谢沐风回帖汇总(2008.12-2011.06.03)

谢沐风老师关于溶出问题汇总 （2008.12 —— 2010.12）

问题一：

我的第一个仿制药属于小肠局部给药的降糖类药物，主药易溶于水，中性，且规格小于1mg/片。参比制剂国家标准中溶出度测定时采用pH5.8磷酸缓冲液100ml小杯法，转速为40转每分钟，30分钟溶出不得低于80%。参比制剂经测定在水、pH5.8磷酸缓冲液和0.1N盐酸液中15分钟时溶出度为60%~70%，不符合免做溶出曲线的条件（15分钟溶出度必须大于85%）。自制品在相同条件下5分钟溶出60%、15分钟溶出达90%，比参比制剂溶出速度快很多，按照质量等同的原则，曲线必须与参比制剂一致，但是从药物作用机制来分析，本品通过抑制小肠α-糖苷酶，延缓糖尿病患者餐后葡萄糖吸收，从而预防餐后血糖升高，餐前服药时，应该是药物溶出越快起效越早，越有利于控制餐后血糖啊！请问在这种情况下是否必须比较参比制剂与自制品溶出曲线的一致性（f2）？另外本品用0.1N盐酸液溶出时采用参比制剂国家标准中溶出度检测方法检测时（荧光衍生-HPLC法）发现参比制剂和自制品的HPLC图谱中峰型很差，且结果波动特别大，请问一定要自己重新摸索检测方法绘制参比制剂和自制品的溶出曲线进行相似性比较吗？我们在试验研究过程中发现，峰型方面要求流动相和溶出液的pH值必须在5.8以上，每次配制流动相和溶出液时先按照药典标准方法配制，然后测定实际pH，如果低于5.8，则继续用磷酸氢二钾将pH值调至5.8以上，否则检测结果波动很大，无法进行统计，请问这种情况下必须做0.1N盐酸也的溶出曲线吗？

【建议】

尽可能进行多介质比较。如在某一介质中，参比制剂RSD较大，建议测定样品数增至12个单位。不建议省略掉某一介质的研究！

问题二：

我的第二个仿制药主药为碱性药物，在冷水中难溶，热水中微溶，0.1N盐酸液中易溶，口服生物利用度大于90%。该药在美国FDA药审中心口服固体制剂溶出曲线数据库中已有收载，其公布的法定溶出方法为桨法，pH6.8磷酸缓冲液1000ml，50转/分钟，溶出曲线取样时间点为10min、20mi、30min、45min。经检测其市售参比制剂，发现参比制剂在水、pH6.8磷酸缓冲液两种溶出介质中15分钟即可溶出100%，而在0.1N盐酸液中测定时发现溶出15分钟时6片平均溶出度约70%左右，且波动范围60%~80%，反复测试三次均是同样情况。从HPLC图谱中看，用水和pH6.8磷酸缓冲液测定时HPLC图谱主峰锐利，且为单峰，当改用0.1N盐酸液时主峰峰宽加大，主峰面积变小，且在主峰前面新出现一杂峰。从药片在溶出杯中测溶出时的崩散情况来看，无论是水、pH6.8磷酸缓冲液还是0.1N盐酸液，均能在5min左右完全崩散，参比制剂和自制品情况相同。请问谢沐风老师，这种情况下还需要做不同溶出介质中的溶出曲线比较吗？是否可以仅测定在水和pH6.8磷酸缓冲液中15分钟溶出度超过85%即可？是否需要摸索检测方法做0.1N盐酸液中的溶出曲线相似性比较？如果做水和pH6.8磷酸缓冲液中的溶出曲线比较，由于本品溶出速度很快，取样点该怎么设定，必须要1min、2min、3min、4min、5min、8min、10min、15min、30min、45min取样吗？

