药物纳米微囊系统材料的选择及制备

中国组织工程研究与临床康复 第14卷 第25期 2010–06–18出版

Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 18, 2010 Vol.14, No.25

ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: Z LKHAH

4709www.CRTER .org

Department of Orthopaedics,

Changhai Hospital, Second Military

Medical University of Chinese PLA,

Shanghai 200433, China

Sheng Wen-bo, Department of Orthopaedics,

Changhai Hospital, Second Military

Medical University of Chinese PLA,

Shanghai 200433, China

swblay1987@ 1750b9ada0116c175f0e48af

Correspondence to: Su Jia-can, Associate chief physician,

Associate professor, Doctor, Department of Orthopaedics, Changhai Hospital, Second Military

Medical University of Chinese PLA,

Shanghai 200433, China

sujiacan@ 1750b9ada0116c175f0e48af

Received: 2010-03-17 Accepted: 2010-04-24

解放军第二军医大学附属长海医院骨科，上海市 200433

盛文博，男，1987年生，黑龙江省哈尔滨市人，汉族，上海第二军医大学本科在读。 swblay1987@ 1750b9ada0116c175f0e48af

通讯作者：苏佳灿，副主任医师，副教授，医学博士，材料学博士后，解放军第二军医大学附属长海医院骨科，上海市 200433 sujiacan@ 1750b9ada0116c175f0e48af

中图分类号:R318 文献标识码:A

文章编号:1673-8225 (2010)25-04709-04

收稿日期：2010-03-17 修回日期：2010-04-24 (20100317015/M ?Y)

药物纳米微囊系统材料的选择及制备

盛文博，朱晓斐，苏佳灿

Selection and preparation of medical nanocapules system materials

Sheng Wen-bo, Zhu Xiao-fei, Su Jia-can Abstract

BACKGROUND: Nanocapsule system plays an increasingly important role in clinical manipulation because of its better

biocompatibility, biodegradation and drug delayed release. Each kind of such nanocapsules has its own specific effect. Correct choices for materials and preparation methods can make a good clinical effectiveness.

OBJECTIVE: To briefly review the choice, preparation methods and release mechanisms of nanocapsule materials.

METHODS: A computer-based online search of Elsevier and Vip Chinese Periodical Database was performed for articles

published between 2000 and 2010 both in Chinese and English. The search was conducted respectively with the key words of “drug delivery, nanocapsules, preparation methods, material choice, biodegradable material, chitosan, polyester material, release mechanism” in English and “drug delivery, nanocapsules, preparation methods, polymer bio biodegradable material, magnetic nanomaterials, chitosan, polyester material, release mechanism” in Chinese. Researches about basic study of drug nanocapsule system, biodegradable materials, and clinical application were included. Irrelevant or repetitive articles, non-complete or outdated studies were excluded.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with traditional medication, drug nanocapsules can control the release of drugs and has good targeting and biocompatibility which localize drugs in nidus. It will play an important role in clinical treatment. However, it is still in primary study, so more studies should focus on the long clinical potency, allergic response and toxicity in vivo .

Sheng WB, Zhu XF, Su JC. Selection and preparation of medical nanocapules system materials. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2010;14(25):4709-4712. [1750b9ada0116c175f0e48af 1750b9ada0116c175f0e48af]

摘要

背景：药物纳米微囊系统凭借其生物相容性好，可降解，药物缓释等特点在临床用药上起到越来越重要的作用。不同种类的微囊发挥其各自独特的效应，正确的选择材料和制备方法能够起到良好的临床收效。 目的：对药物微囊系统材料的选择，制备方法，释放机制进行简要的综述。 方法：应用计算机检索2000/2010 Elsevier 全文数据库及中国维普中文科技期刊数据库。所有英文检索词为“drug delivery, nanocapsules, preparation methods, material choice, biodegradable material, chitosan, polyester material, realse mechanicsm ”。中文检索词为“药物载体，纳米微囊，制备方法，高分子生物降解材料，磁性纳米材料，壳聚糖，聚酯类材料，微囊释放机制”。纳入药物纳米微囊系统基础研究、生物降解材料、临床应用等相关的文献。排除重复研究，内容、数据不完整或较陈旧的研究。

