维生素E的不对称合成

２００６年第２６卷第１０期，１３５３～１３６ｌ

Ｃｈｉｎｅｓｅ

有机化学

、，０１．２６．２００６

Ｎｏ．１０．１３５３～１３６１

Ｊｏ啪ａｌ

ｏｆ０ｒｇａｎｉｃＣｈｅＩＩｌｉｓ町

综述与进展

维生素Ｅ的不对称合成

黄贤贵口

李

涛６

金荣华口

田伟生‰％６

（４上海师范大学上海２００２３４）

（６中国科学院上海有机化学研究所上海２０００３２）

摘要系统地综述了维生素Ｅ的合成方法，旨在为进行维生素Ｅ及其相关萜类化合物合成的研究人员提供参考关键词维生素Ｅ；生育酚；不对称合成

ＡＳｙｍｍｅｔｒ＿ＣＳｙｎｔｈｅＳｉＳＯｆＶｉｔａｍｉｎＥ

ＨＵＡＮＧ，Ｘｉａｎ—Ｇｕｒ

Ｕ，Ｔａ０６

Ｊ矾，Ｒｏｎｇ—Ｈｕ∥ⅡＡＮ，Ｗｅｉ．Ｓｈｅｎｇ木一’６

（４砌删加ｆⅣＤ瑚甜踟咖哪ｆ秒，抛增砌ｆ２ＤＤ２３４）

（６鼬日咒ｇ砌ｆ觑鲥ｍ纪Ｄ，Ｄ，ｇ日，ｚｆｃ劬Ｐｍ妇鲫，鳓加ＰｓＰＡｃ础例Ｄ，＆ｆ８，ｌｃｅｓ，跏鲫ｇ砌ｆ２ＤＤ∞２）

Ａｂｓｔｍｃｔ

ｒｎ＿ｌｉｓｒｅＶｉｅｗｓｕⅣｅｙｓｔｈｅａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｎｌｅｓｉｓｏｆＶｉｔａＪ［ＩｌｉｎＥｉｎｄｅｔａｉｌａｉｍｔｏｏｆ艳ｒｒｅｆ色ｒｅｎｃｅｆｏｒ

ｍｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｗｈｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅＫｅｙｗｏｒｄｓ

ＶｉｔａＩＩｌｉｎ

Ｖｉｔ砌ｎＥａｎｄｒｅｌｅＶａｎｔｔｅ印ｅｎｅｃｏｍｐｏｕｒｌｄ．

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ

Ｅ；ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ；ａｓｙＩＩｌ】ｍｅｔｒｉｃ

维生素Ｅ（Ｖｉｔａｌ［ＩｌｉｎＥ）是生育酚中不同异构体的总称．自然界中存在着４种类型的生育酚，即仅一，伊，），．和函生育酚ｎ】，通常所说的维生素Ｅ是指抗．生育酚（口一Ｔｏｃｏｐｈｅｒ０１），其结构式如图１所示．由于存在３个手

也作为一种抗衰老药物．维生素Ｅ因其良好的抗氧化性以及在生命体内新陈代谢中的重要作用，在医药、食品、饲料及化妆品中得到了广泛应用【４】．

自２０世纪２０年代从植物油中发现维生素Ｅ后，人们对其性质及合成进行广泛的研究．１９３６年，Ｅｖ锄ｓ分离得到维生素Ｅ的晶体，并确定其分子式为Ｃ２９Ｈ５００２．

性中心，它的化学名称为（躲，４Ｒ，８Ｒ）．ａ．Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ，通

常标识为Ｒ，Ｒ矗．仅一生育酚，或者Ｄ—ａ一生育酚；工业合成的维生素Ｅ多为其８种异构体共存的混合物，因此被称为ａｌｌ—ｒａｃ—ａ．生育酚，或者Ｄ／Ｂ仅一生育酚［２】．