【建议】

我文章已有详尽描述：原研品在不同介质中的溶出行为有时会差异很大，仿制时以介质为基准、依次进行比较即可。如主成分在某介质中不稳定、定量降解成某一杂质，建议通过液质联用仪测得降解产物结构式、知晓主成分降解路径后，设法得到该杂质的纯品，然后计算出其峰面积与主成分峰面积间的响应因子。 计算溶出度时，将该杂质峰面积换算成主成分峰面积后再与主成分峰面积加和计算，即可。

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问题三： 1.滤膜的选择

由于是纳米制剂，所以我个人认为，普通的滤膜（0.22、0.45等）不能满足纳米制剂测定的需要，而应该选择用0.1微米或者甚至更小的滤膜。但是现在市售的滤膜有多种材质，如混合纤维膜、聚醚砜膜、尼龙膜等，不同的材质对药物的吸附会有不同的影响，我知道现在溶出基本上都用混合纤维素膜，但是考虑到经济上的问题，我个人想采用聚醚砜膜进行测定，不知可否 2.关于流通池

流通池法现在为美国药典第四法，现在商品化的流通池也基本上为欧美产，价格不菲，您是否听说我国现在有没有商品化的流通池

【建议】

问题(1)：鉴于滤膜过滤带来诸多问题，建议不过滤，采用离心方式，取上清液测定。药典附录不是强制性规定，根据药品具体情况是完全可以更改的！

问题(2)：美国药典第四法装置目前没有国产化，亦不建议采用，因为通用性不强。建议采用改装的第二法即可。

问题四：

1. 在15min内容出的药物必须要做容出曲线嘛？我用的是液相测容出，做容出曲线，工作量是相当的大。这不是主要的，主要的就是对快速容出制剂做容出曲线意义何在？

2. 在溶出介质的选择时，我们都习惯选择水、0.1mol/l盐酸，ph4.5的醋酸和ph6.8的磷酸缓冲液。但如果制剂在0.1mol/l盐酸酸性条件下很容易分解，参比制剂在0.1mol/l盐酸酸性条件下也分解，那我还需要对酸性介质进行研究嘛？做容出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内，考察样品的溶解情况？

3. 溶出度研究，药典规定的是6粒，而现在很多文献上都提出12粒的做法。那要是做6粒会不会不行呢？

【建议】

很高兴看到您的提问，我亦按照您的顺序逐一作答：

(1) 是的。但仅做5、10、15和30分钟即可，因15分钟和30分钟已至平台区。 (2) HPLC法测定溶出曲线看似工作量巨大，实际上如您有自动进样，则是事半功倍之举。 (3) 测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时，如发现在某一介质中不稳定，可依据不稳定性程度（即降解速率），酌情考虑溶出曲线测定办法：立即进样、或是使其全部转变成降解产物后再行测定；或是测定溶出杯中残留颗粒中的主成分含量，进而间接推导出主成分释放量，等等方法。不建议不测定！

(4) 测定溶出曲线有很多作用和目的，不仅是为了建立体内外相关性，更为重要的是采用这样一种手段来―剖析‖和―肢解‖固体制剂内在品质！

(5) 众多法规上均要求做12粒，是从统计学角度出发，当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。而就目前国内实际生产情况，无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片，其测定数据已基本被认为具有代表性了。

问题五：

只是我还是有些疑惑。因为是现场核查的老师指出我同事的累积溶出度计算公式是错的，他的观点和您是一样的，但当时这位老师也没说清楚为什么是错的。而我后来也推导了一下两个公式，我觉得两个公式都有道理呀，只是思考角度不同罢了！您的公式是在当前时间点的溶出基

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础上加上前几个时间点的溶出量；而我同事的思考方式是：他认为随着取样时间点的增加，而溶质理论量（即标示量L）是不断减少的。而这两种公式做出来曲线的趋势基本是一致的。我迫切的想知道：如果我同事的公式是错的，那究竟不妥在那里？而您的公式的优势又体现在什么地方呢？

