Y染色体STR位点及其在人类学研究中的应用
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国际遗传学杂志’(("年’月,.日第’K卷第,期R?DST:?:DU:8,.,’((",V%4’K,$%&,
综述
@染色体ABC位点及其在人类学研究中的应用
孙海明
傅松滨
【摘要】人类@染色体ABC位点由于其独特的遗传学特点在重构父系进化历史等方面有着重要的应用价值。本文就@染色体ABC位点的特性以及它们在人类学研究中的应用作一综述。
【关键词】@染色体;短串联重复序列(ABC);人类学研究!0"#$%&’#()*+,--.*/%0*1&2*&0()"03’415,&0(+1-1.164=+00.8/+(4&()%?1>+0:*"!+()0,&(&
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【8)491+’2】@>;<%1%7%1:;A;%<DD2?=:1<:E:2D(ABC);*?D;<%E%4%G3>24<:7:2<>;
短串联重复序列(7;%<DD2?=:1D:E:2D,ABC)作为
继限制性片段长度多态性之后的第二代遗传标记,自’(世纪!(年代末至K(年代初得到开发利用以来,在检测方法及应用领域等方面都得到了不断的拓展,现在已经广泛应用于遗传作图、基因定位、遗传病诊断、群体遗传学研究、法医学鉴定等方面,是目前应用最广泛的遗传标记之一。人类@染色体为性染色体,正常男性拥有而女性没有,除拟常染色体区(E7:6=%26D%7%124<:G3%?)外,其他部分在遗传过程中不发生重组。其序列结构特征能够稳定地由父亲传递给儿子,为男性所特有,呈父系遗传。由于其独特的遗传学特点,@0ABC对于重构父系进化历史
[,]
有着极其重要的应用价值。:
!染色体"#$位点简介
每,.L’(N8中就有一个ABC位点,约占人类基因组的,(O。一般认为:(<:E43>2D3%?ABC是由复制滑脱
或M$*滑动链与互补链碱基错配导致一个743EE2G:)
[#]
或几个重复单位插入或缺失而产生的。ABC是目
前基因定位、构建人类遗传连锁图谱、遗传病诊断以及法医学鉴定等方面广泛应用的遗传标记。
[]
,K+"年,P%%N:等-首先报道了存在于人类@
染色体上的串联重复序列,为人类遗传学和法医学
[]
研究开辟了一条新的途径。,KK’年,C%:I:<等.描
述了人类@染色体上的第一个微卫星多态性位点——这个位点现在称为M@A,K。但是在随@0’+H#K—
相对于常染色体来说,后的,(年中,@染色体上的研ABC多态性位点的发现进展缓慢。到’((,年底,
究者们在@染色体上只发现了大约#(个ABC多态
["]
性位点。对此,存在着多种解释:最简单的是从数
短串联重复序列(7;%<DD2?=:1<:E:2D,是人ABC)
类基因组中由’L"个碱基作为核心单位串联重复形成的一类具有长度多态性的M$*序列,遵循孟德尔遗传规律呈显性遗传,又称微卫星(13><%72D:4043D:)。其核心单位的数目变化和重复次数不同构成了ABC的遗传多态性。ABC分布广、数目多,平均
基金项目:国家高技术研究发展计划(!"#)计划($%&;高等学校优秀青年教师教学科研奖励计划;教育部’((’)*+,,*(!)
高等学校博士学科点专项科研基金($%&’((-(’’"((,)
作者单位:哈尔滨医科大学医学遗传学教研室,.((!,,通讯作者:傅松滨(/01234:56789:17&;<816&:=6&>?)
