替莫唑胺胶囊治疗恶性脑胶质瘤30例疗效分析_白红民

文章编号:1671-2897(2010)09-341-04?论著?替莫唑胺胶囊治疗恶性脑胶质瘤30例疗效

分析

白红民　王伟民3　刘严(广州军区广州总医院神经外科,广东广州510010)

摘要　目的　评价替莫唑胺胶囊(T MZ)治疗人脑恶性胶质瘤的临床疗效及不良反应。方法　2005

年1月至2008年1月对一个单位30例术后确诊的恶性脑胶质瘤且使用T MZ化疗的患者进行随访,观

察近期治疗反应、生存期,并分析常规病理和分子病理对治疗效果的影响。结果　T MZ治疗结束时,30

例患者客观有效率和疾病控制率分别为53.3%和80.0%,O62甲基鸟嘌呤2DNA甲基转移酶(MG MT)对

近期疗效无明显影响(P>0.05),而不同病理类型的近期疗效存在明显差异(P<0.05)。随访期间共有

12例患者死亡,生存期为0.7～3.7年,中位生存期为1.5年。MG MT阳性和阴性患者的中位生存期分

别为1.3年和1.5年,无明显差异(P=0.31)。胶质母细胞瘤和间变型星形细胞瘤的中位生存期分别为

1.3年和

2.0年,亦无明显差异(P=0.28)。不良反应包括厌食、便秘等消化道症状11例(36.7%),白

细胞减少3例(10.0%),假性进展2例(6.7%)。结论　T MZ对恶性胶质瘤患者有较好的临床疗效,不

良反应少,耐受性好,治疗方案简便,是一种理想的恶性胶质瘤术后辅助化疗药物。

关键词　恶性胶质瘤;　化学疗法;　替莫唑胺

中国图书资料分类号　R739.41　文献标识码　A

Effect of te mozolo m i de i n treat ment of30pati ents with mali gnant gli o mas

BA I Hong m in,　WANG W ei m in,　L I U Yan

Depart m ent of N eur osur ger y,Guangzhou Gener al Hospital of Guangzhou M ilitar y Co mm and,Guangzhou510010,China

Abstract　O bjecti ve　To evaluate the efficacy and adverse reacti ons of te mozol om ide(T M Z)in the

treat m ent of hu man brain malignant gli omas.M ethods　Fr om January2005t o January2008,30patients of

post operative pathol ogical confir med malignant gli omas in one unit under went che motherapy with T M Z.The

treat m ent res ponse and survival ti m e were studied,and the i m pact of r outine pathol ogy and molecular

pathol ogy on the efficacy of T MZ treat m ent was als o analyzed.Results　A t the end of the full course of T MZ

treat m ent,t otal objective res ponse rate was53.3%and disease contr ol rate was80%.O62methylguanine2

DNA methltransferase(MG MT)had no significant i m pact on short2ter m efficacy(P>0.05),and there

were significant differences in short2ter m efficacy of patients a mong different pathol ogical types(P<0.05).

A t otal of12patients died during the f oll ow2up.The overall survival peri od was0.7～3.7years,and median

survival ti m e was1.5years.The median survival ti m e of M G MT2positive and MG MT2negative patients was

1.3years and1.5years,res pectively.There was no significant difference in t w o gr oup s(P=0.31).The

median survival ti m e of patients with gli oblast oma multif or me and with anap lastic astr ocyt oma was1.3years

and2.0years,and there was als o no significant difference(P=0.28).The main adverse reacti ons

included11cases of gastr ointestinal sy mp t om s(36.7%),3cases of leukopenia(10.0%),and2cases of

p seudo2p r ogress(6.7%).Conclusi on　Treat m ent of malignant gli omas with T M Z has better clinical

efficacy and less adverse reacti ons.It is well t olerated and is an ideal drug of post operative adjuvant

che motherapy f or malignant gli oma.

Key words　Malignant gli omas;　Che motherapy;　Te mozol om ide

基金项目:卫生部规划基金资助项目(W200501028)

作者简介:白红民,主治医师,电话:(020)36653540,E2mail:

baihmf mmu@323ccc5ea76e58fafbb00301

3通讯作者:王伟民,教授、主任医师,电话:(020)36654595,E2 mail:gz wang wm@323ccc5ea76e58fafbb00301 　　恶性脑瘤术后辅助化疗能明显延长患者的生存

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时间、提高生活质量。但由于血脑屏障、肿瘤耐药性等因素给恶性脑胶质瘤的化疗带来一定困难[1～3]。替莫唑胺(te moz ol om ide,T MZ)是一种新型的口服二代烷化剂,在中枢神经系统可达到有效的药物浓度,是一种理想的脑胶质瘤化疗药物[4]。有研究发现O62甲基鸟嘌呤2DNA甲基转移酶(O62methylguanine2 DNA methltransferase,MG MT)是恶性胶质瘤对烷化剂耐药的一种重要原因[5]。本文通过对30例脑恶性胶质瘤患者应用T MZ化疗的长期随访分析,研究T MZ对恶性胶质瘤的化疗疗效及不良反应,并分析不同病理类型及MG MT表达差异对化疗效果的影响。

