沈琳：胃癌非HER-2 靶点药物研究进展

沈琳：胃癌非HER-2 靶点药物研究进展

2014-11-12肿瘤资讯

来源：《肿瘤医学论坛》

作者：北京大学肿瘤医院 沈琳教授

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是我国目前第二高发的肿瘤。目前晚期胃癌治疗选择依然非常有限，治疗需求远未被满足，局部晚期及转移性患者的中位生存期一般仅为9～12个月。化疗仍然是转移性胃癌的主要治疗手段，靶向治疗可能在传统化疗基础上进一步提高晚期胃癌的疗效，目前国际上唯一批准用于晚期胃癌靶向治疗的是作用于HER2靶点的曲妥珠单抗。

随着蛋白组学和基因组学的发展，肿瘤治疗正朝着个体化、精准化治疗方向快速发展。同样，针对胃癌发生发展中的重要信号通路及其作用进行了广泛研究，除HER2外，目前胃癌领域最关注的三大治疗靶点包括HGF/MET通路、PARP靶点和PD-1/PD-L1信号通路，本文将综述相关研究结果及进展。

MET靶点

探索针对晚期胃癌有效治疗靶点是目前重要的研究课题，MET则是目前胃癌最有潜力的靶点之一。MET属于酪氨酸激酶受体，对于许多实体肿瘤的生长、侵袭及转移都发挥着关键的作用。当配体HGF与MET结合后，HGF/MET信号通路即被活化，发生自身磷酸化，募集下游的Gab-1，Grb-2，Shc和c-Cbl等衔接蛋白，接着通过一系列的磷酸化反应活化PI3K、ERK 1/2、PLC-γ、STAT和FAK等重要的信号分子及相应的信号通路，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力（图1）。

MET的过度表达可以在大多数实体肿瘤中观察到，并与预后较差具有相关性。研究表明，胃癌中26%～74%的病例伴有MET过表达，2%～23%的病例有基因扩增。同样地，胃癌患者诊断时血清HGF水平升高与疾病分期相关，且HGF水平在肿瘤切除后降低（Tanaka, 2004）。在对MET表达和扩增与胃癌预后相关性的荟萃分析中，显示MET高表达和扩增患者死亡风险比分别为2.42（95% 置信区间: 1.66–3.54）和2.82 （95% 置信区间: 1.86–4.27），提示MET高表达和扩增是胃癌预后的不良因素。

由于MET是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，以MET为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/MET信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化。因而MET已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。

HGF/MET信号传导通路抑制药物主要有两类（图1），针对MET受体或配体HGF的大分子单抗，如onartuzumab (MetMab)和Rilotumumab；小分子酪氨酸激酶抑制剂，如AMG 337、INC280和Volitinib等。MetMab是作用于MET的单臂抗体，其最初进行的Ⅱ期研究（OAM4558g）亚组分析显示了对于MET阳性肺癌的初步疗效，今年ASCO公布了的评估MetMab联合厄洛替尼对比厄洛替尼用于MET阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期研究METlung中期分析结果，结果不尽如人意，罗氏也停止了MetMab的进一步研发。但是，由于MET阳性筛查方法的差异、瘤种差异以及研究设计本身的因素，人们并未丧失对于MET通路抑制剂在其他肿瘤中研究的信心。

