b-内酰胺类抗生素

第三篇 化学治疗药物 （Chemotherapeutic Agents）

第十八章 抗生素（Antibiotics）

20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。

早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。

抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类；6、其它类。

第一节 ?-内酰胺类抗生素（?-Lactam Antibioics）

一、基本结构及结构特点

β-内酰胺类抗生素是指分子中含有?-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床 ，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。

?-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯（Oxacephem）、碳头孢烯（Carbacephem）和单环?-内酰胺 （Monobactam）。

65X43265X4376X54332O71N

NO712

NO812

O4N1

X = S Penam X = O Oxapenam

X = S Penem X = C Carbapenem

X = S Cefem X = O Oxacephem

Monobactam

1

X = C Carbapenam X = C Carbacephem

图18-1 β-内酰胺类抗生素的基本母核

β-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）和单环β-内酰胺类（Monobactams）（图18-2）。

RCONHOXH465S7XH3N21R1CONHO7861S453CH2R2HR1O76514N2SR2N23COOHR3CONH32R2COOH

COOH

4ONR11

青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类单环 ?-内酰胺类

图18-2 ? -内酰胺类抗生素的基本结构

从上述结构分析，β-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点：

1、均具有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺类外，四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。

2、除单环β-内酰胺类外，2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环β-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。

3、β-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为α键，用虚线表示，如图18-2中青霉素结构的?COOH，?H；在环平面之上称为β键，用实线表示，如图18-2中的-NHCOR 。

4、β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。

NOSNOOO 图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图（氢原子均已被略去）

5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid , 6-APA）有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，只有绝对构型为2S，5R，6R的有抗菌活性，这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸（7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA）有4个旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是6R，7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关，不同旋光异构体的活性有很大的差异。

HHH2NONHHSCH3CH3H2NONSOCOOHOCH3 COOH

6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid

二、β-内酰胺类抗生素的作用机理

β-内酰胺类药物的作用靶点[1]是青霉素结合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs），包

2

括转肽酶（Transpeptidase）、羧肽酶（Carboxypeptidases）和内肽酶（Endopeptidases）等。PBPs是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子，它们在细菌生长、繁殖中发挥重要作用，是参与细胞代谢的各种酶系，包括与细菌细胞壁合成有关的酶，β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖，其生物合成过程是由N-乙酰葡糖胺（Glc – Nac）和N-乙酰壁氨酸（Mur – Nac）交替组成线状聚糖链短肽，在D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（简称肽聚糖转肽酶Peptidoglycan transpeptidase）的催化下进行转肽（交联）反应，使线状高聚物转化成交联结构，生成具有网状结构的糖多肽，完成细胞壁的合成。β-内酰胺类抗生素的构象与肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构（图18-4上）相似，青霉素竞争性地与酶的活性中心以共价结合（图18-4下），具有不可逆的抑制作用。由于缺乏酶的催化，短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。

OH3COHD-alaR催化细菌细胞壁 的合成CH2OHPBPsH3N+D-alaNRNOOH3CNOOO转肽酶转肽酶细菌细胞壁(DalaDala)H3CCH3OH3CCH3OOHNRNONOSNOPBPsNH3+转肽酶与青霉素结合ROSOH转肽酶青霉素O被青霉素酰化的转肽酶

图18-4 以青霉素为代表的β-内酰胺类药物作用机理示意图

青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成，这种作用特点有很大的优越性，因为细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，药物对人体细胞不起作用，对细菌具有很高的选择性，故? -内酰胺类药物是毒性较小的抗生素。

不同细菌的细胞膜上PBPs数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPs结合部位，导致各种药物的细菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。因此药物对PBPs的结合率下降，或产生新的PBPs也是引起耐药性的原因之一。

三、青霉素类

青霉素类包括微生物来源和半合成两种。 （一）天然青霉素

从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中，只有青霉素G（Benzylpenicillin，Penicillin G）的含量最高，抗菌作用最强，具有临床应用价值，供药用为其钾盐和钠盐。目前Benzylpenicillin虽然可以全合成，但成本高，故还是以发酵生产为主。

青霉素钾（Benzylpenicillin Potassium）

HHHNSOONHOKCH3CH3O

3

化学名为[2S-(2α,5α,6?)]-3,3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钾盐（[2S-(2α,5α,6?)]-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monopotassium salt）。别名青霉素G（Penicillin G）。

本品为白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在脂肪油或液体石蜡中不溶。本品不稳定，在酸、碱、氧化剂等条件下，迅速失去活性。其水溶液在室温放置也容易失效。

Benzylpenicillin是由青霉菌（Penicillium notatum）的培养液中分离而得，发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高Benzylpenicillin的发酵产量。

Benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.65～2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，以增强其水溶性。

本品具有良好的抗菌作用，用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。

Benzylpenicillin的特点是抗菌作用强，用于各种球菌和革兰氏阳性菌，但缺点之一是化学性质不稳定，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排，使β-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。金属离子、温度和氧化剂可催化上述分解反应。Benzylpenicillin用于临床后，存在以下问题。

1、不耐酸

Benzylpenicillin的母核是由四元的β-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成，二个环的张力都比较大，而且β-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭，所以碳基碳易受亲核性试剂的进攻，而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。

Benzylpenicillin在强酸中加热水解，产物是比较复杂的。先重排，再开环生成中间体青霉氧酸（Penicilloic acid）[2]，后者非常不稳定，脱羧后生成青霉噻唑酸（Penilloic acid），并可进一步被水解为青霉醛（Penilloaldehyde）和青霉胺（Penicillamine），这是3个最终的分解产物。

HROO+NHHSNH+HCH3CH3CO2HH3CH+RHHH+NSOOHNRCH3CH3CO2HH2OOONHHSHNOHCH3CH3CO2HPenicilloic AcidCH3CO2HROHNHO+H2NHSCH3CH3COOH_CO2SROHNNHPenilloic AcidPenilloaldehydePenicillamine

在稀酸中（如pH 4.0）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，经分子内重排生成青霉二酸（Penillic Acid）。

HRCNOONSCH3CH3COOHpH 4RCNNOHHOOCSCH3CH3COOHSNRNCH3CH3COOH

Penillic Acid

重排产物和分解产物都无抗菌活性。胃酸的酸性强，可导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而使Benzylpenicillin失活。所以Benzylpenicillin不能口服，也不能和酸性药物一起使用，

4

需肌肉注射。

2、不耐酶，并在碱性条件下也不稳定

Benzylpenicillin在碱性条件下，或在β-内酰胺酶的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，开环后脱羧重排生成中间体青霉噻唑酸。后者可进一步生成青霉醛和青霉胺。

RHCNOONHSCH3CH3COOHOH-or?-LactamaseRHCNO-OSNOHCH3CH3H2ORONHHSHNOHCH3CH3CO2HCOOHOH3C_CO2SROHNNHPenicilloic AcidCH3CO2HROHNHO+H2NHSCH3CH3COOHPenilloic AcidPenilloaldehydePenicillamine

3、耐药性及耐药机理

Benzylpenicillin大量使用后，耐药菌株相应增多，细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性，主要是细菌在接触药物后，通过质粒或染色体介导发生基因突变产生的[3]。按不同的产生方式，对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机理主要有四种[4]。第一是细菌（主要是革兰氏阳性菌）产生抗生素灭活酶，例如β-内酰胺酶（β-Lactamase），催化β-内酰胺开环降解（图18-5，下），使抗生素水解失活[5]。第二是改变靶点PBPs的结构，使抗生素对蛋白亲和力下降。第三是由于细菌细胞膜通透性改变，使抗菌药物无法进入或减少药物进入细胞体内。第四是细菌增强外排，使抗生素被泵出细胞壁，增加药物的外流而使药物不能产生活性。

H2NHHSNOCH3CH3Penicillin acylaseHHHSNOONCH3CH3HCOOH21β-Lactamase RO6-APAHHHSNOHNOHCH3CH3COOHHCOOHPenicilloic acid

图18-5 青霉素分别与β-内酰胺酶（1）及青霉素酰化酶（2）的作用

解决耐药性的办法有两种，可以发展耐酶的半合成类β-内酰胺药物，还可以设计β-内酰胺酶的抑制剂。

4、抗菌谱窄

Benzylpenicillin只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。这与其抗菌机理有关，革兰氏阳性菌（G）的细胞壁肽聚糖含量比革兰氏阴性菌（G）高，所以Benzylpenicillin对阳性菌比较敏感，对革兰氏阳性菌的活性比较高。而革兰氏阴性菌的细胞壁主要由青霉素不易透过的脂蛋白、脂多糖和磷脂组成，故对青霉素不敏感，这是青霉素抗菌谱窄的原因。

