备

抽样量一般为检验用量的3倍。将最终样品等分成3份，分别供检验、复核和留

样用。

附录5-1举例说明了不同类型的物料所适宜的取样工具。

1．取样勺

小容器的固体物料用勺子取样就足够了。所取样品混合后就为所取容器的代表样品。图5 -1-1给出推荐使用的勺子形状，最好是边角圆整的。

若勺子对于物料粒径来说太小，大颗粒物料

会滚落，从而引入检验误差。相反，若勺子太

大，所取样品会过多。

取样时，应用勺子取一次，然后装入取样容

器中。避免敲击勺子去除物料，因为这样会导致

样品分离。

2．浸入试管

浸入试管用于液体和局部用药产品的取样，

应由惰性材料制成，如聚丙烯或不锈钢。图5 -1-2

给出了典型的浸入试管的图样。

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