[’]
量上解释,人群中Q染色体的数量为@染色体的#
倍,每种常染色体的数量为@染色体的-倍,@染色体群体数少,相应地导致了多态性的减少;另一种解释是,如果少数男性有许多后代,而大部分男性都没有后代或者后代很少,那么@染色体的有效群体数目将进一步减少,影响和限制了@染色体多态性;此外,某一个具有选择优势的突@染色体缺乏重组,变出现,可能很快在群体中传开,而其他@染色体上的多态性位点便可能在群体中减少甚至丢失,而不能像常染色体上的位点那样以重组的方式保留下来。最近几年,随着人类基因组测序的完成以及生
国际遗传学杂志%&&<年%月69日第%7卷第6期ZA+[VEAE+WE269,%&&<,\3C%7,K3/6
96
物信息学技术的发展,研究者们在!染色体上发现
经文献报道等形了大量的"#$位点。到%&&’年底,
式确认并命名的!("#$位点已经达到%%)个,所有
这些位点的资料都可以在基因组数据库(*++,:--中查到。目前,广泛使用的!染色体.../012/340)微卫星标记有:5!"67、5!"8)9、5!"8))、5!"8)7!、5!"8)7"、5!"87&、5!"876、5!"87%、5!"878、!:;"、5!"’8’、5!"’89、5!"’8<、5!"’8=、5!"’8)、5!"’87、5>!"69<等。其中欧洲!染色体分型学会不%R6&S8-代左右。通过对不同地区家系的研究,
同的研究者所得到的突变率相差不大。而且他们一拷贝数增加的突变要比致认为在!("#$的突变中,
拷贝数减少的突变多;长片段的等位基因比短片段的等位基因突变率高;大部分的!("#$突变为一个
重复单位的改变,符合逐步突变模型。但是有关突变率与父亲年龄之间的关系则存在着一些争议:
[6&,6%]
认为突变率与父亲年龄之间没有明显TBDFE4等
[68]
的相关性,而VPF?B3等的结果则表明!("#$的
建立的“最小单体型”(?@A@?BC*B,C3+D,EFC3G@,HIJ)是最常用的一组多态位点,它们是由以下!("#$位点组成:5!"67、5!"8)9B-2、5!"8)7!、5!"8)7"、
5!"87&、5!"876、5!"87%和5!"878
[=]
。到%&&<年6月为止,!("#$单体型数据库中已经包括了世界各
地86<个人群的8)=<6种最小单体型(*++,:--.../
DF+4/340)。!
"#$%&的突变率
在人类进化研究中,准确估计!("#$位点的突
变率是追溯由!("KL限定的!染色体谱系起源的前提。!("#$位点的突变率也是准确解释亲子鉴定以及法医学调查结果所必需的。关于"#$的突变
模式,M4@AN?BAA等[)]
通过自己的观察并结合以往的有关研究认为一步突变(即单个重复单位的改变)占"#$突变的7&O以上,是"#$突变的主要模式,提出了逐步突变模型(F+E,(.@FE?P+B+@3A?31EC)。目前对于!("#$突变率的研究方法主要有两种:父子对家系研究以及群体进化研究。
677=年,IEDE4等[7]
研究了6%个多代家系中的
’%个男性个体,
共%9=次减数分裂,去除明确的、可疑的非婚生事件,在%68次减数分裂中,7个!("#$
位点发现了’个突变,突变率为%Q6R6&S8-代。由于他们使用的是多代家系,因此就存在着非亲子对之间的突变,这样就不能绝对地确定!("#$的差异是由突变引起的还是由非父系遗传引起的,所以这个由多代家系得出的突变率也受到了质疑。%&&&
年,TBDFE4等[6&]研究了’777个父子对(即’777次减数分裂),在69个!("#$位点中观察到了6’个突
变,得到的!("#$位点的平均突变率为%Q)R6&S8-代,位点特异性突变率范围为&U)R6&S8-代。因此他们认为!("#$的突变率以及特点与常染色体微卫星的特点一致,并认为微卫星的突变机制与重组
无关。此后,TP4@*B4B等[66U68]分别对不同地区的父子对进行研究,得出的!("#$位点的突变率都在
突变率与父亲年龄相关,!("#$的突变率随着父亲年龄的增大而增加。
与家系研究相比,利用群体进化方法计算出的
!("#$突变率则低的多。W3F+E4等
[6’]
利用美国土著人群的!染色体单体型网络来计算!("#$的突变
率,估计!("#$的突变率为%Q<R6&S’-%&年(8Q8R
6&S’-%9年)
。由于他们将美国土著人群扩张的时间定为距今%&&&&年前,
而对于这一时间目前还存在着较大的争议;另外他们只估计了一步突变的突变率,而且研究对象中也不包括突变较快的位点,因此他们的结果也受到了很多研究者的质疑。X*@Y3Y3(
+3YFND等
[69]
利用有文献记载的具有短期历史的民族作为研究对象,利用!("KL限定的单体群中"#$变
异的资料估计!染色体短串联重复位点的平均有
效突变率为<Q7R6&S’-%9年。
在线粒体5K;突变率的研究中,通过家系研究计算出的突变率同样比进化研究计算的突变率高6&倍[6<]
。这种通过不同的研究对象计算出不同的突变率的原因可能是:第一,不同的"#$位点突变率不同,在家系研究的几代人群中可能只能观察到那些频发突变,而在群体进化研究中,研究的时间范围较长,因此能够观察到那些低频率的突变;第二,目前是在现在所观察到的"#$变化的基础上来估计突变率的,这个突变率主要受回复突变和正向突变的影响,回复突变能够降低等位基因变化的数量。由于家系研究是在每次减数分裂的基础上观察突变,只要是观察到的突变都被认为是正向突变,而在群体水平上这个突变可能是回复突变,因此导致两种方法的计算结果相差较大。
有关!("#$突变率的研究还需要进一步进行,而在利用其突变率进行人类进化研究时也要认真考虑。在进行进化研究时,需要知道不同系谱和民族的"#$突变率,选择不同的突变率可以导致群体进化的时间产生6&倍以上的偏差。
由于!染色体特异的"#$位点具有较高的突
Q?