5、过敏反应

Benzylpenicillin的过敏反应非常普遍，约0.7～10%的患者对Benzylpenicillin过敏，占过敏病人的74％。过敏反应是青霉素中所含的一些杂质引起的。引起过敏反应的基本物质有两

5

+

-

图18-6 β-内酰胺类抗原决定簇

（二）半合成头孢菌素的发展概况

头孢菌素类是目前发展最快的一类抗生素，从20世纪60年代初首次用于临床以来，在90年代前已经由第一代发展到第四代[6]。在临床应用的抗微生物感染药物中，头孢菌素类几乎占了一半。这四代头孢菌素在结构上没有截然分类，在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有较大的进展。

第一代头孢菌素可被革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶破坏, 抗菌谱窄，只能抑制革兰氏阳性菌和葡萄球菌，易产生耐药性，对肾脏有一定毒性。

第二代头孢菌素对多种β-内酰胺酶稳定，扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性菌的活性比第一代较低或相近，但对多数革兰氏阴性菌的活性明显增强。对肾脏毒性较第一代低。主要品种有头孢呋辛（Cefuroxime）（表18-3）、头孢孟多（Cefamandole）（表18-4）、头孢西丁（Cefoxitin）（表18-6）和头孢美唑（Cefmetazole）（表18-6）等。

第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对β-内酰胺酶有较高的稳定性，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差。对革兰氏阴性菌的活性较第二代强，对第一、第二代耐药的革兰氏阴性菌，第三代有效，抗菌谱扩大至绿脓杆菌、沙雷杆菌等。主要品种有头孢曲松（Ceftriaxone）（表18-3）、头孢哌酮（Cefoperazone）（表18-4）等。

第四代药物（表18-5）的品种还不多，头孢吡肟（Cefepime）和头孢匹罗（Cefpirome）等在3位有四价氮，可增加药物对细菌膜细胞的穿透力，因而抗菌谱和作用都极大增强，而且对细菌过量产生的β-内酰胺酶稳定。第四代的突出特点是对青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力强，穿透力高，对β-内酰胺酶稳定，同时对绿脓杆菌的作用比第三代更强。

（三）半合成头孢菌素的构效关系

对Cephalosporin C的改造借鉴了对青霉素改造为半合成青霉素的经验，可改造的部位有四个（图18-7）：

IHOOCNH2OOHOOCOIIHNHHNIIISOIVCH3IROOIIIIIHHSNHNHOOCOOIVCH3 改

图18-7 头孢菌素类结构改造部位

头孢菌素类抗生素的发展是对上述四个部位结构改造的结果。通过结构修饰，改进了天然抗生素的性能，如扩展抗菌谱，增强活性，克服耐药性，改善药代动力学性质，增加药物稳定性等。目前头孢菌素结构改造已取得很大进展，并总结出构效关系如下：

1、对Ⅰ部位改造的构效关系

Ⅰ部位是7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。依据改造青霉素的经验，把半合成青霉素6位上可扩大抗菌谱的取代基引入，如苯环、噻吩、含氮杂环，同时在3位上搭配取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。例如第一代的头孢菌素有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢噻啶（Cefaloridine）、头孢唑林（Cefazolin）和头孢匹林（Cefapirin）（表18-3）。

受头孢呋辛（Cefuroxime）的启发，发现在7位引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置，阻止β-内酰胺酶对β-内酰胺环的接近，而使药物耐酶、广谱。因此第三代头孢菌素都具有7位顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链，可提高对β-内酰胺酶的稳定性，增加药物对

11

青霉素结合蛋白的亲和力，并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。早期开发的有头孢甲肟（Cefmenoxime）和头孢唑肟（Ceftizoxime）等。把7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，例如头孢克肟（Cefixime）和头孢布西（Ceftibuten），后者7位侧链接有Z-2-(2-氨基-4-噻唑)-4-羧基-2-丁烯氨基，口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。在所有口服头孢菌素中，它对革兰氏阴性菌的活性最强（表18-3）。

表18-3 7位结构修饰的半合成头孢菌素

R1OHHHSNNOR2COOH 药物 头孢噻吩

R1 R2

OS

OCH3 Cefalothin 头孢噻啶

S

+N

NCefaloridine 头孢唑林

NNNNNSN

SSOCH3

Cefazolin 头孢匹林

OCH3 Cefapirin 头孢呋辛

OONOCH3 O

NH2 Cefuroxime

SH2NNNOCH3 头孢唑肟

-H

NNNNCH3Ceftizoxime

SH2NNNOCH3 头孢甲肟

Cefmenoxime

S

H3CNNNSH2NNNOCH3 OHO头孢曲松 Ceftriaxone

S

SH2NNNOCH3 SNN头孢唑喃 Cefuzonam

SH2NNNOCOOH

CH2头孢克肟

Cefixime

SH2NNCH3CH3NOCOOH

+头孢他啶

N Ceftazidime

12

SH2NNNOCOOH

CH3SCOOH-H

头孢布西 Ceftibuten

SH2NNNOCH3 N头孢地秦

Cefodizime

S2、对Ⅳ部位改造的构效关系

Ⅳ部位是3位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。青霉素类的代谢主要发生在苯环上，而头孢菌素类的代谢则发生在3位乙酰氧甲基上，在体内易迅速代谢转化，首先生成活性很差的去乙酰氧基代谢产物（18-1），再脱水转化成内酯（18-2）而失活。

RHNOONCOOHSOOCH3RHNOONCOOH18-1O18-2SOHH2ORHNOONOS

为减少代谢失活，将C-3位的乙酰氧甲基换成-CH3，-Cl及杂环取代时可增强抗菌活性（表18-4），并改善药物在体内的吸收分布、对细胞的渗透等药物代谢动力学性质，且口服吸收较好。例如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadorxil）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢孟多（Cefamandole）和头孢磺啶（Cefsulodin），均是广谱口服的药物。头孢哌酮（Cefoperazone）的氨基被酰化，除了广谱耐酶外，对绿脓杆菌的活性优于其他头孢菌素。Cefalexin 3位如果用-CH=CH2取代，抗菌活性强而且口服吸收率高于Cefaclor。

与青霉素类似，7位酰胺α-位引入亲水性基团-SO3H，-NH2和COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素（表18-4）。该类药物对绿脓杆菌外壁有很高的渗透性并增加了口服吸收。

表18-4 广谱头孢菌素

R1HHHSNOONR2COOH

XR1

-NH2

R2

-CH3

X

-H

药物 头孢氨苄Cefalexin 头孢羟氨苄

-NH2 -CH3 -OH

Cefadorxil 头孢克洛

-H

-NH2 -Cl

Cefaclor

NNNNCH3

-H

头孢孟多Cefamandole

-OH SO头孢磺啶

NH2 -SO3H

N-H

Cefsulodin

13

ONH3CNOONHSNNNNCH3头孢哌酮

-OH

Cefoperazone

研究表明在3-位用硫代烷基连接的氮杂环取代，或用带有酸性功能基的杂环替代，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。头孢曲松（Ceftriaxone ）是第三代长效、广谱头孢菌素。在所有头孢菌素药物中，显示最好的药物代谢动力学特性，其半衰期达8.8小时，而其他第三代头孢菌素的半衰期只有1-2小时，故可每天用药一次。它向各组织转运良好，未被代谢的原型药物从尿中排泄，其排泄率达50％以上。它的另一个特点是易透入组织及脑脊液，对脑膜炎疗效很显著。另一个第三代的注射用长效头孢菌素是头孢地秦（Cefodizime），特点是3位上二氢噻唑环被1-巯基-1,3-噻唑环取代，此硫噻唑基团赋予化合物独特的性质，具有良好的药代动力学性质，半衰期为3.5～3.7小时。更引人注目的是它能增强巨噬细胞和粒细胞的吞噬功能，具有免疫调节活性。

第四代头孢菌素的特点是3位含有带正电荷的季胺结构，与2位的羧基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透力。对青霉素结合蛋白具有高度的亲和力，因而抗菌活性高。