结果与结论：药物纳米微囊系统与传统的给药方法相比，可以控制药物的释放，具有良好的靶向性和生物相容性，将药物浓聚在病灶组织，在临床上起到巨大的作用。但是由于药物纳米微囊系统仍处于研究的初级阶段，对于在临床上的长期效能，过敏反应，体内毒性作用等未做全面详细跟踪调查，缺乏长期实验。 关键词: 药物纳米微囊；制备方法；材料选择；控制释放；生物材料 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.25.037

盛文博，朱晓斐，苏佳灿.药物纳米微囊系统材料的选择及制备[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14(25):4709-4712. [1750b9ada0116c175f0e48af 1750b9ada0116c175f0e48af]

0 引言

药物纳米微囊系统以天然或人工合成的生

物相容性好、可降解的高分子材料为载体，将药物包裹成微囊，来控制被载药物的释放，影响药物的代谢或释放及靶向性[1]

。纳米微囊的粒径在10~1 000 nm 之间，其突出优点是：可以保护物质免受外界环境的影响，将不可混合的化合物隔离，使不同类的材料能良好地亲和；作为药物缓释制剂可延长疗效，可防止氧、介质和酶对药物的破坏，减小毒副作用等[2]。做催化剂时，催化

效率高，易吸收，生物相容性好，在生物体内易吸收，易游走等。

1 资料和方法

1.1 资料来源 由第一作者检索Elsevier 全文数据库(1750b9ada0116c175f0e48af/)及中国维普中文科技期刊数据库(http://20

2.121.226.3/ index.asp ，镜像站v6.33)。中文资料检索时间为2000/2010，英文资料检索时间为2000/2010。英文检索词为“drug delivery, nanocapsules, preparation methods, material

盛文博，等.药物纳米微囊系统材料的选择及制备

P .O. Box 1200, Shenya ng 110004 1750b9ada0116c175f0e48af

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choice, biodegradable material, chitosan, polyester material, realse mechanicsm ”。中文检索词为“药物载体，纳米微囊，制备方法，高分子生物降解材料，磁性纳米材料，壳聚糖，聚酯类材料，微囊释放机制”。检索文献包括综述、基础研究及临床论著。

1.2 入选标准 药物纳米微囊系统基础研究、生物降解材料、临床应用和综述。

1.3 质量评估 文献筛选和质量评价由2位作者独立进行并交叉核对。计算机初检得到762篇文章，阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与本研究无关、内容重复以及观点落后的研究，保留中英文文献24篇进一步分析、总结。 2 结果

2.1 药物纳米微囊系统材料选择 不同的应用条件对纳米微囊载体材料有不同的要求，在选择载体材料时，一般应考虑囊内容物的状态、性质，纳米微囊的工作环境，对纳米微囊性能的要求，及载体材料的各种性能等。

根据材料的性质不同可分为生物降解型和非生物降解型两种。非生物降解型包括：聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙乙烯等。生物降解型大致可以分为两类：一、天然高分子，主要有明胶、骨胶、白蛋白、树胶、松香、石蜡、壳聚糖、淀粉等。这类材料具有无毒，成膜性能好，稳定性好的特点，但原料不稳定，机械强度往往难以达到要求。二、半合成高分子，这类材料毒性较小，黏度大，成盐后溶解度增加，但易水解，耐酸性较差，不耐高温。现在常用的生物降解高分子材料有：①聚(α-羟基酸)，如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)和聚(羟基丁酸)等。②交联聚酯，如丙交酯、聚(ε-己内酯)及聚氰基丙烯酸烷基酯等。③聚原酸酯。④聚酐和多肽。⑤磁性纳米材料。

