左西替利嗪的合成

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第 3 2卷第 4期 20 0 7年 1 2月

广西大学学报 (自然科学版 )J u n l fGu n x iest ( tS i ) o r a o a g i Unv riy Na c Ed

V o .3 No. 1 2. 4 De ., 07 c 20

文章编号：0 17 4 ( 0 7 0— 3 4 0 1 0—4 5 2 0 ) 4 0 8— 3

左西替利嗪的合成王立升，天文，红元，红运王朱乔(西大学化学化工学院，西南宁 50 0 )广广 3 0 4

摘要： 4氯二苯甲酮为原料， L uk r反应、解、分、以一经 ec at酸拆环合、解、合、合及成盐酸盐 7步反应合成酸缩缩左西替利嗪，收率为 5 0 .合成化合物 5的去酸剂进行了考察，用价廉的三正丙胺代替文献中二异丙总 .对选基乙胺，得产物收率接近文献收率 .所 .

关键词：一二苯甲酮；西替利嗪；成 4氯左合中图分类号： 2 . 06 6 4文献标识码： A

S nt s s o v e tr z ne y he i f Le o e i i i

W ANG— h n W ANG a— n, HU n— u n, A0 n— u Lis e g, Tin we Z Ho g y a QI Ho g y n( le e o h mit y a d Ch mia g n e i g, a g ie st Na n n 3 0 4, i a Co l g fC e s r n e c l En i e rn Gu n xi Un v r i y, n i g 5 0 0 Ch n )

Ab t a t s r c:Le o e iii e v c trzn wa s nt e ie f o s y h sz d r m 4 c o ob n op no v a e n t p of - hl r e z he ne i s ve s e s

Le c a t e c i n。 cd l ss, e a a i n, y l a i n, cd l ss, o d n a i n, o d n a i n u k r r a t o a i oy i s p r t o c c i to a io y i c n e s to c n e s t z oa d s lf i n a iy ng.Th e al yil s 5 . e ov r l e d wa .O Ke r s: - hl r e z ph n e;. v c trzne d hy o hl i e; y h ss y wo d 4 c o ob n o e on Ie o e ii

i i dr c ord s nt e i

左西替利嗪( eo ei z eh d o hoie 1 L v c t i n y rc lr, ) ri d是西替利嗪中的 R型光学异构体，治疗组胺诱在导的过敏性鼻炎，敏性红斑Ⅲ等方面比混旋过

体效果好 .品由 UC该 B公司于 2 0 0 1年在德国首

先上市 .考文献[~ 6,文对其进行合成研参 3]本究，设计的合成路线见图 1 .

一

一

一

一

一

喜图 l左西替利嗪的合成路线

。

Fi Sy h tc pr t o f l v c trzne g.1 nt e i o oc lo e o e i ii

收稿日期：0 7— 5 2;订日期：0 7 0 2 2 0 0— 1修 2 0— 9— 0基金项目：西自然科学基金资助项目(科基 0 3 0 2 广桂 2 60 )作者简介：立升 ( 9 5 )男，龙江汤原人，西大学教授，士；— i lw n@ g u e u c .王 16一，黑广博 E ma: a g x . d . n ls

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第4期

王立升等：西替利嗪的合成左

35 8

0mI 0 OH溶液，续搅拌约 2h转入继，文献[]道采用 I( )酒石酸拆分混旋体 6到加 5 3 Na 3报十一得左旋体，收率仅为 1 . .但 2 7参考文献[]法对 3分液漏斗中， 2 0mI石油醚 ( 0 0C)取， 4方 用×5 6~9萃 饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥过进行拆分得左旋体 4收率高达 3%., 0并对合成 2反分得油层，应中的试剂甲酰胺的用量和合成 5反应中的去酸夜，去干燥剂，出石油醚，滤蒸得浅黄透明油状物4,剂进行了筛选研究 .重 5 4g收率 3 . . ., 0 0 GC: 9; S( Z: 1, 9 M m/ ) 2 72 1, 8, 6 1 0, 1, 0, 7 5; j一一 1 . 0 1 2 1 6, 4 1 1 9 7, 1 L【D o 11

1试验部分 1 1试剂与仪器 .