第四代头孢菌素包括（表18-5）头孢匹罗（Cefpirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢克定（Cefclidin）和头孢瑟利*（Cefoselis）等，穿透细胞外膜的速度要比第三代的头孢曲松快，并对β-内酰胺酶显示低亲和性。

表18-5 第四代头孢菌素

H3COSH2NNNHHHSNOONCOOHR

1992年瑞典上市

第一个

R 药物 头孢匹罗

+N

Cefpirome 头孢吡肟

+NCH3

NH2Cefepime 头孢克定 Cefclidin 头孢瑟利* Cefoselis

1993年在瑞典上市

NO+

NH2OH+NN1998年在日本上市

3、对Ⅱ部位改造的构效关系

Ⅱ部位是7α-H，7位引入α-甲氧基的衍生物称为头霉素类（Cefamycins），由于甲氧基的空间位阻作用，阻止酶分子与内酰胺环接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。头孢西丁（Cefoxitin ）等一系列头霉素对β-内酰胺非常稳定，但发现如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。C-3位具有四唑基硫甲基、噻二唑基硫甲基和吡啶取代基的头霉素类，如头孢美唑（Cefmetazole）、头孢拉宗（Cefbuperazone）不仅对?-内酰胺酶的作用有明显的拮抗作用，而且对大肠杆菌有很高的活性（表18-6）。

14

4、对Ⅲ部位改造的构效关系

Ⅲ部位是环中5位的S原子，影响抗菌效力。S用生物电子等排体-O-，-CH2-替代时，分别称为氧头孢菌素（Oxacefalosprin）和碳头孢烯（Carbacephem）。碳头孢烯是一类新的?-内酰胺抗生素，-CH2-取代S原子后，增加了药物在体内的稳定性，药物耐?-内酰胺酶，并且广谱和长效。

氯碳头孢（Loracarbef, Lorabid）是第一个临床应用的碳头孢烯类，抗菌谱及活性与Cefaclor相同，对抗嗜血杆菌活性高，而且血药浓度大。拉他头孢（Latamoxef）是第一个用于临床的氧头孢烯，是新的?-内酰胺类抗生素，不仅对革兰氏阴性菌作用明显，而且还改善了药代动力学性质。推测由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，使抗菌活性增强。Latamoxef不仅广谱耐酶，血药浓度也较高和持久。但由于影响凝血酶原和血小板，常引起严重的出血反应。在7位侧链上引入F原子的氟氧头孢（Flomoxef）改善了这一缺点，不出现血液异常反应（表18-6 ）。

表18-6 头霉素类抗生素

H3CR1OHNOOHNXR2COOH

X

S

R1 R2

-CH2OCONH2

药物 头孢西丁

SCefoxitin 头孢美唑

S

NN?CCH2SCH2-

NNN

SCH3OH3CNONOCOOHH2NOSSCefmetazol

NNHOHCH3NNN

S

头孢拉宗 Cefbuperazone

S

CH3NSNNN头孢替坦

S

CH3NSNNNCefotetan

HO拉他头孢

O

COOH

NCH3NNN Latamoxef

氟氧头孢

O

OHCF2HSCH2-

S

Flomoxef

氯碳头孢

-Cl

NH2

CH2

Loracarbef

5、2位羧基

15

2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，近来研制的不少第二代和第三代口服头孢菌素大部分是酯型前药。改善了口服吸收，在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用，延长了作用时间，这些酯型前药均是广谱的。如第二代口服药头孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil）其2位是头孢呋辛的1-乙酰氧乙酯，属于前药，内服后生物利用度良好。90年代上市的第三代口服头孢菌素口服有：头孢泊肟酯（Cefpodoxime Proxetil），头孢特仑酯（Cefteram Pivoxil）不良反应少见，头孢他美酯（Cefetamet Pivoxil）是头孢他美的特戊酰氧基甲酯，其特点是血药浓度高（表18-7）。

表18-7 酯类长效头孢菌素

R1OOOOHHHSNNR2R3 药物 头孢呋辛酯

CH3

R1 R2

OR3

CH3ONH2

OONOCH3 O

Cefuroxime Axetil

SH2NNNOCH3 O-CH3

OCH3CH3 CH3头孢他美酯

Cefetament Pivoxi

SH2NNNOCH3 OCH3 头孢泊肟

-H

CH3OCefpodoxime

SH2NNNOCH3 OCH3

OCH3 CH3头孢泊肟酯

NNNNOOCefpodoxime Proxetil

SH2NNNOCH3 CH3CH3 CH3头孢特仑酯

CH3

Cefteram Pivoxil

头孢氨苄（Cefalexin）

OOH2NONOHCH3H2ONHHHHS

化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-氨基苯乙酰基]氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯

-2-羧

酸

一

水

合

物

（(6R,7R)-7-[[(2R)-Aminophenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate）。别名苯甘孢霉素（Cephalexin），先锋霉素Ⅳ。

本品为白色或微黄色结晶性粉末，微臭。本品在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。头孢氨卞在干燥状态下稳定，于37℃放置12个月，仅有变色，45℃放置6个月，效价几乎不变。其水溶液在pH 8.5以下较为稳定，但在pH 9以上则迅速破坏，热、强酸、强碱和光

16

照能促使本品降解。

其合成方法是把青霉素G的钾盐用氯甲酸三氯乙酯保护羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环为脱乙酰氧基头孢菌素。用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚氨醚，水解得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯（7-ADCA）。再与带保护基的?-氨基苯乙酰氯链缩合，再用锌粉－甲酸去保护基得到产品。

HNOONSCH3CH3COOKHNOONOHSCH2CH3COOCH2CCl3ClCOOCH2CCl3OHNONSCH3H2O2CH3COOCH2CCl3HNOONSCH3COOCH2CCl3PCl5OHNONOSCH3CH3COOCH2CCl3H3PO4NClONSCH3OHCH3ONONSH2OCH3COOCH2CCl3H2NONH2NSCH3COOCH2CCl3CH3COOCH2CCl3CHCOClNHCOOCH2CCl3NHCOOCH2CCl3HNSOON7-ADCAZnONONSCH3COOHHCOOHCH3COOCH2CCl3

本品是第一代口服头孢菌素，给药方便，口服吸收良好。对呼吸道、扁桃体、咽喉炎、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染有效，对尿路感染有特效。

头孢哌酮（Cefoperazone）

OHOOHNNH3CNOOOONOHNNSNNCH3NHHHHS

化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-[[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)碳酰基]氨基]-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(1-甲基-1H-5-四唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（(6R,7R)-7-[[(2R)-[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid）。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。本品在丙酮或二甲基亚砜中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙酸乙酯中极微溶解。含有两个分子的结晶水，结晶水在35～125℃逐渐失去。有引湿性。

本品7位取代基上含有一个不对称碳原子，故有R和S两种构型，R构型活性很强，而S构型对革兰氏阴性杆菌无抗菌活性。

本品是第三代广谱抗生素，对?-内酰胺酶稳定，半衰期比第一代和第二代长，用以敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染。

17

头孢克洛（Cefaclor）

OOH2NONOHClH2ONHHHHS 一

水

合

物

化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-氨基苯乙酰基]氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯

-2-羧

酸

（(6R,7R)-7-[[(2R)-Aminophenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thio-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate）。

本品为白色或微黄色结晶性粉末，微臭，味苦。本品在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿中几乎不溶。本品可口服，水溶液在pH 2.5～4.5时较稳定。

本品是第二代头孢菌素，对葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌引起的呼吸道、尿道、皮肤软组织感染的抗菌作用比头孢氨苄强。

头孢曲松钠 （Ceftriaxone Sodium）

H2NSNOONNOOSNNCH3Na312OONaNSHNHHOCH3H2O

化学名为[6R-[6α,7β-(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(2-甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-3-(1,2,4-三嗪基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠二盐三倍半水合物。别名头孢三嗪。（[6R-[6α,7β-(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)- (2-methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid）。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有引湿性，[?]D -165?（H2O），干燥粉末室温保存有效期可达三年，而配成溶液则只能保存6小时。本品在甲醇中微溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶，在水中易溶。