对象与方法

一、临床资料

2005年1月至2008年10月,开颅术后经病理证实的恶性胶质瘤,且经过替莫唑胺胶囊化疗5个疗程以上的病例30例(男21例,女9例),年龄15～83岁(中位年龄40.5岁)。病理情况:胶质母细胞瘤(gli oblast oma multifor me,G BM)17例,间变型星形细胞瘤(anap lastic astr ocyt oma,AA)7例,间变性少突胶质细胞瘤(anap lastic oligodendr ocyt oma,AO)4例,间变型室管膜瘤1例,髓母细胞瘤1例。病变部位:位于大脑半球浅表部位19例,岛叶6例,丘脑4例,脑干1例。

二、治疗方法

所有患者均为开颅肿瘤切除手术。肿瘤组织送常规病理和分子病理检查,所有患者均行MG MT免疫组化检查,肿瘤细胞阳性率超过10%确定为(+)。术后1w,全脑外照射放疗,总剂量60Gy,放疗后1个月内开始T MZ(商品名:蒂清,江苏天士力帝益药业有限公司)化疗,剂量为150～200mg/(m2?d), 1/d,连用5d,28d为一个疗程,共完成5～6个疗程,所有患者均在口服T MZ30m in前给予止吐治疗。其中有4例行同期放化疗,放疗期间T MZ剂量为75mg/(m2?d)。

三、疗效判断标准和不良反应评价

按照WHO实体瘤对化疗敏感性的评判标准进行疗效评价,①完全缓解(comp lete re m issi on,CR):所见肿瘤完全消失并维持4w以上;②部分缓解(partial re m issi on,PR):肿瘤最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上,并维持4w以上,无新病灶出现;③稳定(stable disease,S D):病灶两径乘积减小50%以下,或增大25%以内,维持4w以上,无新病灶出现;④进展(p r ogressive disease,P D):病灶两径乘积增大25%以上或出现新病灶。化疗3个疗程、化疗结束及化疗结束后3个月分别复查头颅MR I,作为短期疗效评估依据。然后随访患者,记录无进展生存期和总生存期。不良反应每个化疗周期评估1次,主要观察食欲和恶心呕吐情况,血常规和肝肾功能情况。

四、统计学分析

各组近期疗效分析采用R idit分析,客观有效率和疾病控制率采用χ2检验,总生存时间采用秩和检验。

结　　果

一、近期疗效

T MZ治疗结束时,CR7例,PR9例,S D8例,P D6例。客观有效率和疾病控制率分别为53.3%和80% (表1,2,图1,2)。

表1　MG MT表达差异对恶性胶质瘤T MZ化疗的疗效影响Tab1　Effect ofM G M T exp ressi on on therapeutic efficacy of T MZ on malignant gli omas

　Gr oup Pts CR(%)PR(%)S D(%)P D(%)

　MG MT(+)1030.030.00.040.0

　MG MT(2)2020.030.040.010.0

　Sum3023.330.026.720.0 Note:Short2ter m effect of T MZ on tumor contr ol showed no significant difference a mong the differentMG MT exp ressi on gr oup s(P>0.05)

表2　三种不同病理类型恶性胶质瘤T MZ化疗结束时疗效总结表

Tab2　Therapeutic efficacy of malignant gli omas treated with T MZ a mong three gr oup s of different pathol ogical types

　Gr oup Pts CR(%)PR(%)S D(%)P D(%)

　G BM1711.823.535.329.4

　AA714.371.4a14.30.0a

　AO475.0a0.025.00.0a

　Sum2821.432.128.617.9

a P<0.05,vs G BM gr oup

Note:there was als o1case of anap lastic ependy moma with efficacy of CR and1case of medull oblast oma with efficacy for P D;Short2ter m effect of T MZ on tumor contr ol showed statistical difference among three gr oup s of different pathol ogical types(P<0.05)

分子病理分类:MG MT阳性10例,CR3例,PR3例,P D4例;MG MT阴性20例,CR4例,PR6例,S D 8例,P D2例。经R idit分析,MG MT阳性组R为

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0.49,而MG MT 阴性组的R 为0.51,两组间未见明显统计学差异(P >0.05)。MG MT 阳性组和MG MT 阴