目前MET抑制剂在胃癌中的研究数据主要来自Rilotumumab和AMG 337。Rilotumumab是一种全人源的抗HGF单克隆抗体，可以通过阻止HGF与其受体MET结合，从而抑制MET通路的活化。 Rilotumumab20060317研究是一项在无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者中进行的一线治疗Ⅰb/Ⅱ期临床研究，受试者被随机分组接受ECX化疗或者ECX联合rilotumumab治疗。尽管总体人群中，rilotumumab联合治疗组相对于化疗单用OS时间更长（10.6月 vs 8.9月），但是差异不明显。在对MET状态进行免疫组化（IHC）检测分析后发现，对于MET阳性患者，rilotumumab治疗组中位总生存期（OS）为10.6个月（80% CI：9.2，12.0），而安慰剂组的中位OS仅为5.7个月（80% CI：4.7，10.2），中位OS相差4.9个月。预示MET表达阳性可能是rilotumumab重要的疗效预测标志物。基于这个Ⅱ期研究结果，安进公司进一步开展了随机对照Ⅲ期研究，分别在东西方人群中明确rilotumumab对于MET过表达晚期一线胃癌患者的治疗作用 。 AMG 337是一个高选择性、强效的MET小分子抑制剂，除外某些结合位点的突变可以导致AMG 337结合减少，AMG 337对导致MET激活所有已知机制起作用。AMG 337能在体外抑制细胞增殖，在体内阻断MET依赖通路从而抑制移植瘤的生长。AMG 337是按照个体化治疗策略开发的MET小分子抑制剂，今年ASCO作为口头报告公布了AMG337 首次人体研究结果，其中包括胃癌患者数据。在反复多次治疗失败的10个MET扩增晚期胃或胃食管结合部癌患者中，有5个达到客观缓解，缓解率为50%，其中一个患者缓解持续时间达到2年以上，提示了MET小分子抑制剂在MET扩增胃癌人群中应用的良好前景。AMG 337是目前唯一一个在MET扩增胃癌患者中取得初步明确数据的MET小分子抑制剂，AMG337针对标准治疗失败的MET扩增胃癌的II期单臂研究也分别在东西方人群正在进行中。

当前MET靶向治疗研究中，还有很多待回答的重要问题。其中最关键的是怎样选择生物标志物依照个性化治疗的原则来挑选最合适接受MET靶向治疗的患者，同时又要区分大分子单抗和小分子抑制

剂。前期进行的大分子单抗MetMab肺癌研究和目前进行的Rilotumumab胃癌研究均采用IHC作为筛选患者的重要方法来选择MET过表达的肿瘤患者；而AMG 337和INC280等MET小分子抑制剂进行的I/II期研究则采用FISH或FISH联合IHC的方法来选择MET阳性的患者，相信在更多研究结果公布后，这个问题将有明确答案，其中包括什么采用合适的临界值来确定的IHC过表达和FISH扩增。

PAPR靶点

聚ADP核糖聚合酶(PAPR)具有保持染色体结构完整性、参与DNA的复制和转录、维持基因组稳定性等重要作用。因此PARP抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。近年来PARP抑制剂肿瘤治疗研究受到了越来越多的关注。

目前PARP抑制剂的研究主要包括2个方面：PARP抑制剂单药在同源重组修复缺陷（包括BRCA 1、2突变）肿瘤中的合成致死作用；作为化疗及放疗增敏剂增强化疗及放疗效果。因为BRCA突变在乳腺癌和卵巢癌中比较常见，PARP抑制剂已经在乳腺癌和卵巢癌中进行了大量研究。尽管已经结束的一项PAPR抑制剂在进展期三阴乳腺癌的Ⅲ期临床研究并未取得理想结果，但PARP抑制剂的研究并未因此停止，也许随着分子生物学技术的发展，将会筛选出PARP抑制剂更适宜的人群，实现肿瘤的个体化治疗。

PARP抑制剂也开始在胃癌中进行了探索。去年ASCO报道了口服的PARP抑制剂Olaparib一项Ⅱ期研究，采用Olaparib联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗胃癌患者，结果见表1。由于之前的基础研究提示ATM蛋白低表达的胃癌细胞株对Olaparib治疗更敏感，因此该研究对于IHC检测ATM低表达患者进行了亚组分析。联合治疗组OS更长，但PFS无统计学差异。联合治疗组更多中性粒细胞减少（56% vs 39%）。