( C一1乙醇 ), (文献[]:o o。 4值[【。一一 1 . ( 1] 0 9 C一，乙醇 ). )

. . R) () 1 (氯苯 4一 4一 4氯二苯甲酮 ( 8,业品) (一石 1 2 4 (一一~一 4一苯基 )甲基一 (甲一 9工；I一十)酒

酸

( 9/,业品)甲酰胺、 9 6工 9;乙醇、无水硫酸钠、氧基苯基 )酰基哌嗪 ( )氢磺 5的制备化钠和浓盐酸等均为市售分析纯. DF I 1集热式磁力搅拌器； HZ D(I型—OT S— ID

分别加入 2 0mI 0

三正丙胺，4 ( . 9to ) N一 (氯乙基 ) 1 4g 0 4 1 N,双 2一 o一

对甲苯磺酰胺， 0 ( . 6to ) 1 1g 0 4 14于 5 0mI三 o 0

循环水式真空泵；一5 A旋转蒸发器； RE 2红外采用口烧瓶中，拌加热，温至 1 0 1 0C问并保温搅升 2~ 3 . 5 C左右，滴加 2 0m甲 0 I F I 8 0 S傅立叶变换红外光谱仪测定； IR一4 0核磁共反应 5h停止加热降温至 5约 5r n加 a加热搅拌回流 2 5h, . 冷却至室振氢谱采用 B u e r k r公司 AV一0 5 0测定；谱 ( )醇， 1 i完，质 Ms

过滤饼返回瓶中加入1 0mI 5 甲醇加热搅拌回采用 GC MS QP O O气一连用仪测定；光度温，滤，—/ SS A质旋用 W Z一S型数字自动旋光仪测定. Z1 流0 5h冷却至室温， .,过滤，×5 甲醇洗涤滤用3 0mI饼，用 2 0mL水洗，再 0抽干后，于烘箱中 8 0C干燥得 1 2合成反应 .1 2 1 N一4一二苯甲基 )酰胺 ( )制备取 到白色晶体 5干重 1 4 5g收率 7 .%, 1 3 . . (氯甲 2的， 5 ., 5 6 mp 7~

1 0mI 3 甲酰胺， 3 2g ( . o)4一 4 . 0 1t 1 o氯二苯甲酮 1 5C,o D0一4 . 5 C:1甲苯 )文献[] 7[【 3]一 07(, ( 7收率 () 3加到烧瓶中，搅拌加热， 1 5C~ 1 0C反应 2 8 ., 1 1 1[【一一4 . 8 .于 7 8 0 7 2 mp 7 . C,o D] 06) h反应混合物降温至 4 . 0C左右时，将其倾入6 0mL 12 5 (一一一1一 (氯苯基 )甲基]嗪 0 .. R) ()[ 4一苯哌6的 0 5 0水中，固体析出，滤，有抽水洗，饼烘干得粗品.滤粗 ( )制备加入 9 0mL 2~ 3 溴化氢乙酸

品) 3 0mI乙醇、￣ 0 1 7g活性碳，搅拌加热回流2h滤溶液于 20

0mL三口瓶中，拌下分别加入 2 7g, 0搅 9 去活性碳，液蒸去乙醇得到白色固体产物 2干重 ( . 7to )滤， 0 6 15和 3 6g 2 4 o )羟基苯甲酸， o 2 (. 2t 1对 o于

4 ., 1 6收率8 .%, 2~ 1 8C( g 5 0 mp 1 6 2文献 r 3 mp 2~ 3 -: 5 0 4 C间反应约 2 .拌下加入 9 0mI水， 5h搅 0 有1 4C ) 2 .

白色析出物，冰水浴下搅拌 1h使析出充分，滤. 抽滤液用 3 Na 0 OH溶液调至 p左右，甲苯 H1 2用

1 2 2 4氯二苯甲胺 ( )制备取 2 . . .一 3的 4 5g

( . o) 0 1t 12和 6 乙醇加到烧瓶中， o 0mI搅拌加热溶 3× 40 取，机层合并，和食盐水 mI萃 0有饱解，加入 1 0mI 5/盐酸，热回流反应 5h, 3 0再 2 1 6 9稀加 x 3 0mL洗涤，取油层加无水硫酸镁干燥过分

冷却至室温，滤，饼加 6 抽滤 0mI水搅拌成浆状，冷夜，去干燥剂，去甲苯，留物加入 4 0mI正滤蒸残 0 却下滴加5 0 Na 0mI 3 0H溶液，拌约 2h转入己烷和 1搅， 0g活性碳，热搅拌回流 1h左右，去加 滤

分液漏斗中，石油醚 ( 0 9程 )×5 活性碳 .液冷却析晶，滤得到化合物 6于 4 用 6~ 0C沸 2 0mL滤过， 5C萃取，有机层经饱和食盐水 3 0mI洗涤，无水在真空干燥箱中干燥 4h干重 1 5g将滤液浓缩，×5 加， 4 . 硫酸钠干燥过夜.去干燥剂，出石油醚，到浅蒸去正己烷 2 0mI,下部分冷却后析晶得产品滤蒸得 0 余黄透明油状物即 3重 1,率 8 .%., 8g收 30