性组的客观有效率分别为60.0%和50.0%,经χ2检

验未见明显统计学差异(χ2

=0.27,P =0.60);疾病

控制率分别为60.0%和90.0%,χ2

检验未见明显统

计学差异(χ2

=3.75,P =0.05)。

常规病理分类:G BM 17例,CR 2例,PR 4例,S D 6例,P D 5例;AA 7例,CR 1例,PR 5例,S D 1例,AO 4例,CR 3例,S D 1例;另外1例为间变型室管膜瘤,治疗效果为CR;1例是髓母细胞瘤,效果为P D 。经R idit 分析,G BM 组为0.40,AA 组为0.61,AO 组为0.75,三组间差异有明显统计学意义(P <0.05,图1,2)。G BM 组、AA 组和AO 组的客观有效率分别为35.3%,85.7%和75.0%,χ2

检验未见明显统计学差

异(χ2

=5.93,P =0.05);疾病控制率分别为70.6%,

100.0%和100.0%,χ2检验未见明显统计学差异(χ2

=3.94,P =0.14)。

图1　不同病理类型高级别胶质瘤患者近期治疗效果R idit 分析结果图,三组间存在差异(P <0.05)

Fig 1　R idit analysis of short 2ter m efficacy of high 2grade gli omas in different gr oup s (P <0.05

)

图2　MR I 显示胶质母细胞瘤经过T MZ 化疗后肿瘤明显缩小,图中箭头所指为病变

Fig 2　MR I of a patient with gli oblast oma after che motherapy with T MZ

MR I showed the tumor was significantly shrunk .The white arr ow pointed t o the l ocati on of the tumors .A:Before surgery;B:10d post surgery and p reche motherapy;C:After 6cycles of che motherapy with T MZ .

二、生存期结果

随访期间共有12例患者死亡,生存期为0.7～3.7年,中位生存期为1.5年。MG MT 阳性患者4

例,生存期为0.7～2.2年,中位生存期为1.3年,而MG MT 阴性患者8例,生存期为0.9～3.7年,中位生

存期为1.5年,经秩和检验未见明显统计学意义(P

=0.31)。胶质母细胞瘤8例,生存期为0.7～2.8年,中位生存期为1.3年,间变型星形细胞瘤4例,生存期为1.2～3.7年,中位生存期为2.0年,经秩和检验未见明显统计学意义(P =0.28)。

三、不良反应

化疗期间出现食欲下降、便秘等消化道症状11

例(36.7%),持续5～7d,轻度白细胞减少3例

(10.0%),假性进展2例(6.7%)。均为同期放化疗的胶质母细胞瘤患者,在化疗2个疗程后,患者出现头痛、精神差等颅内压增高表现,查头颅MR I 显示肿瘤增大,周围水肿明显。给予间断脱水、激素等对症支持治疗3个月后,病变强化减弱。

讨　　论

恶性脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤,死亡率高,成为严重影响中青年健康的一类疾病。大多数情况下,肿瘤在初次诊断时常发生广泛浸润。

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全切肿瘤、术后辅助全脑放疗能改善患者症状并延长生存期,已得到广泛认可[1～3]。2005年,Stupp等[6]报道了T MZ化疗在胶质瘤治疗中的作用,研究表明T MZ同期放化疗后巩固化疗方案治疗新诊断G BM 的2年生存率高达31%,较其他治疗方案8%～12%的2年生存率明显提高,同时证实了T MZ治疗G BM 的安全性和耐受性,为恶性脑胶质瘤的治疗带来新的希望。

T MZ是一种新型烷化剂,可口服给药,抗瘤谱广,毒性反应轻微,且能透过血脑屏障,是一种理想的中枢神经系统恶性肿瘤化疗药物。T MZ属于咪唑四嗪衍生物,在生理pH下,T MZ无需肝脏代谢即可自发降解生成具有活性的甲基化重氮阳离子。甲基化重氮阳离子能将甲基转移到DNA上,DNA复制过程中,无法为O62甲基鸟嘌呤找到配对碱基,因此子链DNA有缺口形成,缺口随着细胞分裂而逐渐积累,最终导致DNA损伤,细胞生长和复制停止,并诱导细胞凋亡[7]。

T MZ是目前唯一经过随机、多中心临床Ⅲ期研究证实化疗加放疗较单独放疗可延长G BM患者总生存期的药物[2,6]。本研究发现恶性脑胶质瘤对T MZ 化疗反应相对比较敏感,T MZ治疗结束时,30例患者中,客观有效率和疾病控制率分别为53.3%和80%。随访期间共有12例患者死亡,生存期为0.7～3.7年,中位生存期为1.5年。本研究中客观有效率和疾病控制率均与国际、国内相关报道一致[6,8～11]。中位生存期与国内外相关报道一致,总生存期差别比较大0.7～3.7年,提示恶性脑胶质瘤存在很大异质性,对目前单一用药的化疗方案反应不尽一致,有待进一步研究。