本品耐酶性能强，对青霉素及头孢菌素耐药的菌株本品非常敏感，对革兰氏阴性菌所致的呼吸道、尿路、皮肤、关节感染及脑膜炎均有效，对青霉素不能奏效的淋病效果也好。

五、其他的?-内酰胺抗生素

（一）碳青霉烯类

碳青霉烯（Carbapenems）是一类新型的?-内酰胺化合物，目前发展很快。1976年，从链霉菌发酵液中分离得到硫霉素（Thienamycin）（表18-8），它与青霉素类结构的差别是噻唑环上以碳原子取代了硫原子，并在2位和3位之间有一不饱和键。碳青霉烯对阴性菌的作用位点在PBP2及PBP3，而与阳性菌的作用位点在PBP1及PBP2。它不仅抗菌活性强，而且具有?-内酰胺酶抑制作用。碳青霉烯最大的特点是对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性，是抗菌谱最广的?-内酰胺抗生素。它的另一优点是最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近，因此对革兰氏阴性菌有抗生素后效应（Post-antibiotic effect，PAE）。但主要缺点是在体内易受肾细胞膜产生的脱氢肽酶-1（Dehydropeptidase-1，DHP-1）降解，需与该酶的抑制剂西司他丁（Cilastatin）合用。因此对该类抗生素研究的重

18

点是寻找对肾脱氢肽酶稳定的衍生物。其另一个缺点是不能口服。

为了克服这些缺点，对Thienamycin进行结构修饰，并研究其构效关系，发现如果在4位引入取代（R1），空间位阻增加，对DHP-1酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在3位引入亚氨基（R2），不仅提高结构的稳定性，同时也提高对PDH-1酶的稳定性，如80年代已有美国默克公司开发的亚胺培南（Imipenem），临床评价很高，但对DHP-1酶仍不稳定，会发生痉挛性中枢神经毒性，半衰期也短。

表18-8

碳青霉烯类抗生素

R1R2COOHHHHOH3CCHO R2 NHR1 R2 NH2药物 硫霉素 R1 药物 帕尼培南 Panipenem 比阿培南 Biapenem -H S-H NSSNHN+Thienamycin 亚胺培南 Imipenem 美洛培南 Meropenem -CH3 CH3 N-H SHNNHO-CH3 SNNCH3 CH3 20世纪90年代发展的碳青霉烯类抗生素有美洛培南（Meropenem），是3位杂环取代，4位上带有甲基的广谱碳青霉烯，对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用。它对许多需氧菌和厌氧菌有很强的杀菌作用，其作用达到甚至超过第三代头孢菌素类。而且具有血药浓度高，组织分布广等药代动力学特性。它的性质稳定，其溶液于37℃和4℃下放置2天，抗菌活性也不

[7]下降。新开发的帕尼培南（Panipenem）和比阿培南（Biapenem）在许多方面已超过Imipenem，

不仅对脱氢肽酶稳定，对中枢神经和肾的毒性也比Imipenem小。

亚胺培南（Imipenem）

HOH3CCHHNHOSCOOHHNNH

化学名为[5R-[5?, 6?(R*)]]-6-(1-羟乙基)-3-[[2-(亚氨甲基氨基)乙基]-硫]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-2-庚烯-2-羧基-水合物

（[5R-[5?,6?(R*)]]-6-(1-Hydroxyethyl)-3-[[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]thio]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate）。

白色结晶，[?]D +86.8? , uv max（水）299 nm （? 9670）。

Imipenem对酸不稳定易水解，使?-内酰胺开环生成（18-3），经异构化成（18-4）。

HHR1ONSR2COOHH2SO4pH 1R1HHH2SO4Na2CO3R1HHSR2CNOOHCOOH( 18-4 )OHR1=CH3CHR2=HNNHSR2CN+OOHH2COO-( 18-3 )

Imipenem抗菌活性高，但在体内易被DHP-1水解失效，通常与肾脱氢肽酶抑制剂

19

Cilastatin合用。用于敏感菌所致的下呼吸道、尿路、腹腔、妇科等部位的感染。

（二）青霉烯类抗生素

Woodward等人在1975年把青霉素和头孢菌素结构融合，认为在青霉素的骨架中引入双键得到青霉烯类的结构，可以提高抗菌活性。硫霉素（Thienamycin）的发现，证实了这种思路的正确性。通过构效关系的研究，1997年呋罗培南*（Fropenem，又名法罗培南，Faroenem）上市，其抗菌谱广，而且对一般头孢菌素耐药的阴沟杆菌等也有效[8]。Fropenem对其他抗菌药无效的疾病均有效，比如对青霉素无效的病例有效率可达100％，对头孢菌素无效的病例有效率也有82％。青霉烯是唯一对静态细菌有杀菌作用的?-内酰胺抗生素，并且对?-内酰胺酶具有抑制作用。但化学性质不如碳青霉烯稳定，另外在体内会代谢生成硫化物而有恶臭味。利替培南（Fropenem）化学性质比Fropenem稳定，硫培南（Sulopenem）可以注射用药

R1

R2

H

药物 呋罗培南

HHHOSH3CCHOOR1 Fropenem 利替培南

H

OONH2COOR2

S

H

Ritipenem acexil

硫培南

SO

Sulopenem

（三）单环?-内酰胺类

单环?-内酰胺类（Monocyclin ?-Lactams）又称为单环菌素（Monobactam），由于结构简单，易全合成，并与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏反应，且对?-内酰胺酶稳定，所以目前发展较迅速。 1976年首先从Nocardia uniformis菌的发酵液中分离出一组单环?-内酰胺抗生素，包括A～G 7种成分，其中诺卡霉素A（Nocardicin A）是主要成分。

OHONH2OOCOOHONOHHNNOH

Nocardicin A

Nocardicin A 对?-内酰胺酶稳定，但抗菌谱窄，且只有微弱的抗菌活性。但这种事实却说明?-内酰胺抗生素中双环结构并不是抗菌活性所必须的。将有效的青霉素和头孢菌素侧链引入3位，得到大量的单环?-内酰胺类抗生素。

单环?-内酰胺在1位上引入具有酸性的吸电子基团（例如磺酸基），可解离成负离子，活化内酰胺键，有利于?-内酰胺的打开而显示抗菌活性。但对?-内酰胺酶不稳定。1987年Squibb公司上市的氨曲南（Aztreonam）是第一个全合成的单环?-内酰胺抗生素，被认为是抗生素发展的一个里程碑。在侧链上带有氨基噻唑基团，对大多数?-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌活性显著，并与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏，但对革兰氏阳性菌无效。1988年推出的卡芦莫南（Carumonam）具有广谱抗菌活性，静注后体液和组织穿透良好。替吉莫南（Tigemonam）改善了口服吸收，但对绿脓杆菌无效。肟莫南（Oximonam）和格洛莫南（Gloximona）是N上不含磺酸基的新单环?-内酰胺类衍生物（表18- 9）。

单环?-内酰胺类3位是手性碳，同经典的?-内酰胺抗生素一样，3位必须是S构型才具

20

有抗菌活性。

表18-9 单环?-内酰胺类抗生素

R1OHNONR3R2

R3

药物 氨曲南

R1

SH2NNCH3CH3NOCOOH

R2

-CH3 -SO3H

Aztreonam

SH2NNNOCOOH

OONH2

卡芦莫南

-SO3H

Carumonam

SH2NNNOCOOH

替吉莫南

-C(CH3)2

-OSO3H

Tigemonam

SH2NNNOCH3 肟莫南

-CH3

-OCH2COONa

OCH3CH3 OCH3

Oximonam

SH2NNNOCH3 -CH3

OOO格洛莫南Gloximonam

氨曲南（Aztreonam）

SH2NNNONHHCH3NOOSO3HCH3HOOCCH3

]氧-2-甲基丙酸

化学名为[2S-[2?,3?(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoic acid）。

本品为白色结晶，无臭。本品在二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇、乙醇中微溶，在甲苯、乙酸乙酯中几乎不溶。

Aztreonam对?-内酰胺酶有很强的抑制作用，并对革兰氏阴性菌有特效。临床上常用于呼吸道、泌尿道和软组织的感染，由于能透过血脑屏障，对败血症也有显著疗效。

（四）具有双重作用的?-内酰胺类

根据拼合原理，Albrecht[9]把作用机理不同的两类抗菌药物通过酯键或碳氮键结合起来，得到具有双重作用的?-内酰胺抗生素。例如化合物Ro23-7777是6-氨基青霉烷酸的6-氨基与诺氟沙星上哌嗪N以脒键相连，Ro23-9424是去乙酰头孢噻肟的3-羟甲基与氟罗沙星的3-羧基形成酯键，而FCE-26600则是青霉烯的3-羟甲基与环丙沙星的3-羧基以酯键相接，结合物