１９３８年，Ｋａ撇［５】用２，３，５一三甲基氢醌和植基溴缩合，首

次用化学方法合成了维生素Ｅ．２０世纪７０年代前对维生

素Ｅ的合成研究主要局限于非手性的合成，而这些研究成果已被工业部门采用．目前，工业上多以２，３，５一三甲

基氢醌与植醇（或异植醇）为原料构筑吡喃环的合成策略实现维生素Ｅ的生产．维生素Ｅ的非不对称合成所获得

图１维生素Ｅ的结构ｎｇＩｌ№１

Ｓ仇ｌｃｔＩｌｒｅ

ｏｆＶｉｔａ】［ＩｌｉｎＥ

的合成产物为维生素Ｅ各种立体异构体的混合物．２０世纪７０年代后，化合物手性的重要性被人们逐渐认识，不对称合成蓬勃发展，维生素Ｅ的不对称合成也得到化学

维生素Ｅ是一种脂溶性维生素，具有苯并二氢吡喃环的基本结构‘３１．维生素Ｅ作为药物主要用于治疗不育症和习惯性流产．维生素Ｅ对延缓衰老有一定作用，故

家的重视．为了合成光学纯的维生素Ｅ的需要，在系统检索文献基础上，本文将对维生素Ｅ的合成进行了综述．旨在为进行维生素Ｅ及其相关萜类化合物合成的研

４

Ｅ．ｍａｉｌ：ｗｓｔｉ缸＠ｍａｉｌ．ｓｉｏｃ．ａｃ．ｃｎ

１３５４

有机化学

Ｖ－０１．２６．２００６

究人员提供参考．

１维生素Ｅ的合成

工业合成的维生素Ｅ基本上为非光学纯的混合物．其基本合成策略是以２，３，５一三甲基氢醌（１ＭＨＱ）１和异植醇（ＩＰＬ）２为原料，通过吡喃环构筑而进行合成的．合成方案如Ｅｑ．１所示．一些维生素Ｅ类似物的合成也基本类似于此［６，７１．

＋

ＯＨ

≮小一／Ｌ／＼／Ｌ八人６Ｈ

在吡喃环构筑中所采用的酸催化剂［８】各有不同．已

报道的酸催化剂有：Ｚｎｃｌ２【９州】，甜ａ３［１２】，Ｈ３Ｐｗｌ２０４０【１３１，

ｃＦ３ｓ０２ＮＨ２ｆ１４】，ｓｃ（ｏＴＤ３［１５１，Ｌａ（ｏＴＤ３［１６】’Ｙ（嘣）３［１７１等．

０１ｓｏｎ等【ｌ踟报道的合成策略则是通过构筑苯环而实

现的（Ｓｃｈｅｍｅ１）．除此之外还有很多其它的合成策略【１９】，

如ｗｉｔｔｉｇ反应合成维生素Ｅ类似物侧链【２０１，通过Ｇｒｉｇｎａｄ试剂连接母核与侧链【２１】等．

３

Ｒ

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４

Ｓｃｈ蛐ｅ１

２维生素Ｅ侧链的不对称合成

从２０世纪７０年代末开始，维生素Ｅ的不对称合成得到了普遍的重视．维生素Ｅ的不对称合成包括手性苯并毗喃环母核和手性侧链的合成（Ｅｑ．２）．合成手性苯并吡喃环母核和手性侧链的策略主要有三种，即手性砌块法、酶拆分法和不对称合成．２．１手性砌块法