【建议】

溶出曲线测定时的操作分为两种方式，一种是取10ml，立即补10ml，此方式计算较为简便，如我公式所列；另一种是不补介质，此时杯中体积逐渐减小，则计算较为繁琐（我在溶出度系列文章中亦有，您可自行设计实际数字带入计算）。 由此，想必您可推算出自行设计公式的正确性了吧！

问题六：

经验甚乏的我今日有幸接触一个1.1类药物的制剂工作，此化合物在甲酸中易溶，冰醋酸中溶解，在甲醇中略溶，在乙酸酐，无水乙醇，水，0.1mol/L盐酸以及0.1%—1.0%的SDS溶液中均几乎不溶。请问谢老师，对于一类新药的溶出实验方法该如何展开，溶出介质的选择需要基于什么实验依据，体内需要同时进行什么实验呢？本人才疏学浅，提出的无知问题请老师见谅。

【建议】

药品作为高科技产品的核心，就是制剂，即生物利用度。能引起您的共鸣，本人亦深感欣慰与喜悦。对于您现今研究的新化合物情况，本人感触如下：

(1) 众多同仁在研的怎么都是―比石头还硬‖的新化合物？也许容易开发的都被人研制了？真是苦了你们这些药剂研发人员，呵呵……

(2) 此类药物，虽具有药理活性，但它的性质决定了依靠目前的制剂手段，尚无法开发出具有满意生物利用度的药物（从体外1%表面活性剂浓度都几乎无溶出、可窥测出！），故建议修饰其结构式，增加亲水基团、改善水溶性，使其能够满足目前制剂水平后再行研发。目前，国际上就有专门此类研究，对具有药理活性的新结构式从亲水性、渗透性等性能参数上予以分析，评判是否具有开发成制剂的可能性。如无、决不盲动！

(3) 如―偏向虎山行‖，体外溶出势必加有机溶剂。申报至CDE，恐难以解释和通过。 (4) 您在研的，该不是国外已淘汰的新化合物吧！以上拙见请斟酌定夺！

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问题七：

只是我们这个药我上次也给您提过，在ph4.5溶解度只有0.5ug/ml都不到，更不用说水和6.8。在质量标准研究过程中，转速120在ph4.5中90分也不到20%。估计240分钟也很难达到要求，这个化合物非常依赖ph。多种溶出介质可否就选用已定的盐酸和增加sds溶液？其他ph缓冲溶液真得很难达到要求。还有请教谢老师，补文中所谓积累临床研究用各批次样品的溶出数据，那稳定性也要按照这个做么？还是稳定性样品可以仅用单点法测定？

【建议】

鉴于最终时间点溶出量甚少、无法比较的情况，建议介质中添加表面活性剂，浓度摸索依最终时间点溶出量达85%为止。稳定性考核样品无需采用溶出曲线，仅按质量标准测定皆可。但建议在最后一个时间点（如长期稳定性考核6个月）增加与0天样品的溶出曲线比对试验（本人在日进修时、了解到日本仿制药申报研究就有此项要求），以对药品内在品质的一个深入洞察与评价。

问题八：

我们申报的一个1类新药补充意见下来了，关于溶出度后续请注意积累临床研究用各批次样品的溶出数据（建议多种介质测定每批样品的溶出曲线）请教谢老师，这指的是什么意思，是以后我们临床研究用各批次样品每批都要用溶出曲线来测定？ 不能用单点法了么？多个溶出介质，是指的是常规4个缓冲液么？我们申报资料上用了4种不同的缓冲液介质，但是除了盐酸，其余都 在60分钟溶出不到50%，有必要今后每批样品都作一次溶出曲线么？