基于Olaparib Ⅱ期研究所得到的鼓舞人心的结果，Bang教授领衔的Ⅲ期研究正在进行中，将明确Olaparib联合paclitaxel对比paclitaxe在晚期胃癌二线治疗中的治疗作用。

PD-1/PD-L1信号通路抑制剂

肿瘤免疫治疗是通过激活体内的免疫细胞，特意性地清除癌变的细胞。这种治疗方法具有特异性强，作用期长和副作用小等优点，一直以来被认为是治愈肿瘤的终极手段。然而，直到最近几年，随着针对免疫检验点的抗体和表达嵌合抗原受体（CARs）的自体T细胞疗法的涌现，这个梦想才开始可能被实现。科学杂志把肿瘤免疫治疗列为2013年的重大科学突破。其中，最引入关注就是近来针对免疫检查点（Immune Checkpoint）程序性死亡-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抗体。研究表明，在人类多种肿瘤组织中都可检测到PD-1 相应配体的表达，PD-1 作为新近发现的B7/CD28免疫球

蛋白超基因家族重要成员，已被证实通过抑制 T 细胞的活化和增殖来负调控免疫应答，并在调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。

T细胞的激活依靠“双信号”途径进行精细调控。一个激活信号是MHC（主要组织相容性复合体）和TCR（T细胞受体）的结合，另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子PD-L1/PD-1等信号传递（图2）。因此，针对PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗可以阻断PD-1/PD-L1对T细胞的负性作用，T细胞得以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

目前，处于Ⅲ期临床试验阶段的有针对PD-1的Nivolumab和Pembrolizumab，以及针对PD-L1的MPDL3280A和MEDI-4736 。与此同时，CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进行中，并取得阶段性成果。过去3年的ASCO年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。 尽管PD-1/PD-L1抗体主要集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌，而且也取得鼓舞人心的结果，但是今年ASCO年会上公布的MEDI-4736I期扩展研究结果让人看到PD-1/PD-L1抗体用于胃癌治疗的曙光。MEDI-4736 是作用于PD-L1的抗体，在Ⅰ期研究剂量爬坡完成后，对包括胃癌在内的8个瘤种中进行了扩展研究，入组的患者绝大部分（92%）都是接受过1次以上系统治疗的晚期肿瘤患者，胃食管癌患者有16例可以评估肿瘤治疗反应，其中4例达到客观缓解，缓解率为25%。目前多个PD-1/PD-L1抗体均在其Ⅰ期研究中有入组胃癌的计划，其中入组胃癌患者最多的是MSB0010718C，计划在Ⅰ期研究剂量扩展阶段，将入组150例胃或胃食管结合部癌。因此，接下来几年中，将有更多胃癌数据公布。

肿瘤免疫治疗作为全新的治疗理念，对该类新药临床试验方案设计与安全性评估都带来新的思考。首先，就是实体瘤的疗效评估问题，在免疫检验点单抗的临床试验中，有一部分病人的肿瘤体积在前几个月会变大，药物的疗效要几个月后才能逐渐显现，然后肿瘤体积再逐渐变小，得到控制。所以该类新药的临床试验方案设计需要考虑到这些新的变化，以最优化的疗程、临床评估终点与统计学方法来测试新药的疗效。其次就是一个很关键的、悬而未解的问题，是怎样运用生物标志物依照个性化治疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的患者，因为在免疫检验点单抗的临床试验中，总体患者人群的缓解率并不高。最后，肿瘤免疫治疗虽然避免了一些传统肿瘤药物的毒性，但带来新的安全性的挑战，免疫检验点单抗可能引起自身免疫系统相关的严重不良反应（例如大肠炎和下垂体炎等），甚至死亡。

总的来说，胃癌靶向治疗也在曲折中前进，针对HGF/MET通路、PARP靶点和PD-1/PD-L1信号通路的靶向药物开发，以及不断完善生物标志物检测手段，将为胃癌个体化治疗在HER2以外带来新的突破。

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