非生物降解材料表现在聚合物分子空间结构稳定，形态保持不变。但随着时间延长材料结构被破坏，因其生物惰性而留在体内，造成积蓄。生物降解型高分子材料有很好的生物相容性，在体内水解酶的作用下分解而吸收，经过三羧酸循环变成终产物水及二氧化碳，经肺肾皮肤排泄。载体释放完毕时，载体也被同步吸收，不需取出，避免了释完药物后通过手术取出载体材料的麻烦，故生物降解型载体材料被视为理想的缓释材料，应用日益广泛[3]

。

聚酯类材料：聚酯类材料，其中以聚乳酸(PLA)、聚羟

基乙酸(PGA)的共聚物聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)最为重要，通过PLGA 可制造多种纳米微囊，多用于包裹蛋白质和氨基酸纳米药物，纳米疫苗，纳米抗原和生长因子等。PLGA 是美国FDA 批准用于人体的可生物降解材料，在体内可降解成乳酸和羟基乙酸，最终代谢成水和二氧化碳，该类聚合物不会引起明显的炎性反应、免疫应答和细胞毒性反应，故与组织无反应，可生物降解，

生物相容性好[4]

，对人体无毒无害

[5-6]

。PLGA 可以通过

改变自身共聚物中PLA 与PGA 的比例，来控制结晶性、溶解性以及材料的吸水能力，聚合物的体内降解速率也因此得到调节[7-9]

，使其降解时间满足所包埋药物的要

求

[10-11]

。PLGA 在体内同时还受到体内各种酶、微生物及

免疫细胞等的生物降解作用，降解产物所致的局部pH 值的改变，造成组织和细胞损害而引发无菌性炎症[12]

。

壳聚糖：壳聚糖是甲壳类动物的提取物经脱乙酰基化

反应后得到的一种由2-氨基-2-脱氧葡萄糖通过β-1，4糖苷键连接而成的带正电荷直链多糖。由于具有高化学反应活性并且易于被一些化学试剂修饰，故应用较广泛。壳聚糖最重要的优势在于它的可溶性和带正电性，这些特点使其在液态介质中可与带负电荷的聚合物、大分子(如DNA)甚至一些聚阴离子相互作用，由此发生的溶胶-凝胶转变过程则可方便地用于载药纳米微粒的制备；壳聚糖纳米微粒具有附着在生物体黏膜表面的特性，这使得它尤其适用于黏膜药物的靶向输送。Luessen 等[13]

用壳聚糖纳米微粒包埋多肽类药物-布舍若林，发现药物在小鼠体内吸收的生物利用度达5.1%，而未被包埋药物的生物利用度仅为0.1%。

磁性纳米微囊：磁性纳米药物载体是纳米技术与现代

医药学结合的产物，具有良好的靶向性、生物相容性、生物降解性、磁导向性。磁性纳米药物载体由磁性纳米粒和高分子骨架组成，在外加磁场的作用下，通过纳米颗粒的磁性导向性使药物更准确地移向病变部位；缓释药物，延长药物作用时间；增强药物效应，减轻毒副反应；提高药物的稳定性；可结合各种功能分子，如酶、抗体、细胞、DNA 或RNA 等。常用磁性纳米材料有磁性脂质体，超顺磁性氧化铁。

较大尺度的磁性纳米材料呈现铁磁性，在交变磁场作用下可通过磁滞现象产热，因而可用于癌症的靶向热 疗[14]

。当纳米材料尺寸逐渐减小至临界体积之后，纳米颗粒将由铁磁性转为超顺磁性。具有超顺磁性的纳米材料由于没有磁滞现象而被广泛用于MRI 影像增强、药物靶向传导等领域，并且在外加交变磁场作用下超顺磁性纳米材料可通过奈尔弛豫机制产热，因而也可用于肿瘤的磁靶向热疗。

2.2 药物纳米微囊的制备方法

纳米沉淀法(Nanoprecipitation)：也称作界面沉淀法，根

据Fessi 等

[15]

的研究，纳米微囊的合成需要溶剂相和非溶

剂相，溶剂相(有机相)是由一种或多种有机溶剂组成(如乙醇，丙酮，已烷，二氯甲烷等)。通过将有机相逐滴注入非溶剂相(水相)，并不断搅拌，聚合物在溶剂与非溶剂的界面张力作用下迅速沉淀并瞬间形成粒径较小且分散度良好的纳米粒，这一现象通常被称作Marangoni 效应[16]