【建议】

你好！很高兴看到你提出的这样一个实战例子。从发补要求来看，CDE老师们愈发重视溶出度研究，这是好事。想必其出发点为：由于你所研制的为创新药，生产工艺与制剂规模均在不断完善与成熟中，为更好辨明产品内在品质的稳定性与均一性，如仅采用质量标准中的常规检测方法将无法准确表达（如含量均匀度、片重差异、单点溶出度测定等）。故建议通过体外多条溶出曲线的测定，通过在多种溶出介质中溶出行为的均一性来证实多批次样品的均一性，才更有说服力与科学性。所以，建议你遵照CDE的意见进行。至于60分钟溶出不到50%溶出量的介质，可增加至240分钟予以观测。

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问题九：

对于累积溶出量计算公式很感兴趣。

【建议】

问题十：

对于―溶出度介质的选用‖很感兴趣，请问：我现在做的是一个复方制剂，其中一个是酸性药物（酸度4.5-6.0），另一个是药物酸碱度6.5-8.5，是分别制粒后压制成片剂，请问它们应该做哪些溶出介质呢？

【建议】

你好！很高兴看到你的提问。建议如下：

(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定，观测―（溶出介质）pH值-溶解度曲线图‖在纵坐标4.5~8.0间的情况（是否较为―陡峭‖）。

(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可；如陡峭，建议增加―在4.5~8.0间，每隔0.5间隔‖的多溶出介质研究，然后根据实际测定情况，拟定质量标准中的溶出介质。

问题十一：

1.关于参比制剂的选择：在做溶出曲线比较时能否选用其不同规格的市售品作为参比制剂（没能买到同规格的市售品）？

2.关于四溶出介质中的溶出曲线试验：如已知样品在PH1.0、PH4.5的溶出介质中不稳定，会

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转化为另一种化合物（体内活性代谢物），是不是可以不用做这两种PH条件的溶出曲线，而只做PH6.8和水的了？

【建议】

问题1：如所研制规格确实有市售，建议还是竭尽全力将其购买来，一者可做研发之用，二者用于今后的生物等效性试验。因为对于不同规格的原研制剂，既有体外多条曲线基本一致的品种，亦有相差较大的品种（如难溶性药物）【在《日本橙皮书》中，就有多个品种如此】。我国仿制药研发时，往往会以东方人与西方人体质上差异为由、减小规格（1/2~1/3），这在某种程度上也降低了研发的技术门槛。由于进行BE试验时，往往会采用2~3个单位仿制品与1个单位仿制品进行比较（或均采用1个单位样品进行数学转换），故建议研发阶段进行体外溶出曲线比较时，既进行单个样品间的比较、亦进行多片仿制品与单片原研品比较（在研发时是完全可以这样做的！）

问题2：不建议取消这两个溶出介质的研究！如主成分在某溶出介质中不稳定，迅速、固定地转变成―某一物质‖，建议溶液取出后，一者通过某手段，使主成分全部转变成该―物质‖后测定含量，再推导出主成分溶出量（预求知两者的转换系数）；二者，通过HPLC法将两者分离分别测定后，也将―转变物‖换算成主成分，最后仍以主成分计算出溶出量。

问题十二：

我一直在从事软胶囊研发。最近在进行一个ANDA项目。仿制的是一个软胶囊。在我的溶出实验中，FDA和USP规定溶出介质是水，USP的方法是浆法，50转/分钟，在进行溶出研究是，我先采用了国产的溶出仪，3Q验证合格。RLD在5分钟时基本没有溶出，在10分钟时溶出15%左右，在15分钟时溶出65%左右，在20后达到90以上，在10分钟时溶出差异大，但是差值不大。后来买了一台进口的溶出仪，自动取样，3Q通过。在用进口溶出仪测定RLD时，同一时间点溶出差异极大，而且溶出速度比国产的快（我再用了国内的校正方法后仍然如此），总有个别溶出杯中的胶囊溶出很慢，多次校正溶出仪，仍然不能解决问题。采用USP泊尼松片试验，溶出仪没有问题。请问谢老师，能否就次问题给些建议？