１９７９年，Ｈａｎｓ【２２】通过用酵母发酵的方法制得ｓ．３一

＋ｘ、八八／＼八人

；亏

（２）

甲基－），－丁内酯（５），然后用它为原料合成维生素Ｅ的侧链‘２３１，Ｓｃｈｅｍｅ２是用对甲苯磺酸酯与格氏试剂的偶联反应联接手性小分子合成手性维生素Ｅ的侧链．

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１７

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１９Ｒ４＝Ｂｒ

２０

Ｒ４＝Ｐｈ３吉画

也可以通过ｗｉｔｔｉｇ反应联接手性小分子合成手性维生素Ｅ的侧链‘１７ ２４～２６１．合成实例如Ｓｃｈｅｍｅ３所示㈣．

Ｃｈｅｎ等【２７】利用天然产物胡薄荷酮尺．（＋）一ｐｕｌｅｇｏｎｅ

（３０）的手性支链，将其首先转化成为化合物３４，再与手性砌３５联接给出手性维生素Ｅ的侧链（Ｓｃｈｅｍｅ４）．

带手性甲基支链的结构单元不仅存在于维生素Ｅ

的侧链、维生素Ｋ的侧链、也存在于许多天然产物中．我们小组在研究合理利用我国资源丰富的甾体皂甙元过

程中，发现利用甾体皂甙元降解废弃物制备锻．４一甲基

戊酸内酯及其系列化合物的方法【２８，２９１，这些化合物将成为合成手性维生素Ｅ的侧链的宝贵原料．

Ｓｃｈｅｍｅ５是我课题组利用皂甙元降解废弃物３８为

原料，将其转化为稳定小片段化合物３９后，用于合成维生素Ｅ侧链化合物４１的合成方案．合成路线中两次利用化合物３９的手性甲基，进行两次的碳碳键偶联，实现了从废弃物３８向化合物４１的转化．具体合成路线将在以后报道．

Ｎｏ．１０

黄贤贵等：维生素Ｅ的不对称合成

１３５５

０

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１８

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４１

Ｓｃｈｅｍｅ５

２．２酶拆分法

酶拆分法就是将合成的消旋中间体用酶进行手性拆分，从而得到特定的异构体（Ｓｃｈｅｍｅ６）．Ｓｃｈｅｍｅ４中化合物３５就可以用酶拆分顺式消旋化合物４２来制得‘２７１．

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ｃｏｎｄｍｏｎｓ：（ａ）ＬｊＡＩＨ订ＨＦ；（ｂ）Ｈ２／２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｈ＋；

（ｃ）ＮＢＳ，ＰＰｈ３；（ｄ）ＰｈＳＣｌ２Ｎａ Ｈ２０；（ｅ）１）０３，ＡｃＯＥｔ，２）３０％Ｈ２０２，３）

ＣＨ２Ｎ２；（ｆ）Ｌ．ＢＨ订ＨＦ；（ｇ）ｄｉｈｙｄｒｏｐｒａｎ，ＰＰＴＳ

Ｓｃｈｅｍｅ６

Ｔａｋａｂｅ等【３０】用ｐｏｒｃｉｎｅ

ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ

ｌｉｐａｓｅ（ＰＰＬ）选择

性催化水解双酯化合物５２，从而得到手性化合物５３

（Ｓｃｈｅｍｅ７），Ｐ已值为８８％．酶选择性乙酰化５０则可以合

成５３的差向异构体５１．

同样，也可以用乙酰化酶ＬｉｐａｓｅＰＳ酰化二醇化合

物５７成单酯，获得手性化合物５８刚（Ｓｃｈｅｍｅ８），Ｐ已值为

９８％，它也是合成手性维生素Ｅ的侧链的合成原料．

手性化合物“可以用于手性维生素Ｅ的侧链的合

成，它可以通过对称的双羟基化合物６３的酶催化乙酰化反应制各［３ｕ（Ｅｑ．３）．

１３５６有机化学

、，０１．２６．２００６

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＼ｃＯＯＥｔ

５６

物反应，就可以得到不同构型的产物６７，出值可大于

ＯＥＩ／ＯＨ

ＬｉｐａｓｅＰＳ

９５％；然后６７经还原、碘化，又可与中间体６９反应生成化合物７０；再还原、碘化，就可以不断的延长碳链．

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５５

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６３

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（ｕＣＡ），ＴＨＦ’一８０℃；（ｂ）ＬｌＣＡ，ＴＨＦ ＨＭＰＴ（２０％），一８０℃；（ｃ）ＤＭＥＵ（２ｅｑｕＩｖ＿）；（ｄ）ＴＭＥＤＡ（２ｅｑｕｉｖ．）；（ｅ）ＴＨＦ－Ｈ２０，ＮＢｕ４Ｆ（ｃａｔ．），