21

（[2S-[2?,3?(Z)]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-

在体内可被相应的酯酶水解成?-内酰胺类与喹诺酮类，而发挥作用。

?-内酰胺可自身分解，?-内酰胺环开裂，与靶酶青霉素结合蛋白（PBPs）结合，并使分子中的喹诺酮基团离去。将作用于细胞壁生物合成的?-内酰胺与作用于DNA合成的喹诺酮结合起来，可发挥互补与协同作用，增强了抗菌活性并扩大了抗菌谱。

六、?-内酰胺酶抑制剂

?-内酰胺类抗生素产生耐药性的原因之一是细菌产生?-内酰胺酶，水解?-内酰胺环使抗生素失效。目前已发现的?-内酰胺酶近200种，甚至第三代头孢菌素使用后已出现了超广谱?-内酰胺酶[10]。根据底物及酶抑制剂的作用类型将已知的?-内酰胺酶划分为四种类型，其中A、C、D型酶的活性中心是丝氨酸，A型酶主要是TEM和SHV酶，优先水解青霉素类抗生素；C型酶优先水解头孢菌素类抗生素；B型酶的活性中心至少含一个金属离子，称为金属?-内酰胺酶，不仅对青霉素和头孢菌素类敏感，而且能分解包括碳青霉烯在内迄今所有类型的?-内酰胺。1995年Bush[11]指出目前严峻的现状是，产生C型酶的细菌对临床使用的大多数头孢菌素都有不同程度的耐药性。克拉维酸不能抑制C型酶，舒巴坦作用很弱，仅有三唑巴坦有中度的抑制活性。美洛培南对C型酶稳定，但这几者均不能抑制B组?-内酰胺酶（即金属?-内酰胺酶）。因此致力于开发新的B和C型?-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一。

目前已开发的?-内酰胺酶抑制剂按结构类型分可有：青霉烷砜、头孢烯砜、1?-甲基碳青霉烯、青霉烯、单环?-内酰胺、及非?-内酰胺类等六类[12]。虽然青霉烯类、碳青霉烯类及单环酰胺类均能很好地抑制C型酶，但迄今为止尚未发展成药物。临床上常用的?-内酰胺酶抑制剂从结构上来说，分为氧青霉素类和青霉烷砜类。

（一）氧青霉素类

克拉维酸（Clavulanic Acid）属于氧青霉素类，又称棒酸 ，是第一个报道的?-内酰胺酶抑制剂。

克拉维酸钾（Clavulanate Potassium）

KOONOHOHOH

化学名为2R-(2?,3Z,5?)-3-(2-羟乙烯基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]-庚烷-2-羧酸钾（2R-(2?,3Z,5?)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carbocylic acid potassium）。

本品为白色或微黄色结晶性粉末，微臭，具有强的引湿性，吸水后分解变色。 本品在水中极易溶，在甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。

本品单独使用无效，它本身抗菌活性弱，但有独特的抑制?-内酰胺酶的作用，常与?-内酰胺类抗生素Ampicillin， Amoxicillin等制成复方合用，可起协同作用。Clavulanic Acid可使羟氨苄青霉素增效130倍，使头孢菌素类增效2～8倍。

结构中羟甲基与氧同侧称为棒酸，异侧称为异棒酸，也有抑制?-内酰胺酶的作用。 Clavulanic Acid是竞争性不可逆?-内酰胺酶抑制剂，对其作用机理有许多解释，其中一

种解释是Clavulanic Acid含有?-内酰胺环，它的分子能与?-内酰胺酶的催化中心相适应，?-内酰胺酶亲核性进攻棒酸（图18-8），反应后所形成的酰化酶被水解得非常慢，亲电性的亚

22

铵离子与?-内酰胺酶的活化部位如羟基、氨基进行不可逆的酰化，使?-内酰胺酶彻底失活。所以是一种自杀性机理的酶抑制剂。

OREnzOOCOOHEnzOOHNORCOOHEnzOOON_RCOOH+

图18-8 克拉维酸的作用机理

Clavulanic Acid不稳定，在碱性条件下极易降解，其降解速度比青霉素快5倍。为了克

服这一缺点，利用结构中丙烯醇基的活泼性，合成了一些羟基的衍生物。如烷基醚，芳基醚，硫醚等，但未有成功用于临床的。从棒状链霉菌的代谢物中还分离出一些2位不带羧基的克拉维酸类似物，但都缺乏抑制?-内酰胺酶的能力，可见2位羧基是Clavulanic Acid及其类似物作为酶抑制剂的必要基团。

（二）青霉烷砜类

青霉烷砜类具有青霉烷酸的基本结构（表18-10），将S氧化成砜的结构，从6-氨基青霉烷酸合成得到舒巴坦（Sulbactam），它是一种广谱的酶抑制剂，对Ａ型酶有较强的抑制活性，但口服吸收差，一般注射用药。它的抑酶活性比Clavulanic Acid稍差，化学结构却稳定得多。1979年合成了它的特戊酸双酯称舒巴坦特戊酸双酯。舒他西林（Sultamicillin）是Ampicillin与Sulbactam形成的酯， 是一个前药，口服效果良好，到达作用部位分解出Sulbactam和Ampicillin，具有抗菌和抑制?-内酰胺酶双重作用 。

表18-10 青霉烷砜类抗生素

OSONOR1CH3COOR2

药物 舒巴坦

R1

-CH3

R2

H

Sulbactam

OOCH3 CH3 CH3舒巴坦特戊酸双酯

-CH3

Sulbactam Pivoxil

-CH3

H3CH3COSNHNOONH2舒他西林 Sultamicillin

ONNN三唑巴坦

H

Tazobactam

三唑巴坦（Tazobactam，他唑巴坦）是新的不可逆的竞争性?-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱

和活性都远远超过Clavulanic Acid和Sulbactam。20世纪90年代有一个称为Tazocillin的品种投入市场，它是由Tazobactam与Piperacillin以1:8组成的制剂，对各类细菌产生的?-内酰胺酶均有很强抑制作用。

23

第二节 四环素类抗生素（Teracycline Antibiotics）

四环素类药物是由放线菌属产生的或半合成的一类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌，包括厌氧菌有效。是很多细菌感染例如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒、出血热等的首选药，但是目前耐药现象严重。

一、基本结构和作用机理

四环素类抗生素为并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氢化并四苯

（1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene）基本结构。该类药物有共同的A、B、C和D四个环的母核，通常在5、6、7位上有不同的取代基。

78D910CBA12a1111a12165a54a432

1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene

四环素类的作用机理是通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。四环素类与细菌核糖体30 S亚基在A位特异性结合，破坏了tRNA与RNA之间密码子－反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱抗生素。

二、四环素类药物的发展及构效关系

第一个四环素类抗生素是1948年从金色链丝菌（Streptomyces auraofaciens）分离得到的金霉素（Chlortetracycline）（表18-11），五十年代相继发展了土霉素（Oxytetracycline）、四环素（Tetracycline）及地美环素（Demeclocycline），都属于天然产物类。这是第一代四环素类药物。

表18-11 四环素类抗生素

H3CCH3R4R3R2R1NOHNHR5OHOHOOHOO

药物 金霉素

半衰期h 5.6

R1

H

R2

CH3

R3

OH

R4

Cl

R5

H

Chlortetracycline

土霉素

OH

H

H

OH CH3

Oxytetracycline

四环素

OH

H

H

9.2

H CH3

Tetracycline 地美环素

OH

Cl

H

8.2

H H

Demeclocycline

OH

12

CH2

美他环素

H

H

Metacycline 多西环素

H

H

H

14

OH CH3

Doxycycline

16

24

米诺环素

H

H

H

N(CH3)2

H

Minocycline 山环素

H

17

H H H H

Sancycline 氢吡多西环素

OH

CH3

H

H

N

Pyrrodoxycline 吗啉多西环素 Morphodoxycycline

硝环素

OH CH3 H H

ON

H H H NO2 H

Nitrocycline

20世纪50年代后期，得到6-脱氧四环素，其细菌学及药物代谢动力学性质有明显的改变。在临床应用中发现发酵液得到的四环素类药物易产生耐药性，化学结构不够稳定。为了提高抗菌效力，降低副作用，对其进行结构改造。构效关系研究发现6位的羟基极性大，影响药物在体内吸收，而且使四环素类易发生脱水反应而失效。将6位羟基除去得到长效四环素，即多西环素（Doxycycline），属于半合成产品，在稳定性，抗菌活性与药代动力学性质方面都有显著改善。米诺环素 （Minocycline）1967年用于临床。Doxycycline和Minocycline抗菌活性最强，临床上应用最广泛。构效关系研究发现6位去甲基对抗菌活性影响不大，从而推出6位甲叉基取代的美他环素（Metacycline），6位无取代基的山环素（Sancycline）等。