【建议】

建议仍采用进口溶出仪，但不进行自动取样，改为手动取样，如恢复正常，说明自动取样出现问题，如管路吸附、滤膜吸附等。如仍与国产溶出仪差异较大，建议改为篮法/50转。国外药典可以参照、但并非一定要照搬照抄，还是应取原研样品进行深入研究后予以确定，即完全可制订一个与USP不同的溶出度试验条件，只要经过科学、严谨、合理的验证！

问题十三：

以HPLC测定溶出样品，进样前应进行什么样的处理呢？我看了您的文章说是只要静置即可，但我过的0.22的膜，做了几天的溶出样品液相都堵了好几次了，怀疑是不是样品中的可溶性辅料在流动相中析出了。这样的问题应该如何考虑呢？

【建议】

即便溶出介质中含有高浓度的盐，在进样量为20μl时，一般亦不会因流动相中高比例的有机相而析出。猜测可能为您试验后洗脱柱子的方法不当所致。建议一者将进样量降低至5μl；二者在试验后采用纯水、流速1.0ml/min，冲洗半小时，再采用20%甲醇-水、流速1.0ml/min，冲洗半小时即可。关键是试验用哪一个泵，冲洗时必须将该泵头置于冲洗液中，从而使整个管路与色谱柱皆被清洗。至于―样品取出后不过滤、静置一段时间后直接进样测定‖，主要是针对

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小规格/主成分难溶制剂而言。因为HPLC法测定样品量需要很少，每一时间点的取样量1-2ml即可。在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到―一举多得、事半功倍‖之效！

问题十四：

空白溶剂在溶出仪中转30分钟后，紫外吸收约在0.012左右，但不经过溶出仪浆杆转测定，紫外测定吸收度几乎无影响，浆杆的影响该去除吗？怎么去除？

【建议】

这位同学做得真的好细致，我也长期在实验室，很能理解。不过我觉得0.012的吸光度很有可能是实验过程产生的误差，如溶出杯，浆杆本身有没有污染，紫外测定过程有没有漂移。如果6个杯子中的溶出介质搅拌30分钟以后，的确都存在吸光度上升的情况。不妨选带8个杯子的溶出仪，6个放药片，1个放溶出介质，测定的时候以经过搅拌的溶出介质作为空白对照，扣除影响。

我想您说的―溶剂‖是指―溶出介质‖吧！紫外吸收度有0.012、是指使用水作空白溶剂时的测定结果吧！溶出度测定时，由于对照品溶液和样品溶液的介质皆为溶出介质，测定时的空白溶剂亦应采用溶出介质、而非水，所以该干扰完全可排除、不会影响测定的。

问题十五：

我们做1类新药时候有一点问题我一直想向您请教，决定选择不同溶出介质不同转速时，尽量选择溶出有趋势的，请问现在溶出试验指导原则上有没有对此做出相应的规定，比如说10分钟和30分钟溶出率要相差10%以上等等，不然很难掌握到底什么才算有趋势，谢谢！！

【建议】

您所指的―10分钟和30分钟溶出率要相差10%以上‖，是对溶出曲线上升趋势和溶出量显著变化的一种具体描述吧。实际操作中没有这种规定，《溶出度试验指导原则》中亦无此阐述。对于创新药、应以尽可能多地在各pH值溶出介质中均具有较高溶出量或尽可能多地在各pH值溶出介质中均具有缓/控释释放特性为出发点，进行处方研究与筛选。同时试制数个处方，以上述评价方法筛选出生产工艺和处方辅料中关键性因素，并继续采用上述溶出度试验方法将这些关键性因素不断优化，以至于寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件来，并相应地试制出―好、中、差‖三种处方样品。然后逐步通过动物（主要以Beagle犬为主）、个别人体试验来确证这三种处方在人体内的差异性，并不断完善这三种制剂在体外溶出度试验的差异性和在动物（个别人体）体内差异性的关联，从而建立起―体内外相关性‖；最后规模化生产出最为优良的制剂用于新药临床试验，并最终科学、合理、系统化地拟定出该新产品质量标准溶出度试验参数。上述循序渐进的科研过程，是溶出度试验体内外相关性在新药研发中一种重要体现！