ＲｅａｇｅｎｔｓＬｔ．

ａｎｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：

２．３不对称合成

用不对称合成的方法来合成维生素Ｅ侧链的例子不多，主要见于一些早期的文献中【３２’３３１．如Ｈｅｌｍｃｈｅｎ等【３２１利用手性辅基化合物６５不对称烷基化反应可以在丙酸酯的ａ一位引入取代基，给出带手性甲基支链的化合物，反应如Ｓｃｈｅｍｅ９所示．丙酸酯先与手性辅基相结合，生成６５后就可以通过不同的方法烯醇化，再与卤代

１０１．

应用上述反应可以构筑手性维生素Ｅ侧链（Ｓｃｈｅｍｅ

Ｔａｋａｂｅ等‘３３１以手性化合物踟为原料，在合成中间体８２后，通过Ｒｈ【（一）一Ｂ矾ＡＰ】２对其双键进行不对称异

构化，从而合成了化合物８３，同样实现了手性维生素Ｅ侧链的构建（Ｓｃｈｅｍｅ１１）．

ＮＯ．１０

黄贤贵等：维生素Ｅ的不对称合成

１３５７

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尺－７６Ｒ１＝ＣＨ２０Ｈ，Ｒ２＝Ｈ尺－７７Ｒ１＝ＣＨ２ｌ，Ｒ２＝Ｈ

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（２尺，６尺）－７８Ｒ３＝ＣＯＯＲ。

（２尺，６尺）－７９Ｒ’＝ＣＨ，ＯＨ

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Ｓｄ砌ｅ１１

竺燃口４１，尹陛锆配体催化合成维生素Ｅ的侧链类似ｖ㈨篓嚣篓然，？！黧冀ｕ燃蓁三上更纂嚣茹焉嚣嚣鬈恐羹笔榭３５等

３维生素Ｅ母核的不对称合成

母核的合成是维生素Ｅ合成的关键部分，不对称合

成的重点是构建手性季碳．由于这个季碳无法利用手性砌块，因此诸多文献报道的合成方法只能分为两类：拆分法和不对称合成法．

３．１

拆分法

早在１９８１年，Ｃｏｈｅｎ等【３６］报道了用娶ａ一甲基苄胺将

外消旋的化合物甜拆分成两个对映异构体８５，８６的方

法．拆分后，Ｓ异构体８６可以进一步通过氧化开环、还原、ＳＮ２反应转化成为相应的Ｒ异构体龉的甲酯９１

（Ｓｃｈｅｍｅ１２）．Ｏｄｉｎｏｋｏｖ【３７１等也报道了类似的方法．

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Ｈ

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嚣菇誉藁磊蒜不茹二暑蹴日ｍ～＂一

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Ｈ

（４）

ＭｉｚｕｇＩｌｃｌｌｉ掣３８１通过酶促进的乙酰化反应对化合物

（Ｅｑ．５），当然，不同的酶表现出不同拆分效果㈣．

９５的酚羟基进行选择性酯化，同样实现了拆分的目的

１３５８

有机化学

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Ａｃｏ、／＼八

Ｌ石火．人…

Ｒ

＋

Ｓａｌ【ｉｔｏ等［４７】用手性辅基合成的方法如Ｓｃｈｅｍｅ１５所示，将手性辅基１０７依次与两种不同的Ｇ—ｇｎａｒｄ试剂反应，得到ａ羟基手性季碳醛１０９，再将１０９还原，得到关键中间体１１０或其类似物，然后通过上面所述的环合过

一

９６‘

程，就得到了光学纯的维生素Ｅ母核９３．这种方法是以手性辅基构筑手性季碳的．

ｏｈｔａ等Ｈ１１用ＬｉｐａｓｅＯＦ拆分外消旋体９８得手性化

合物１００，然后将化合物１∞用于维生素Ｅ母核骨架１惦

的合成（Ｓｃｈｅｍｅ１３）．

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１０３

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Ｓｃｈ哪ｅ１３

３．２不对称合成

通过拆分技术合成手性化合物，通常情况下总是有５０％的光学异构体被浪费．不对称合成可充分提高合成效率．不对称合成维生素Ｅ母核的一个比较通用的方法Ｈ２１如Ｓｃｈｅｍｅ１４所示．