天然四环素结构不稳定，抗菌活性不够强。对它们进行结构改造的同时研究了四环素类1、四环素类抗生素结构中的四个环是生物活性所必须的结构，A 环中1～4位的取代基是抗菌活性的基本药效团， 结构改变则活性消失，如C-4的二甲胺基差向异构化可使活性消失。研究表明四环素类的2位酰氨基是抗菌必要活性基团，一般不能改变，但酰胺氨基上的氢被取代时可以改变药物的理化性质，如氢吡多西环素（Pyrrodoxycline）和吗啉多西环素（Morphodoxycycline）可增加药物的水溶性，进入体内水解成原药多西环素而产生药效。

2、C-11~C-12a位双酮系统结构对抗菌活性很重要，如改变则会降低抗菌活性。量子化学计算结构发现，抑菌活性与10位、11位及12位氧原子的电子云密度有关，越高活性越强。这与四环素的作用机理是一致的，四环素与细菌核蛋白体30 S亚基结合，与细菌形成金属络合物，干扰细菌蛋白质的生物合成。10～12三个位置的电负性越强，与金属离子的络合能力越强。

3、C-5～C-9位的改造可以保留及增加活性。5、7和9位的改造可以对活性产生不同影响，通常7位上衍生物的活性比相应的9位上的衍生物高。一般7位硝基或卤素等吸电子基团能增强对革兰氏阳性、阴性菌的抗菌活性，如硝环素（Nitrocycline）。而斥电子基则使活性减弱。增加7位的亲水性也能提高对革兰氏阳性菌耐药菌株的抗菌活性。

4、6位的羟基易引起脱水和开环反应，另外6位羟基降低了脂溶性，影响体内吸收。除6位去羟基如Doxycycline和Minocycline，抗菌活性最强，广泛用于临床。Doxycycline去6位羟基，可消除分子结构中的不稳定因素，对6位结构改造主要有以下几个方面： 由于亲脂性增强，作用比四环素强10倍，是第一个用于临床的长效四环素，每天只用药一次。

药物抗菌活性的构效关系。

6位的甲基对抗菌活性无影响 ，去甲基得到Demecycline。6-脱氧-6-脱甲基的Sancycline

25

H CH3 H

H H CH3

Gentamicin C1a Gentamicin C2 Sagamicin

临床上使用Gentamicin C1、C1a、和C2混合物的硫酸盐，为白色或微黄白色结晶，无臭。沙加霉素（Sagamicin）是6-N-甲基庆大霉素C1?，抗菌作用与Gentamicin相似，优点是对听觉和肾的毒性比Gentamicin小。

庆大霉素的衍生物还有西索米星（Sisomicin）及其1-N-乙基化合物奈替米星（Netilmicin）。

NH2OONH2HOH3CONHCH3OHOOHNH2HOONHCH3ONH2NH2NH2OOOHNH2NHC2H5

OH

Sisomicin Netilmicin

四、新霉素及其衍生物

新霉素（Neomycin）是链霉菌（Streptomyces fradiae）产生的，分离出A、B、C三种成

分，其中以新霉素B为主要成分， 而A和C不仅活性比B低，且毒性却大得多，Neomycin B的抗菌作用比Neomycin C强2～4倍。

RH2CHOHOONH2H2NOOHOHOHOONH2CH2OOHCH2O新霉胺新霉胺（新霉素A)NH2脱氧链霉胺新霉二糖胺OH

H2N

R=- NH2，新霉素B ；R= -OH，巴龙霉素

Neomycin B是新霉二糖胺与新霉胺缩合成的苷，本品口服很少吸收，主要用以治疗肠道、皮肤、耳、鼻、咽喉等感染。新霉胺（Neosamine）就是Neomycin A，是新素胺和脱氧链霉胺缩合而成，新霉二糖胺（Neobiosamine）是新素胺和D-核糖缩合成苷。C与B的区别仅在新霉二糖胺5位上-CH2NH2与-H的取向不同。

巴龙霉素（Paromoycin）是放线菌（Streptomyces rimosus paromoycinus）产生的，结构与Neomycin B相似，只是在新素胺的C-6上把氨基换成羟基。是肠道专用药，治疗各种菌痢，对阿米巴病有特效。

第四节 大环内酯类抗生素（Macrolide Antibiotics）

大环内酯类的基本结构特点是以一个多羟基的14元~16元环大环内酯为母体，通过羟基，与1～3个去氧氨基糖缩合成碱性苷。1952年发现的第一个大环内酯类抗生素是红霉素（Erythromycin，EM），主要用于耐药的金葡萄菌、肺炎球菌、溶血链球菌等。但Erythromycin

31

化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯环则易破裂。到70年代后期，新发现Erythromycin及衍生物对?-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌、变杆杆菌及对一些棘手的新致病源如躬形体、螺旋体有特殊的治疗效果，是治疗军团菌病的首选药。除抗菌作用外，还发现了许多具有新生理活性的大环内酯，如抗寄生虫、抗病毒、抗肿瘤、酶抑制剂等作用，所以对大环内酯药物再度重视。以Erythromycin为先导物开发的大环内酯类有：交沙霉素（Josamycin）、麦迪霉素（Midecamycin）、螺旋霉素（Spiramycin）和乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）等。虽然抗菌活性没有超过Erythromycin，但不良反应低。大环内酯类抗生素的不良反应主要是使胃肠道菌群紊乱，对肝脏、心脏损害，以及耳毒性反应。20世纪80年代以来，半合成的罗红霉素（Roxithromycin, RM）、阿奇霉素（Azithromycin, AM）、克拉霉素（Charithrimycin, CM）、地红霉素（Dirithromycin, DM）陆续上市，被称为第二代红霉素。近年上市的16元大环内酯衍生物有米卡霉素（Miokamycin，二乙酰麦迪霉素），罗他霉素（Rokitamycin）等新品种的抗菌谱与Erythromycin相似，对酸稳定，半衰期长，而且毒性下降。已由第一代发展到第三代。

大环内酯类抗生素作用机理是作用于敏感细菌的核糖体50S亚单位，通过阻断转肽作用和（或）m-RNA 转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。

一、红霉素及其结构改造的衍生物

红霉素（Erythromycin）是从红色链丝菌（Streptomyces erythrus）中产生的，分离出A、

B、C三种成分。A是主要活性成分，B活性低，毒性大，C的活性也很低，可视为主要杂质。Erythromycin A是一个14元大环内酯，是由红霉内酯环（Erythronolids）和两分子糖结合的碱性甙，3位是克拉定糖（Cladinose），5位是脱氧氨基糖（Desosamine，德糖胺）。

OH3C10RH3C1112OH13OO4123CH3O9CH386OHCH35CH3OO Erythromycin

A

H3CROOR13''CH3CH3OHCH3NCH3 R

-OH -H -OH

R1

-CH3 -CH3 -H

B

脱氧氨基糖CH3C

克拉定糖

红霉素 A（Erythromycin A）

CH3H3CHHOHOH3CHHOCH3OOHCH3OCH3CH3OOHCH3OHHCH3HH3COHCH3ON(CH3)2OHO

化学名为3-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-?-L-核-吡喃糖基)氧]-13-乙基-6,11,12-三羟

基-2,4,6,8,10,12-六甲基-5-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-?-D-木-吡喃糖基]氧]-氧杂环十四烷

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-1,9-二酮

（3-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-?-L-ribo-hexopyranosy)oxy]-13-ethyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethyl-5-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-?-D-xylo-hexopyransyl]oxy]oxacyclotetradecane-1,9-dione）。