问题十六：

想向您请教个问题，如果释放用紫外测定，A=A1-A2；A1为药物的最大吸收波长处的吸收值，A2为背景（可能是辅料，尤其是包衣），该药物的最大释放时吸收值为0.2，但测量时A2出现负值，例如：-0.012，虽然数值不大，但由于最大吸收较小，按照规定是否仍然减掉负值，还是应该将负值忽略，或者是需要重新测量呢？注：不论是标曲还是平行测定数据，均是减掉A2的吸光值的线性和平行性更好！

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例如： A1 A2 0.140 0.002 0.180 0.040 0.135 -0.005

上面的数据为3个溶出杯相同批次的数据，按照规定，应该如何计算呢？

【建议】

您好！很高兴看到您的提问。请允许我逐一阐述：

(1) 双波长相减法的目的是去除辅料干扰，此时干扰一般为―平行线‖、且每一样品的干扰可能不一（实例中0.002与0.04就相差20倍），故A2值相差较大属正常。至于负值，只要在-0.002以内亦属正常。

(2) 如超出-0.002，可能因基线空白扫描时不规范所致。应取空白溶剂（一般为溶出介质）、装入两小池内，在200~400nm波长进行基线消除操作后再分别测定对照品溶液与供试品溶液。

问题十七：

有个问题请教，看到你写的?溶出曲线的测定与比较‘中关于计算时间点的确定，说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个，调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。也就是说调释制剂的相关系数f2只有这4-6个时间点就可以，没有必要取10个或8个时间点，我这样理解对吗？

【建议】

计算f2因子时，由于n值贡献大，会出现如n值偏大，计算结果错误地偏高情况,故日本溶出度试验指导原则中明确规定n值不得大于6。建议尝试一下，观测结果如何

问题十八：

我们在做一个六类药，剂型为分散片，标准中规定15分钟溶出85%以上即为合格，我们确定溶出曲线在3、6、9、12、15、20min分别取样，溶出介质为0.0648mol盐酸溶液（原研厂质量标准），试验中发现，市售片3分钟即溶出93%以上，自制片3分钟溶出60%左右，6分钟可完全溶出，现请教老师：

1、对于本片剂是否还需要改进处方，使溶出曲线相匹配，3分钟溶出90%以上？ 2、如需进行溶出曲线相似性比较，该怎样设置取样点？ 3、是否还需进行不同溶出介质中的溶出曲线比较？

【建议】

当原研制剂在桨板法/转篮法、50转条件下，某溶出介质中15分钟达85%以上溶出量时，仿制制剂15分钟也达85%以上溶出量即可，此时则无需再进行溶出曲线比较、其中的各时间点溶出量亦可忽略。因为此种情况说明药物的溶出已不受胃排空时间的影响。口服固体制剂皆需进行多种溶出介质的比较研究。

问题十九：

我现在有一个缓控释的微乳制剂，想做其体外释放，制定其质量标准。请问还是按照药典的方法来做吗？是用桨法还是转篮法？是不应该先把微乳装在透析袋中再进行释放？

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【建议】

您所研制的剂型为―静脉注射用‖，故本人拙见：不必进行溶出度研究，因不是从胃肠道吸收，还望斟酌。

问题二十：

您好！请问不溶于水的固体制剂有没有必要做水中与上市样品的溶出曲线比较？如果需要做，那水中溶出度回收率怎么做？

【建议】

你好！ 关于―不溶于水的固体制剂是否有必要做水中与上市样品溶出曲线比较‖问题，请参阅皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的溶出度系列文章，阅后你自可知晓！古语道：工欲善其事、必先利其器。此类药物一般采用HPLC法测定，该法回收率没有不好的，所以回收率试验无非是走个形式、差不多即可！呵呵~ 望斟酌！