1, 3g合计收率 8 . .点： 9 9[]∞ C一 18熔 8~ 1 C,o o (【

1 2 3 (一一一氯二苯甲胺 ( )制备将 1甲苯 )一 2 . 3文献[]率 5%, 9~ . . R) () 4一 4的，一 16 ( 5收 9 mp 41 . ( . 8 1 I一十 )酒石酸溶于 5水 9[【。一2 . 2 . 2 8g O 0 5mo ) (一 4mL 6C,c D。]一 17)

中，搅

拌下加入 1 0 0 3to)旋体胺 3搅拌 12 6 (一一一[[氯苯基]甲基]~ 8g( . 8 1混 o, . . R)() 2一4一 4一苯一1 加热至全溶后冷至常温，白色固体析出.滤，有抽水派秦基乙醇 ( ) 7的制备取 1 . 0 0 0to )6 4 3g( . 5 1, o

洗，然后将滤饼加1 0mI水、. 8 2 5g活性碳，热搅 7 加 mI干燥的甲苯， 0 0 to )乙醇， 0 6 mI( . 9 1氯 8 o拌回流 1h,至约 8 冷 0 C热过滤，液冷却降至室 1滤 5mL三乙胺加入到 2 0mI烧瓶中，热搅拌， 5 加回温.滤，抽滤饼再用水重结晶 8次，充分析晶，滤，流下反应 1,至室温，滤，量甲苯洗，液抽 2h降抽少滤滤饼转入烧瓶，水 6 拌成浆状，却下滴用稀盐酸 2 0mI加 0mI搅冷×4 洗涤，用饱和食盐水 3 0mI×4

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第 3 2卷

洗涤，再用 2 0mI水洗，出有机层加无水硫酸降低 .×4 分当酮与甲酰胺的用量降到 1: . 1 5时，收率只镁干燥过夜，去干燥剂，去甲苯得到浅黄色透有 5 .%,是由于甲酰胺用量减少，应不完全滤蒸 36这反明粘稠物 7重 1. ,率 8%,量 9 ., 3 8g收 9含 73( GC) .

所致.

( )制备中间体5时， 2在选用不同的去酸剂，其表 2不同去酸剂对反应收率的影响Ta 2 I l nc s ofdif r n b nfue e f e e tam i s o y eds ne n i l

1 2 7 (一+ )西替立嗪 ( ) . . R) (一 1的合成取 5 得到的收率不同，验结果见表 1 0mI实 . 经干燥处理过的叔丁醇加入到 1 0mI口烧瓶 5 三

中，入 2 0g( . 5 o )加 . 0 0 1t 1金属钾，拌使之完全 o搅反应形成均一溶液，加入 7 2g 0 0 1to ),热 . (. 2 1 7加 o

去酸剂三丙胺

收率/

搅拌回流 1h然后加入 2 6g( . 2 o )乙酸 , . 0 0 2t 1氯 o钠，持回流 2h后，加入 1 3g 0 0 1to )乙保 再 .

(. 1 1氯 o酸钠， 1h后再加 0 6 0 0 56to )乙酸钠， . 5g( . 0 1氯 o

————三藤————————

——

7 . 56

三工堕

§:

从表 2可以看出，三丙胺作为去酸剂收率可用

56相 7但再反应 1 0h后停止加热，压蒸去叔丁醇，留物达 7 .,当于文献收率 7 .文献中是用价减残 加 1 0ml水，拌几分钟，约 5ml稀盐酸将 p 0 搅加 H贵难得的二异丙基乙胺作去酸剂 .

值调至 8 9用 3 0mL乙醚萃取 .出水相，~,×3 分调节p约为5用 2 0mL氯仿萃取， H,×3氯仿层合并后用 2 0mL饱和食盐水洗涤，水硫酸钠干燥，×3无浓

3结

论

以 4氯二苯甲酮为原料， L u k r反应、一经 ecat酸

拆环合、酸解、合、合及成盐酸盐七步反缩缩缩，向残留物中加 7 0mL乙醇， 1g活性碳，热回解、分、加总 .%.流 1 5h冷至室温， .,过滤，减压蒸出乙醇，得到微黄应合成左西替利嗪，收率为 5 0目标产物的结

