2017年融合蛋白行业分析报告

2017年融合蛋白行业

分析报告

2017年9月

目录

一、融合蛋白：重磅品种的摇篮，整体市场180亿美元 (7)

二、融合蛋白在长效技术中优势明显 (8)

1、天然活性物半衰期短，催生多种长效化手段 (8)

2、融合蛋白由于为内源性、制备相对简单，优势明显 (9)

（1）聚乙二醇化（PEG） (10)

（2）微球技术 (11)

（3）糖基化、脂肪酸链修饰等改造 (12)

（4）融合蛋白 (13)

13

三、常用几种融合技术 ..........................................................................

1、Fc 融合蛋白：应用最多，可介导免疫反应 (13)

（1）依那西普 (15)

（2）阿柏西普&康柏西普 (18)

（3）度拉鲁肽 (18)

2、白蛋白融合：天然药物载体，多个产品在研 (19)

（1）阿必鲁肽（Tanzeum） (19)

（2）凝血因子IX 白蛋白融合蛋白（Idelvion） (20)

3、CTP 融合：天然长效融合伴侣，无需连接序列 (20)

四、抗体融合蛋白VS单抗：从早期的疗效无差异到更优 (22)

1、依那西普与单抗作用有细微差别，临床疗效无显著差异 (22)

（1）依那西普能结合更多型TNF配体、不裂解细胞 (22)

（2）三种TNF抑制剂临床疗效无显著差异 (23)

2、阿柏西普疗效优于雷珠单抗 (24)

五、双抗技术平台优化升级，国内企业快速跟进 (25)

1、借助免疫系统杀伤肿瘤，CAR-T技术升级版 (25)

2、不同平台各有优劣，重点解决错配、稳定性问题 (26)

（1）BiTE：效率高、稳定性强 (27)

（2）Crossmab：解决错配问题，在研产品进度最快 (27)

3、全球预计超过10个双抗产品处于临床Ⅱ/Ⅲ期 (28)

4、国内双抗技术快速跟进，一级市场热度高 (29)

六、国内处于产业化初期，公司各有特色 (30)

1、亿帆医药：双分子平台+双抗平台 (30)

（1）双分子平台：更高效的Fc长效融合技术 (30)

（2）双抗平台：BiTE技术改良版，国内研发进度最快 (31)

（3）创始团队背景实力强 (32)

2、康弘药业：抗体融合蛋白技术国际领先 (33)

3、信立泰：CTP 融合技术快速跟进 (34)

4、科伦药业：蛋白融合+蛋白结合技术 (36)

重磅品种的摇篮，整体市场180亿美元。融合蛋白是指利用基因

工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白

（融合伴侣）融合而产生的新型蛋白。功能蛋白通常是内源性配体（或相应受体），如细胞因子、激素、生长因子、酶等活性物质，融合伴

侣主要包括免疫球蛋白、白蛋白、转铁蛋白等。主要作用有两点：1）提高功能蛋白的稳定性、延长在体内的代谢时间；2）融合一个或多个功能片段，形成高效靶向药物。

自1998年全球第一个融合蛋白药物依那西普上市以来，全球已经上市了13个Fc 融合蛋白药物、2个白蛋白融合蛋白药物、1个CTP 融合蛋白药物，合计约180亿美元市场规模。其中依那西普年销售额超

过90亿美元，阿柏西普40亿美元、度拉鲁肽9亿美元。

融合蛋白在长效技术中优势明显。人体内存在的天然活性物数量

巨大，但目前作用机制明确、应用到治疗领域的仅几十种，并且由于

大部分稳定性差、半衰期短，直接作为药物使用需要频繁给药，在临

床应用上受到限制。

目前蛋白（多肽）药物长效化的实现策略主要包括聚乙二醇化（PEG）、蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修饰。几种长效技术

各有优劣：PEG修饰应用超过20年，而PEG 作为人体内异物有潜在

风险；微球对技术和个性化要求高，同时对大分子药物的损耗大；糖

基化、脂肪酸修饰等技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合伴侣的长效机制，可通过FcRn介导的循

环途径和增加分子大小来延长半衰期；从基因水平将融合伴侣与效应

分子连接在一起，不需要额外的化学修饰，纯化、制备过程简单，质

量控制也相对容易，综合来看是非常有前景的一种长效化手段。

常用的融合伴侣包括抗体Fc、人血清白蛋白和CTP。其中Fc 融合蛋白应用最多，可利用抗体Fc 段介导ADCC、CDC 等各种生物学功能，并可根据4种亚型介导的细胞毒差异选择融合伴侣。明星产品

依那西普、阿柏西普、康柏西普、度拉鲁肽均属于Fc 融合蛋白。人血清白蛋白( HSA) 是血浆中含量最多的可溶性蛋白，无免疫原性、

组织分布广，本身也是天然载体，GLP-1受体激动剂阿必鲁肽、凝血

因子IX 白蛋白融合蛋白两个产品上市，近10个产品在研。CTP 为人绒毛膜促性腺激素β亚基羧基末端肽，是人体自身的天然长效融合伴侣，所以免疫源性非常低；构廸突变体时不需要插入连接序列而直接

在C 端或N 端融合，设计简单灵活。目前CTP 融合类产品仅默克

公司的绒促卵泡素α注射剂在欧洲上市，近十款产品处于在研阶段。

抗体融合蛋白VS单抗：从早期的疗效无差异到更优。抗体融合蛋白和单克隆抗体的结构和作用机理相似，融合蛋白可连接多个受体结构域从而结合更多类型相似配体，理论上可达到更好的效果。随着DNA重组、蛋白表达等技术的成熟，融合蛋白将应用于更多靶向药

物的开发。依那西普与英夫利昔单抗、阿达木单抗作用有细微差别，

依那西普能结合更多型TNF配体、并且不裂解细胞造成额外损伤，但

三者临床疗效无显著差异。雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普均是VEGF 靶点抑制剂，由于两个融合蛋白包含多个功能结构域，能与VEGF-A、VEGF-B以及PIGF结合，而雷珠单抗只与VEGF-A结合。头对头试验

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