本品为白色或类白色结晶或粉末，无臭味苦，微有引湿性。本品在甲醇、乙醇或丙酮中在中性或微碱性水溶液中稳定，pH 6以下易破坏，在酸性条件下，Erythromycin迅速失易溶，在水中极微溶。可与酸成盐，其盐易溶于水。

去活性。主要是经历了一个分子内的环合及水解反应（图18-10）。在氢离子存在下，Erythromycin 6位的羟基与9位的酮形成半缩酮羟基，再与8位上的氢脱水生成8,9-脱水-6,9半缩酮衍生物。然后12位羟基与C-8，C-9双键加成，进行分子内环合，生成6,9-9,12-螺缩酮（Spiroketal）；最后11位羟基与10位氢脱去一分子水并且水解生成红霉胺和克拉定糖，这种降解反应使Erythromycin失去抗菌活性。

CH3OCH398106OHCH3H＋CH3HO98CH3OCH3CH38O6CH3H＋加成脱水CH3HOHOCH39加成红霉素A8，9－脱水－6，9－半缩酮CH39CH3HOCH312OO6CH3CH3脱水水解HOCH3HOHOCH3OCH3OCH3OHOCH3＋H3C6，9－9，12－螺缩酮红霉胺克拉定糖

图18-10 红霉素分子内环合作用

Erythromycin抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是1～2 h，而且在酸中易分解迅速失去活性。早期为了增加Erythromycin的稳定性和水溶性，曾研制Erythromycin的酯类和盐类半合成衍生物。

OH3C10RH3C1112OH13OO4123CH3O9CH386OHCH35ROOCH3O

R

H5C2OCO-

H3COCH3OCH33''CH3CH3OHNCH3A

A

C12H25OS3 H CH3(CH2)16COOH

药物 红霉素碳酸乙酯 红霉素硬酯酸酯 依托红霉素 醋硬酯红霉素

CH3(CH2)16CO- C2H5CO- CH3CO-

CH3

红霉素碳酸乙酯（Erythromycin Ethylcarbonate）可配成混悬液供儿童服用。红霉素硬酯酸酯

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（Erythromycin Stearate）和依托红霉素（Erythromycin Estolate，无味红霉素）均比Erythromycin稳定，后者是Erythromycin的丙酸酯的十二烷基硫酸盐。醋硬脂红霉素（Erythromycin Acistrate）是一种无苦味，毒性低的衍生物，具有良好的药物代谢动力学性质，作用时间较长。

对Erythromycin分子内环合降解作用的抑制，是提高Erythromycin稳定性和抗菌活性的关键问题。Erythromycin在酸催化的水解反应中，参与的基团有C-9酮，C-6羟基，C-8氢，因此结构改造主要在这些部位进行，9位酮羰基的结构改造比较成功。为了增强抗菌活性，将羰基与羟胺形成红霉肟，再与侧链缩合得到罗红霉素（Roxithromycin，RM）。Roxithromycin是9-[O-(2-甲氧乙氧基)甲基]肟红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速。由于副作用小具有最佳的治疗指数。多用于儿科。另一种成功的方法是经Beckman重排可得阿奇霉素（Azithromycin ，AM），是一个15元环大环内酯衍生物，比14元环具有更为广泛的抗菌谱，不仅提高了活性，而且改善了药代动力学性质。克拉霉素（Clarithromycin, CM）是Erythromycin 6位羟基甲基化得到的，可防止分子内环合作用，故称6-O-甲基红霉素。Clarithromycin对酸稳定，在体内的活性明显高于红霉素及麦迪霉素，而且体内的代谢产物14-(R)羟基克拉霉素对流感嗜血杆菌有特效。它可耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体都有效，活性比Erythromycin强2～4倍，毒性只有Erythromycin的1/2～1/24。上述药物已在临床上使用，属于第二代大环内酯类抗生素。

对Erythromycin及其第二代衍生物的构效关系进行研究，发现以下规律：（1）Erythromycin脱氧糖胺上的C-3＇二甲氨基是抗菌活性的药效团，任何改变将导致活性下降或消失。（2）克拉定糖C-3″的甲氧基，C-4″羟基对抗菌活性影响较大，改变时一般活性下降，但C4″位O形成磺酸酯或被氨基取代时，活性可改善。（3）红霉内酯环也是抗菌活性的必要结构，内酯环开环时，抗菌活性大幅度下降。（4）红霉内酯环C-9羰基对活性影响较大，还原时可使活性消失，而形成肟或以氨基取代则可保留抗菌活性。肟基中的羟基进一步醚化或酯化可增强对酸的稳定性。（5）对红霉内酯环C-6或克拉定糖C-4″羟基的烷基化可增强化合物的耐酸性，氧甲基活性最强，但随着烷基碳链增长，或氧-烷基数目增加，抗菌活性下降。

H3COH3CHOH3COHH3COOCH3OHOCH3OOCH3CH3CH3OCH3CH3CH3OOHOOCH3CH3NCH3N(CH3)2OHOHCH3OCH3CH3OOOH3CHOH3CHOHOHNHOHCH3HOOH3CHHCH3CH3OHHCH3OH3C

Clarithromycin Roxithromycin

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H3CNH3CHOH3COHH3COOCH3OHOCH3OCH3CH3CH3OHCH3NNNOOCH3HOCH3OOOCH3H3CNOHH3COOHOOCH3OCH3OCH3CH3OH3CONCH3CH3NCH3

Azithromycin Telithromycin

Erythromycin的缺点是酸性环境易失去抗菌活性，Erythromycin第二代衍生物包括Azithromycin、Clarithromycin和Roxithromycin等口服不受胃酸影响，吸收良好，体内分布广，组织药浓度高和半衰期长等优点，但其缺点是与Erythromycin有交叉耐药性。对大环内酯进一步进行结构修饰，发现了可以解决耐药性的药物。如酮内酯类的结构，其化学结构特点是3位克拉定糖部分由酮基取代，11、12位扩展形成11,12-环氨甲酸酯的新14元大环内酯。代表药物是由法国Roussel-Uclaf 公司研制成功的泰利霉素*（Telithromycin，TLM），它是第一个第三代大环内酯，对其他大环内酯产生耐药的菌都有很强的抗菌作用[13]，如Telithromycin对革兰氏阳性球菌的抗菌活性是Clarithromycin的2～4倍。研究发现，3位的酮基是对排除药物的耐药菌的关键基团，由此改变了一直认为3位的糖基是抗菌活性药效团的看法。

阿奇霉素（Azithromycin, AM）

H3CNH3CHOH3COHH3COOCH3OHOCH3OCH3CH3CH3OHCH3H3COOOCH3CH3NCH3HO

化学名为[2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*,10R*,11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲

基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖)-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮 （[2R-(2R*,3S*,4R*,5R*,8R*,10R*,11R*,12S*,13S*,14R*)]-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one））。简称9-脱氧-10a-氮杂-10a-碳-红霉素。

白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中几乎不溶，在甲醇、丙酮、氯仿和稀盐酸中易溶。属于N杂大环内酯类，这种结构阻碍了分子内部形成半缩酮的反应，因此对酸稳定。它比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对流感嗜血杆菌、?-内酰胺酶产生菌有很强的抑制作用。特别是半衰期长，68～76小时，每天给药一次，组织浓度高。对付一些难控制的病原体比红霉素作用 强2～4倍。与其他红霉素衍生物不同，阿齐霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用，还可以治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。阿齐霉素的一个突出优点是具有独特的药代动力学性

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质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。阿齐霉素吸收后，大部分以原型存在，主要代谢产物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。阿齐霉素的另一特性是抗生素后效应 （Post-antibiotic effect，PAE）较长，可达2.3～4.7小时，优于?-内酰胺类抗生素。

二、麦迪霉素及其衍生物

麦迪霉素（Midecamycin）是米加链霉菌（Streotomyces mycasofacies）产生的，包括麦迪

霉素A1～A4，其中以A1为主，是16元环内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷。为白色或淡黄色结晶。Midecamycin对葡萄球菌，链球菌，肺炎双球菌等有效率高，且不良反应小，毒性低。可在C-9、C-2＇、C-3″及C-4″上引入酰基，Midecamycin的活性与亲脂性有关，酰化物更易透入细菌细胞中去，在3″和4″位引入酰基，可提高化合物进入细菌细胞的渗透性。如1982年上市的米卡霉素（Miokamycin，9,3″-二乙酰麦迪霉素），比Midecamycin更有效，吸收良好，对敏感菌引起的感染有较好的治疗效果，且没有苦味。