问题二十一：

关于溶出度曲线在四种介质中的比较，在建立方法时是不是需要每个溶剂均做线性、精密度、稳定性、回收率试验？如果需要做这些研究的话对于某些难溶性药物可能会出现这样的问题： 1、线性试验 在所选定的溶液中对照品溶解度非常差，即使以有机溶剂溶解后再以选定的溶液稀释仍会析出，这时候线性试验该如何做？

2、精密度、稳定性试验 问题与1相似，如果以一个单位（粒、片、胶囊）的粉末加相应的溶剂超声后仍未全部溶解，那么过滤后检测肯定要比实际的响应值要小，这时候该如何做呢？ 3、回收率试验 问题与2相似，在主药不溶的情况下如何做回收率试验呢，对照品溶液无法配制，样品在相应的溶剂中根本无法全部溶解出来。

【建议】

你好！感谢对本人的信任、一股脑儿问了这么多问题，呵呵…… 关于方法学验证的各项指标，请允许我逐一剖析：

线性：没有不呈线性的！尤其做HPLC法，除非浓度极低点。至于原理不在此赘述。 精密度：已讲述过、采用10%溶出量的浓度溶液验证即可。 稳定性：关键项目！采用刚配制完毕的对照品溶液验证即可知晓。

回收率：关键项目！对于HPLC法、没有不好的，故走个形式即可。对于紫外法、应着重关注，尤其是辅料来源不同时尤其要慎重、特别是国产辅料（这也是溶出量经常出现110~150%的根源所在；且此现象有愈演愈烈之态势！）。

对于―以有机溶剂溶解后再以选定溶出介质稀释后仍会析出‖的情况，建议加大有机相比例直至主成分不析出为止。精密度试验和稳定性试验皆采用对照品溶液验证。至于回收率试验作法：对照品用有机相溶解、辅料用溶出介质溶解（肯定会有部分不溶、不要紧），两者按比例勾兑一下，权可当作回收率试验了。关键是空白辅料试验，只要无干扰，即可放心！以上对方法学各项指标的深入阐述，其根本出发点是―活学活用、融会贯通、切勿墨守成规‖！

问题二十二：

按照USP的要求使用马来酸氯苯那敏缓释片进行溶出度测试仪的校验。

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【建议】

―按照USP的要求使用马来酸氯苯那敏缓释片进行溶出度测试仪的校验‖贴已阅，并进行了认真学习。关于―溶出度校正片‖，本人在此作一点评： (1) 目前仅美国药典推出，日本与欧盟皆无。

(2) 溶出仪的机械参数校正任何一家溶出仪厂商皆可达到，无需采用校正片。所以，本人认为：美国推出校正片的目的是针对―溶出杯‖而言。因为当校正不通过时，仪器的机械参数已无法调整（转速、桨杆距中心振幅等参数采用专用测定仪皆可解决），此时就仅存―溶出杯摆放位置的晃动幅度‖与―溶出杯内部形状‖对溶出结果的影响了。

(3) ―溶出杯内部形状‖是最关键因素。理论规定：溶出度底部内面应为一―完整半球形‖。但由于溶出杯皆为玻璃制，必须由人工烧制而得，故无法获得―底部内面完整的半球形‖，从而形成―乱流‖，导致―各杯间差异较大‖、最终影响到溶出度数据因杯子内部形状不同、变异性加大。 (4) 现今有的溶出仪公司已推出塑料杯。由于塑料制品可采用压制工艺制得―内部完整半球形‖，便解决了该问题，但塑料制品又存在一定局限性（如吸附、洗涤时内部易产生划痕等）。为此、日本一家专门生产玻璃制品的厂商几年前推出―内部完整半球形玻璃溶出杯‖，受到溶出仪生产厂商的欢迎。