国际遗传学杂志?@@L年?月%Q日第?1卷第%期U9BVW393BX3Y%Q,?@@L,ZD2?1,7D[%
变率,这给追溯过去发生的男性迁移,重构父系进化史带来了正反两方面效应。一方面较高的突变率意味着起源相同的群体在近期进化过程中可以产生大为群体遗传研究提量不同的!染色体"#$单体型,
供了高效率的遗传标记;另一方面,较高的突变率意味着起源不同的群体间等位基因数量的趋同和收敛效应,提示!染色体特异"#$不适合用于追溯年代
[%&]
。久远的进化事件!
"#$%&的分型技术
同时扩增?@个!)"#$位点的多重’($体系。最
[?%]
近,报道了一个可以同步扩增?%个!)C-9/D9等"#$位点的多重扩增体系。随着科技的发展以及商业化的进行,现在已经出现了许多商业化的!)"#$
[??]检测试剂盒。A3.E3.等利用可以同时扩增%&个
!)"#$位点的多重’($试剂盒检测了奥地利#.4D2
[?H]
地区男性个体的单体型。国内FG<等利用!)’I*J#K%?试剂盒检测了1L个蒙古族男性个体的!)"#$单体型。商业化试剂盒的出现使!)"#$检测更’($)"#$分型技术是目前最常用的"#$分型技
术,这一技术是由*+,-.+/等[%0]
于%11%年建立起来的。该技术灵敏度高,操作简单,便于质量控制和技术标准化。其基本方法是:先通过’($扩增"#$片段,然后用不同的电泳方法分离等位基因片段,最后经银染、溴化乙锭染色或荧光标记法检测"#$分型结果,对照等位基因分型标准物(-2232452-++3.)判断基因型。
由于单个!染色体"#$位点提供的信息有限,难以满足研究的需要,因此多个"#$位点联合应用建立合适的单体型是非常必要的,这样可以提高个体的识别率。在人类学以及法医学研究中,由于样本量大、检测位点多,工作量大。为了降低工作量,目前各个实验室广泛应用的方法是:多重’($扩增,然后通过678测序仪直接进行基因分型。通过荧光标记引物、多重’($,可以实现多个位点的同时检测。应用专门的软件分析系统,可以实现数据的自动收集,并将电泳的图像信息转变为数字信息,直接给出基因型。该技术操作简单,只需将处理好的’($产物加样于反应板即可,样品会自动吸入毛细管,在电场作用下泳动,并根据用户设定的参数进行分析,直至测完样品盘中的所有样品。该技术分辨率高,重复性好并且可以快速自动测序,不会产生聚丙烯酰胺凝胶电泳银染后出现的“弥散的条带”,不会引起主观判断错误,因此比电泳后主观观察的结果更客观、准确、可靠。
引物设计以及合成引物的质量是多重’($反应成功与否的关键。由于多条引物要求在相同的条件下退火而且不相互影响,因此多重’($引物设计以及条件的优化比简单’($更为困难。%11&年,
’.49:等[%1]
第一次建立了!)"#$多重扩增体系并将其命名为;<-+.<=23>!。此后许多研究者尝试用不同的!)"#$组合和不同的检测方法开发不同的多重’($扩增体系。?@@?年,A<2B3.等[?@]
建立了可以
加方便,其结果也更具有可比性,极大的促进了!)"#$研究的发展。’
"#$%&在人类学研究中的应用
!)"#$在减数分裂过程中不发生重组,呈稳定的父系遗传,序列的改变仅仅是由突变引起。因此,选择多个!)"#$构建合适的单体型,
研究单体型在不同人群中的分布规律,可以追溯现代人类的父系祖先,阐明各个人群间的遗传进化关系,是母系遗传的线粒体678研究的补充。MN%
利用!)"#$进行人群结构分析:利用!)"#$能够构建高度变化的单体型。我们可以通过比较单体型多样性以及群体特异性单体型的数量来分析不同
人群结构的差异。O-P/3.等[?M]
分析了全球?@个不
同人群的10L个男性个体的&个!)"#$位点,共发现了Q10种不同的单体型,其中有MH&种(&HN%R)单体型只出现在一个男性个体中。他们通过对单体型多样性以及群体特异性单体型的分析表明,隔离的土著人群与混合人群存在着显著的群体结构差异。而且,隔离土著人群的男性个体主要与他们自己群体的个体共有单体型。因此他们认为!)"#$单体型是研究不同男性群体的遗传关系以及检测群
体遗传结构的理想工具。于亮等[?Q]
对中国满族、维
吾尔族、壮族、柯尔克孜族M个少数民族群体共%%&个男性个体样本的1个!)"#$位点进行了多态性分析,得到其相关位点的多态性信息,结果这M个民族均具有较高的单体型多样性。他们认为利用!)"#$研究不同民族群体的遗传多样性对于了解他们的起源、迁移以及相互关系有着重要的意义。MN?