ＯＲ

Ｔａｋａｎｏ等Ｈ３１从植醇１１２出发，直接通过Ｓｈａｐｌｅｓｓ环氧化的方法构建手性碳化合物１１３，再开环、将末端羟基变成炔键化合物１１４，以便与苯环偶联，得化合物１１５，最后再环合，得到维生素Ｅ２９（Ｓｃｈｅｍｅ１６）．

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Ｈ。八：占八夫一夫／＼人＿＝＝．

ＯＨ

１１４

Ｈ

１０６

１０３

按照上述基本策略，不对称合成维生素Ｅ母核的关

键是手性中间体ｌ嘶或其类似物的合成．从２０世纪８０

年代开始，随着不对称合成方法蓬勃发展，对维生素Ｅ母核的合成也出现了许多新方法，在合成母核中的手性季碳时，出现了Ｓｈ印ｌｅｓｓ环氧化【４３，删、Ｓｈａｐｌｅｓｓ双羟化‘４５，蛔、不对称烷基化【４６１等一系列方法．

另一种Ｓｈａｐｌｅｓｓ环氧化Ｈ５１的方法则在得到原料１１６

Ｓｃｈ哪ｅ１６

之后，通过ＨｗＥ反应、ＬｉｍＨ４还原延长两个碳得到化

Ｎｏ．１０

黄贤贵等：维生素Ｅ的不对称合成

１３５９

合物１１７，再经保护、Ｓｈａｐｌｅｓｓ环氧化、开环得化合物１２０，然后再通过去保护环合等，得到比上述多一个碳的维生素Ｅ的母核化合物１２２，如Ｓｃｈｅｍｅ１７所示．当然究竟合成哪一种母核要视具体情况而定．

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Ｈ

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１１６

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Ｂｎ

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１２１

１２２

Ｈ

素Ｅ母核季碳手性中心的报道．此外，ｃ２对称的磷配体也被用于手性季碳的合成【５０】．

Ｍｉｋｏｓｈｉｂａ等［５１】利用底物控制合成手性甲基，从而

Ｓｃｈｅｍｅ

１７

构建手性季碳．Ｓｃｈｅｍｅ２０是反合成分析．不论是ａ路线

Ｓｈ印１ｅｓｓ双羟化的例子如Ｔｉｅｔｚｅ等【４５，４８】通过炔的合成方法（Ｓｃｈｅｍｅ

１

还是ｂ路线，都是事先合成手性底物１３７，然后利用羰

基旁边ａ位的手性控制不对称甲基化的产物的手性。得到化合物１３６，再经过环合改造，就能得到目标产物．

总之，以上所述的合成路线虽然千变万化，关键在于如何构建手性季碳醇这个中间体，如果我们设计新的合成路线，也应该把它作为重点难点考虑．

８）．主要是合成关键中间体１２６，然后

对末端双键进行Ｓｈａｐｌｅｓｓ双羟化，得到化合物１２７，再通过氢化、环合，便可得到目标化合物９３．

Ｔｉｅｔｚｅ等【拍】还通过酮的不对称烷基化反应构建维生素Ｅ母核的季碳手性中心（Ｓｃｈｅｍｅ１９）．类似的例子也见Ｓｏｌｌａｄｉｅ等【４９】通过手性亚砜诱导的不对称反应构建维生

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１３６０有机化学

、，０１．２６．２００６

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Ｋｏｂａｙａｓｌｌｉ，Ｓ．；Ｈａｃｈｉｙａ，Ｉ．＾Ｄ增．Ｃ讫ｅｍ．１９９４，５９（１３），

３５９０．

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Ｙｏｒｋ，１９８３，ｐ．２１４．

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劝ｏｍ，Ｋ．Ｆ．邪３甜５Ｊ６９，１９７４［劬Ｐｍ．Ａ加ｆｒ．１９７４，７６，

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（田颖，日用化学品科学，２∞２，２５（４），４７．）

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（南京药学院主编，药物化学，人民卫生出版社，北京，

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