。聚合物多选择可降解聚合物，诸如PCL 、PLA 、PLGA 。聚乙二醇共聚物能够减少纳米微囊被单核巨噬细胞吞噬

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系统的识别，使其不产生免疫反应[17]。本法囊内容物可以是水溶性、亲水性的固体或液体药物，但在包囊溶剂与非溶剂中均不溶解，也无化学反应发生。

另外，纳米粒沉淀法不需要借助超声、高速剪切等外力，也未引入高温、有毒有机溶剂等，有利于保持生物敏感的大分子如蛋白质，基因，疫苗等药物的生物活性[18]。

复相乳液法(Double Emulsion)：其基本原理是将芯材分散到含有壁材的溶液中，形成的混合物以微滴状态分散到介质中，再除去连续相中的介质而实现微胶囊化[19]。根据所用介质的不同，可分为W/O/W型和O/W/O型复相乳液。

W/O/W法：适用于水溶性药物的微胶囊化。操作过程包括：W/O型初乳液的形成、W/O/W型复乳液的形成、有机溶剂的挥发和微囊的干燥。起始溶液的黏度、搅拌速度、温度及保护胶的用量对微胶囊的粒度大小和产率有很大影响[20]。微囊的载药量和包封率符合要求，释药半衰期长，具有良好的应用前景。

O/W/O法：是用水溶性的成膜材料对油溶性物质进行包囊的微胶囊，其操作过程与W/O/W 法相似。对其释放性研究表明：微胶囊具有较高的机械强度，在肠胃中释放较慢，适合于对油溶性的药物进行包囊。

根据Khoee和Yaghoobian[21]的研究，表面活性物质在乳化过程中有双重作用：形成薄膜阻止药物在内交界面的释放，并同时是外交界面的空间结构稳定物。研究表明药物纳米微囊的缓释效率和平均粒子大小受W/O乳剂和稳定剂的类型、浓度影响。

复相乳液法的优缺点：①优点：体系稳定，不必调节pH 值以及剧烈加热或冷却，只要将其环境稍加改变，即可使芯材迅速地包埋形成微胶囊，多肽及蛋白类药物特别适合用此法进行微胶囊化，且包囊过程中不会引起活性成分的变性，其载药量、包封率都较高。②缺点：形成乳液后，需很长时间除去溶液中的溶剂，通常用萃取或冷冻干燥法来克服此问题。此外，该法制备微胶囊时，因为成膜过程主要依赖于溶剂的挥发，这样在所制备的微胶囊的囊壁上会形成许多小孔，这些小孔直接影响着药物的突释率。

超临界流体(Supercritical fluid，SCF)：超临界流体指温度和压力处在临界点以上的流体，既有与气体相似的密度、黏度、扩散系数等物性，又兼有与液体相近的特性，是处于气态和液态之间的中间状态物质[22]。SCF的温度、压力稍有变化，其密度会有显著变化，致使溶质在其中的溶解度发生明显变化，而SCF沉降技术也正是利用SCF 所具有的上述特殊性质，在一定条件下使溶液达到极高的过饱和度，从而使溶质迅速形成超细微粒迅速沉淀。这种方法能够较准确地控制粒子生长过程，形成平均粒径很小的超细微粒，为药剂学领域中微粒制剂提供了有效的制备手段。

SCF技术在制备微囊方面优于其他现有的制备方法，尤其对于那些难溶性的药物而言。将药物和囊材溶解于有机溶剂，加入SCF溶解该有机溶剂，使囊材包裹药物形成微囊沉降，而利用同轴喷嘴可以使有机溶剂和SCF混合充分且均匀，并形成粒径较小且粒度分布均匀的微囊[23]。