R, H— MS得到确证. 色的半透明粘稠油状物. 2 加 5mL稀盐酸，搅拌使构经 I NMR,之溶解，压蒸干，到白色固体，其加入到参考文献：减得将 n H n te F, e V s e 1 E f t f e 5 0mL丁酮中，拌加热回流 3h冷至室温，滤，[] Wa g D Y, a ot D o,t a. f c o搅，抽 1用 2 0mL丁酮洗涤，滤饼转至 5×1将 0C真空烘箱c iii l o etrzne, a d xt o e i ii on etrzne, ev c iii nd e r c trzne h sam i—nd e na a r s on e n it ne i uc d s l e p s i he lhy dul a t a t

中干燥约 4h, 得到白色固体左西替立嗪盐酸盐 1,干重 4 1g收率 4 .%, 2￣2 8C,a o ( L2] ., 2 5 mp2 5 2’[]。 c 。= 1水 ) 1 . 4,R( (m ) 3 0 O—,,一 2 6 I KB )u c: 0 0( H)

v lnerE3Al ry 2 0,6 4:3—4 . ou tes J. l g,0 1 5 ( ) 3 93 3

eD v l J e ai L, e o C,H n t F, t a .A a D V s a ot e e 1r nd a om ie z d, doub e blnd, cr s o r c pa io l— i o s ve om rs n a ong e iii e,lvoc trzne m c trz n e e iii and uc 2 57 n b 85 o hit i—n s am ne i duc d a al e po e n e n s r s ns i he lhy dul a t a t

2 6 ( H) 1 4 ( O) 1 3、 4 2苯环骨架 3 6 N一， 7 2 C—, 61 19 (振动 ) l 3 (— C) NM R ( p ) 3 3 (,, l 6 C O—; H— p m: . 4 s4 ) 3 3 (,H ) 3 5 (,H ) 3 7 t 2 ) 4 0 H,. 9 t 2,. 6 s 4, . 8(, H, . 8 (, H) 5 2 s 1 ) 7 3~ 7 4 I,H ) 4 6 s 2, . 2(, H, . 0 . 7( I 9 T,. 8 ( HDO ) M S: 8 ( d,; 3 8 M ) 2 1 l 5 2 5 2 9 3 3,0, 6,8,9, 1 .

v lnerE3Al ry 2 0,6 1:05 . ou tesJ . l g, 0 1 5 ( ) 5—7 e [] C se n Mot B do e a. rcs fr 3 osme tE, t G, o snG,t 1P o es o e t e r to o 1 p p r zne e hox c tc he pr pa a i n f a - i e a i— t ya e i acd i

[] G 2 2 3 1 1 9 . 53 . P . B:2 5 2,9 0 0 .0[] C e Ga d e R p r Th p i l o ao y 4 l moG R, r n r C, a e R. eo t a r tt r cp ow e s f om e r o s 4一 s ubs iut d e hy yl i e tt e b nz dr am n s

2结果与讨论( )在制备中间体 2时， 1文献采用酮与甲酰胺之比为 1: (/ 4 g mL)甲酰胺用量较大，,故对甲酰胺的用量进行了探索.表 1甲酰胺的用量对反应收率的影响 Ta b.1 I f u nc s ofdif r nta ou f n le e f ee m nto f r a i e on yil s o m m d ed

[]JC e o,9 9 1 ) 19 8191 J. h m

S c I 3 (2: 5— 6 . [] O ak , AmbaT E,ac n Je a. o e 5’ laC JD’ p r F co e , 1A n vl J ts nt ss f h en tom e s y he i o t e an i r of an an i s am i thit ne

d ug b i e a i or a i r r y p p r zne f m ton fom i a prmar y am i ne

[] y tei,9 5 () 7 67 8 J .S n hs 1 9, 7:6—6 . s [] C se n Go etJ B d o 6 osme tE, b r, o sn G.P o esfrte rcs o hp e ar ton ofc trzne a t m y oc orde i r p a i e iii nd is d dr hl i v a

酮：酰胺/ g _ )甲 ( mL 11:4 1:3 1:21:】 .5

收率/8 .8 4 8 .0 5 8 .7 05 .6 3

e h r i t n w t ao c tts[ .: 2 5 2, t e i c i i h la eae P] GB 2 2 3 0 fa o h1 0.— 0. 99 08 3

[] C se n B d o Go et . n nimesO一 7 osme t E, o s nG, b r JE a t o r f1 [ 4一 c lrp n 1 p e ymeh 1-一[ 4一 ( hoo h y ) h n l ty]4 ( meh lh n 1 s l n 1 pprz e[] US t yp e y ) uf y] ieai o n P .:5 89 47 4】, 99 .1一 】 5] 26.

从表 1可以看出，着甲酰胺用量的降低，率随收

(任编辑张晓云责

梁碧芬 )

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/qe51.html