验证近期历史事件:由于!)"#$具有较高的突变率,因此它们在所有的人类群体中是高度多态的。如果以逐步突变模型和每代?N%S%@TH的突变率为前提,根据!)"#$只能准确地推断%1Q@代的进化
国际遗传学杂志!%%&年!月0"日第!$卷第0期a?:VO,?,:G,N0",!%%&,d+J!$,4+H0
"3
[!&]
历史,按照每代!"年计算,大约#$%%%年。这意
味着’染色体()*位点不适合于追溯年代久远的进化事件,而只能用来研究历史时期中人群的迁移
[!/]和融合等。*+,-,.等对欧洲$0个不同地区的
!结语
人类’1()*位点作为一个特殊的遗传标记以
其独特的优势在人类学研究中发挥着重要的作用,是常染色体()*以及线粒体E4C的重要补充。随着科技的进步以及科研工作者的不断努力,’1()*位点将在人类学、法医学以及其他相关的研究领域中发挥越来越重要的作用。
参
结果0!/%%个个体的/个’1()*位点进行了分析,揭示了其他基因标记分析不出来的近期历史事件。通过对分子多样性进行聚类分析,他们将欧洲的’1——西欧组和东欧组,在()*单体型分为两个大组—
中欧则存在着一个介于其中的过渡带。单体型随经考文献
度变化要比随纬度变化改变的更快。这些单体型特点可能与近期特定的历史事件有关,例如,土耳其帝国的扩张等。因此,他们认为’1()*能够更明确的分析男性家系,而且为研究局部群体结构以及近期的人口发展历史提供了一个有用的工具。#23
结合’1(45进行谱系研究:在少数’1()*位点的基础上估计的历史事件的时间可能与历史记载或考古发现并不吻合。理论上,准确计算古代人群迁移、扩张事件的时间需要上百个()*位点。另外,由于位点之间突变率的差异,选择不同的()*位点估算出来的时间也可能并不相同。由于’1(45单体群内()*的变化比整个群体内()*的变化要小的多,因此结合’1(45位点,只要少量的()*就可
以准确估算群体迁移扩张的时间。67,等[!8]在中国
东北以及蒙古发现了一种常见的’染色体(45单体群,其中利用0"个’1()*鉴定的单体型簇存在于3239左右的东亚男性个体中。他们估计了这一单体型的最近共同祖先(:;,<+=:.,>,?:>+<<+?@?>,=1:+.,
)A*BC)时间为"%%年前,并认为这一群体是清朝(0&##D0$0!)贵族的后代。
综上所述,’1()*是研究人群结构、民族之间关系的有效工具。但是在进行’1()*研究时也应该注意这样一个问题:’染色体的一个()*位点比常染色体的一个()*位点信息含量低,因前者只含一个等位基因,而后者含两个等位基因。这就意味着我们在研究中利用更多的’1()*多态性位点才能够达到与常染色体()*相同的信息含量。为了保证群体进化研究的可信度,应该对!%个以上的’1()*位点进行分析,
而且要清楚地了解每个位点的突变特点[!$]。
另外,’1()*在法医学个人识别以及亲子鉴定等方面也发挥着重要的作用,本文不一一赘述。
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!&:&3P&&H[孟祥宁,薛雅丽,傅松滨2利用’染色体进行人类起源和进化分析2国外医学遗传学分册,!%%3,!&:&3P&&H]
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[周丽宁,莫世泰2人类短串联重复序列的应用研究2广西医科大学学报,!%%",!!:#/&P#/$H]
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国际遗传学杂志7889年7月;?日第7>卷第;期\(+46’(’+[’P;?,7889,]%$7>,W%2;
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(收稿日期:788?J;7J79)
(本文编辑:孙岩伟)
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(收稿日期:788?J8QJ8>)
(本文编辑:孙岩伟)
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