超临界流体法的优缺点：①优点：首先是不需使用有机溶剂。因有机溶剂大多有毒，而且可能导致蛋白变性，使其失去活性。其此在该法制备微胶囊过程中，多肽等蛋白类药物始终以固态存在，不需溶解，因而避免了常规微胶囊化工艺中蛋白质暴露于热环境或水/溶剂界面上而导致的失活此外，CO2是无毒的，比有机溶剂应用更为广泛，通过调节压力和温度就可使溶剂的性质发生很大的变化，操作简便。②缺点：此法尚处于发展之中，有不少问题还需要解决。比如其有效载药量无法与复相乳液法、喷雾干燥法相比，其设备投资比较大。

喷雾干燥法(spray drying)：首先将芯材分散溶解在预先液化的壁材溶液中，然后在高温气流中将此混合液雾化，使溶解壁材的溶剂迅速蒸发，壁材固化并最终将芯材物质包埋而微胶囊化。喷雾干燥法可以直接将溶液、乳液、悬浮液干燥成粉末颗粒，而避免了蒸发、粉碎等烦琐的操作过程。此法可连续操作、省时，适合工业生产，并可避免引入乳化剂等杂质。喷雾干燥法制备纳米微囊可以分为溶液体系与分散体系两种情况。溶液体系是将芯材及其载体材料分散于溶剂中，形成初始液，在喷雾干燥器内雾化成小液滴，此时液滴内部为药物，外部为载体材料溶液，在高温下液滴溶剂挥发，最终载体材料成膜，包裹药物形成纳米微囊。分散体系中喷雾干燥作为制备纳米微囊的后处理工序，即用其他物理化学方法先制成纳米微囊的分散液，然后将其在喷雾干燥器就可得到纳米微囊粉末[24]。

2.3 囊内容物释放过程纳米微囊进入人机体内部后稳定存在直至到达各自的靶组织，随后其中的内容物大致通过3种主要途径被释放出微囊：破裂释放，扩散和化学反应释放。

破裂释放：纳米微囊在通常的工作环境中，其外囊能良好地保护内部药物，而在特定环境下(如光照、辐射、压力、高湿等)外囊破裂，使微囊中药物得以突然完全释放。囊膜的破裂主要取决于以下几点：囊膜本身的材料的性能、囊膜厚度和纳米微囊的粒径。对于特定的微囊而言，其粒径/膜厚比越大越容易破裂。

扩散作用释放：囊膜内的药物通过扩散作用来缓慢释放，并受多种因素来影响其扩散渗透：①一般来说囊材的密度、相对分子质量及结晶度越大药物的扩散系数越小。

②薄膜的交联度及厚度越大药物的扩散系数越小。③药物的包裹量与药物的浓度越大药物的扩散系数越大。④膜内外药物的浓度差越大药物的扩散系数越大。⑤药物与囊材的比例适度时，药物释放系数达最大值。⑥纳米微囊的粒径越小药物的扩散系数越大。此外利用膜内外的渗透压也可以来控制药物的释放。

化学反应释放：外膜聚合物通过化学反应降解或是囊

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内容物与聚合物间化学键断裂，使得内部的内容物暴露出来(适用于药物与载体材料均匀混合的纳囊)，从而使药物得以释放。载体材料的降解方式可以是生物降解，也可以是光降解、热降解、氧化降解等其他形式。

3 讨论

近年来，纳米微囊制剂发展迅速，研发出多种微囊材料和制备方法，不同的材料组合及特定的方法制备可以得到不同特殊性能的纳米微囊，各自具有广阔的应用前景，

特别是在抗肿瘤药物的释放，基因治疗，抗免疫缺陷药物作用增强等方面中潜力更大。但是绝大部分纳米微囊的研究尚停留在实验室阶段，鉴于有多种制备方法，在方法的选择上必须全面考虑到药物的理化性质、药效以及药物包埋入纳米微囊的效率、纯化率、工业化成本与效益的比值和储存时间等，这些问题对于临床应用纳米微囊是必须亟待解决的，而现阶段的实验对该方面的研究尚有所欠缺，在临床应用方面亦有许多值得探讨之处。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/q9wl.html