有研究提示MG MT表达阳性是恶性脑胶质瘤T MZ耐药的一个重要原因。MG MT是一种酶蛋白,能与DNA鸟嘌呤O6上的烷基化物结合,使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原,从而导致T MZ耐药[12]。本研究发现T MZ化疗全部疗程结束后,MG MT阳性组和MG MT阴性组的客观有效率和疾病控制率均未见明显统计学差异。在12例死亡患者中,MG MT阳性4例,生存期为0.7～2.2年,中位生存期为1.3年, MG MT阴性8例,生存期为0.9～3.7年,中位生存期为1.5年,两组间的差异亦无明显统计学意义。MG MT阴性患者的疾病控制率高、近期疗效好,生存期长,但无统计学意义,考虑为患者例数较少所致。

脑胶质瘤的组织病理学类型是影响药物化疗效果的主要因素[13,14]。本组胶质母细胞瘤17例,CR2例, PR4例,S D6例,P D5例;间变性星形细胞瘤7例,CR 1例,PR5例,S D1例,间变性少突胶质细胞瘤4例, CR3例,S D1例。经R idit分析,三组间差异有明显统计学意义,AO的疗效明显高于AA和G B M。

不良反应主要表现为食欲下降、便秘等消化道症状11例(36.7%),通常持续5～7d,轻度白细胞减少3例(10.0%),假性进展2例(6.7%)。假性进展(p seudop r ogressi on)是指恶性胶质瘤患者在放疗或化疗后很快出现原有造影增强病灶面积增大,甚至出现新的增强病灶,但未经过任何进一步抗肿瘤治疗,病灶可进一步衰退[15]。此外T MZ最常见的不良反应是呕吐,但是因治疗前对其认识充分、经过积极预防,在本组病例中反应很小,仅有2例患者表现为不同程度的呕吐,经过调整止吐药物后好转。

参　考　文　献

1Aoki T,Hashi m ot o N,MatsutaniM.Manage ment of gli oblast oma[J].

Expert Op in Phar macother,2007,8(18):3133-3146.

2A shby L,LaRocca R,Ryken T.Treat m ent of brain tumors[J].N En2 gl J Med,2005,352(22):2350-2353.

3Soffietti R,Ruda R,Trevisan E.Ne w che motherapy op ti ons for the treat m ent of malignant gli omas[J].Anticancer D rugs,2007,18(6): 621-632.

4M rugala MM,Cha mberlain MC.Mechanis m s of disease:te moz ol om ide and gli oblast oma2l ook t o the future[J].Nat Clin PractOncol,2008,5

(8):476-486.

5Hegi ME,D iserens AC,Gorlia T,et al.MG MT gene silencing and benefit fr om temoz ol om ide in gli oblast oma[J].N Engl J Med,2005, 352(10):997-1003.

6Stupp R,Mas on W P,van den Bent MJ,et al.Radi otherapy p lus concom itant and adjuvant te moz ol om ide f or gli oblast oma[J].N Engl J Med,2005,352(10):987-996.

7Mutter N,Stupp R.Te moz ol om ide:a m ilest one in neur o2oncol ogy and beyond[J].Expert Rev Anticancer Ther,2006,6(8):1187-1204. 8W ick W,Platten M,W eller M.Ne w(alternative)te moz ol om ide regi m ens for the treat m ent of gli oma[J].Neur o Oncol,2009,11(1): 69-79.

9张俊平,魏大年,塞克,等.替莫唑胺治疗国人恶性脑胶质瘤:31例临床疗效分析[J].中国新药与临床杂志,2007,26(7):534-538.

10杨冬,王忠诚,邱晓光,等.放、化疗同步治疗高级别胶质瘤[J].

中华神经外科疾病研究杂志,2007,6(5):450-453.

11王增光,杨树源,杨学军,等.恶性胶质瘤患者应用替莫唑胺治疗的临床研究[J].天津医药,2008,36(7):481-483.

12林宁,张占英.应用替莫唑胺治疗颅内肿瘤的疗效观察[J].中国临床神经外科杂志,2008,13(2):108-109.

13Sathornsumetee S,R ich JN,Reardon DA.D iagnosis and treat m ent of high2grade astr ocyt oma[J].Neur ol Clin,2007,25(4):1111-1139.

14Fili pp ini G,Falcone C,Boiardi A,et al.Pr ognostic fact ors for survival in676consecutive patients with ne wly diagnosed p ri m ary gli oblast oma[J].Neur o Oncol,2008,10(1):79-87.

15B rands ma D,Stal pers L,Taal W,et al.Clinical features, mechanis m s,and manage ment of p seudop r ogressi on in malignant gli omas[J].Lancet Oncol,2008,9(5):453-461.

(收稿日期:2009-06-05;修回日期:2010-01-11)

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/qajq.html