CH3RCH3O3CH3O21OOCOC2H5CH2CHOHO5O碳霉胺糖CH3，2NOCH3OCH3R

-OH -OH

R′

-COC2H5 -COCH2C2H5 -COC2H5 -COCH2C2H5 -COCH3

麦迪霉素 A1 麦迪霉素 A2 麦迪霉素 A3 麦迪霉素 A4 米卡霉素

OOHCH33''CH34''OR'＝O ＝O -OCOCH3

碳霉糖

三、螺旋霉素及衍生物

螺旋霉素（Spiramycin）是由螺旋杆菌 （Streptomyces spiramyceticus）产生的含有双烯

结构的16元环大环内酯。1954年在法国首次分离获得Spiramycin，在内酯环的9位与去氧氨基糖缩合成碱性苷，3位分别是乙酰和丙酰基。本身为多组份抗生素，包括螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。Spiramycin及其衍生物在体内抗菌作用强，并具有持续的抗生素后效应，它们在组织细胞内浓度高，不良反应低于Erythromycin，除了与Erythromycin相同的药理作用外，对艾滋病人的隐孢子虫病，弓形体等有良好的疗效。

Spiramycin 对酸不稳定，在3″位（R2）和4″位（R3）将其乙酰化得到Acetyl Spiramycin。Acetyl Spiramycin与Spiramycin抗菌谱相同，但对酸稳定，体内经水解成Spiramycin，故为前药。

HHOH3CCH3OH3CONHCHOCH3NCH3HOHH3COOHHOOOCH3CH3CH3R1

H -COCH3 -COC2H5

H

R2

H H H H H

R3

H H H -COCH3 -COCH3

药物

Spiramycin I Spiramycin II Spiramycin III Acetyl Spiramycin I Acetyl Spiramycin II

OOR2OH3CHR3-COCH3

OR1CH3-COC2H5 -COCH3 -COCH3

Acetyl Spiramycin III

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乙酰螺旋霉素 （Acetyl Spiramycin）

本品为白色或微黄色粉末，微有苦味。 [?]D -90.4? 。本品在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中临床应用的是各成分的混合物，国外主要以Acetyl Spiramycin I为主，而国内临床上使用的制品是单Acetyl Spiramycin II、单Acetyl Spiramycin III、双Acetyl Spiramycin I和双Acetyl Spiramycin III四个组分的混合物。

Acetyl Spiramycin的合成方法是将Spiramycin用乙酸酐酰化得Spiramycin乙酰化物，再用甲醇－水部分水解得到Acetyl Spiramycin。

Acetyl Spiramycin的抗菌作用与麦迪霉素类似，但在内脏尤其在肺的分布浓度较高，比Spiramycin对肾的毒性小，故可以治疗肾盂肾炎。 溶解，在水中几乎不溶，在石油醚中不溶。

第五节 其他抗生素（Miscellaneous Antibiotics）

氯霉素（Chloramphenicol）

HOHOHO2NHNHClClO

化学名为2,2-二氯-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-乙酰胺（2,2- Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxyl-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide）。

本品为白色结晶性粉末，味苦。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。 Chloramphenicol具1,3-丙二醇结构，由于含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，Chloramphenicol具有高度的立体专属性，只有1R,2R-(-)-异构体才显示抗菌活性。本品在无水乙醇中呈右旋性，比旋度+18.5?~+21.5?；在醋酸乙酯中呈左旋性，比旋度?25.5?。

NO2NO2NO2NO2HOHCCHNHCOCHCl2HCl2CHCOHNCCOHHHHCCOHNHCOCHCl2HOCl2CHCOHNCCHHCH2OH

CH2OH

CH2OH CH2OH

1R,2R-(-) 1S,2S-(+) 1S,2R-(+) 1R,2S-(-) D-(-)-苏阿糖型（Threo） L-(+)-苏阿糖型 D-(+)-赤藓糖型（Erythreo） L-(-)-赤藓糖型

Chloramphenicol是一种广谱抗生素，是由链霉菌（S. Veneznclace）产生的一种抗生素。主要缺点是毒性大，抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血，所以临床应用受限。但迄今为止它在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药，是其他抗生素所不能替代的。

Chloramphenicol水溶液在pH 4.5～7.5，否则易发生酰胺的水解反应而使Chloramphenicol为了降低Chloramphenicol的毒性，曾对Chloramphenicol进行了结构修饰，临床上应用含量下降，下降的速度随温度升高而加快，因此有效期较短。

的氯霉素衍生物有琥珀氯霉素（Chloramphenicol Succinate），棕榈氯霉素（Chloramphenicol Palmitate, 又名无味氯霉素），分别是Chloramphenicol的丁二酸单酯和棕榈酸酯。这两个药物是前药，进入体内经酶解释放出Chloramphenicol产生作用。

对Chloramphenicol衍生物的构效关系研究发现：1、苯环是必要基团，其他杂环、脂环

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取代时如萘基，呋喃基，吡啶基，噻吩基等抗菌效力均下降。2、苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素（Thiamphenicol），不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且是高水溶性的，注射给药，无刺激性。用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素（Cetafenicol ），它的作用与Thiamphenicol相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR及-OH等取代时活性则消失。3、二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性，如-NHCOCHF2、-NHCOCH2I和-NHCOCHBr2，甚至当以-NHCOCH2Cl基取代时抗菌活性也下降。

HOHOR1HClClNHOR2R1

-NO2 -NO2

R2

-COCH2CH2COOH

-COC15H31

-H -H

Chloramphenicol Succinate Chloramphenicol Palmitate Thiamphenicol Cetafenicol

-SO2CH3 -COCH3

环孢素 （Cyclosporin ）

H3C HCH3OHHH3COCHMeLeuDAlaAlaMeLeuValMeLeuCAbuMeGlyMeLeuMeValN

化学名为环[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘

氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。

本品为白色或类白色粉末；无臭。在甲醇乙醇或乙睛中极易溶解，在乙酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。

环孢素类（Cyclosporins）是多孢木属真菌（Tolypocladium inflatum）产生的代谢产物，主要成分是Cyclosporin A，其化学结构是环状的11肽，由11个氨基酸残基（见结构式上的编号）组成的33员环寡肽，目前Cyclosporin已能全合成。自80年代上市来，进展很快。它是一种能有选择性进行免疫调控，抑制一些特定的免疫细胞亚群的新型免疫抑制剂。对肾、肝、心脏等器官和骨髓组织移植排斥有较好的抑制效果。环孢素主要作用于T细胞，对淋巴细胞的影响则发生在诱导期。还可以用来治疗和预防爱滋病、糖尿病等严重疾病，并且对寄生虫也显示较好的治疗作用。

盐酸林可霉素（Lincomycin Hydrochloride）

H3CCH3NCH3HOCHNHCHHOOOHHCl1/2H2OOSCH3OH

化学名为(2S-trans)-甲基-6,8-二脱氧-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-D-赤式

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-?-D-半乳辛吡喃糖甲苷盐酸盐半水合物

（(2S-trans)-Methyl-6,8-dideoxy-6-[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]amino]-1-thio-D-erythro-?-D-galacto-octopyranoside hydrochloride hemihydrate）。别名洁霉素。

本品为白色结晶性粉末，有微臭或特殊臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。 Lincomycin由链霉菌4-1024发酵制取。是由4-正丙基N-甲基吡咯烷羧酸与氨基辛硫代甲苷结合成的酰胺化合物， 结构稳定耐热，在70℃放置6个月，活性不下降。半衰期为39小时。本品与酸、水和肼、高碘酸纳作用时，可发生以下降解反应。

CH3CH3NC3H7COOHHClNC3H7CH3HOCHCONHHOHOHClCH3NC3H7CONH2NH2NH2 H2OOOHSCH3CH3HOCHH2NCHHOHOOOHCHNalO4CHOCHO

本品对革兰氏阳性菌效果好，对组织渗透力强，因此适用于骨髓炎、常用于葡萄球菌、

主要参考文献

SCH3溶血性链球菌、肺炎球菌引起皮肤软组织感染、上下呼吸道感染等。毒性比较小。

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（北京大学药学院 雷小平）

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