(5) 以上原因知晓后，关于校正片的使用大家便可―活学活用、灵活看待‖了！

赞同您对于―转速、桨杆距中心振幅等参数‖对于控制溶出仪性能的决定性意义的描述。也感觉―溶出杯的内部形状‖问题，好像目前暂时有点―失于控制‖。不过，如果真的是需要用―溶出度校正片‖来评价―溶出杯内部的形状‖的话，那么，假如我们用一些物理的手段来测定杯底的圆整、光滑状况，从而通过相关参数来认可其―符合‖、或者―不符合‖使用要求，行不？（好像是不是建立―圆整、光滑‖程度，同造成―乱流‖之间的相关关系有点难呢？所以，相对来说，用校正片，显得好像更为简单了哈）

综上所述、即便是溶出杯内部形状不够圆滑平整，不是一个完整半圆球形、形成乱流，导致溶出度数据偏差，但据本人经验、该偏差的影响就目前溶出度试验的应用而言还是极其有限的。对于分析人员，如能把握好误差，做到事半功倍、而非事倍功半，才是工作的最高境界！

问题二十三：

关于曲线f2因子比较的样品批次的选择问题。根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中，研究样品要求―变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。‖在进行溶出曲线比较，我有两种理解，变更前3批，变更后1~3批：第1种情况：变更后与变更前3批分别计算f2因子，共对比9次，但是就会有9个f2因子的结果；第二种情况：变更前和变更后的样品分别进行溶出曲线的测定（6片），在其中变更前和变更后各选取一批，计算f2因子，就一个结果。在申报过程中，哪种情况更合理呢？

【建议】

很高兴看到您的疑问。如上所述、需要测定如此之多的溶出曲线，岂不将人―累死‖，呵呵~本人拙见如下：取变更前1批，因工艺早已稳定、批间差异小，故一批已具代表性；变更后在工艺已完全稳定、并具一定规模化生产的前提下，取3批样品，在一个溶出介质（一般是质量标准中的溶出介质、或最具区分力的溶出介质、或最能反映生产工艺变化的溶出介质；这亦是QbD理念的体现）中分别测定溶出曲线，彼此间的差异性在一定范围内时便可认为样品具有了以上特性（采用f2因子或威布尔分布评价），随后取其中的第3批样品作为―变更后样品‖，与变更

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前的1批样品进行至少4条溶出曲线的比对（f2因子大于65）。如符合该规定，则可认为变更后样品内在品质与变更前一致，否则可能就要根据具体情况进行生物等效性试验的验证了。

问题二十四：

我有个问题想问一下，在您所提及的几个文件中缓冲液如ph4的配制方法有若干中，如磷酸盐-枸橼酸盐（指导原则中）、醋酸盐（再评价中）等，而醋酸盐缓冲液与日本药局方中的浓度也有差异，在此就想问一下，在日本只是关注其PH值呢，还是有统一的规定用哪种盐做相应的试验？另外还想问您一下，在您的经验中，盐的离子强度（或浓度）会不会影响药物的溶出，如果影响的话，如何选择盐的浓度呢？

【建议】

的确，关于pH4.0缓冲液配制法日本有数个规定，盖因其指导原则不断修订所致。现今采用0.05mol/L醋酸/醋酸钠缓冲液(pH4.0):将0.05mol/L醋酸液-0.05mol/L醋酸钠溶液按(16.4:3.6)比例混合，即得。离子强度对体外溶出度有影响，一般认为离子浓度越低、溶出越困难，区分力也就越强。因此，在日本的《处方变更指导原则》中对于肠溶制剂，在采用了具有针对性的pH6.0溶出介质后，还要求追加将该介质稀释5倍后的溶出度研究，就是想通过这种更具区分力的方式来探求溶出曲线的不变性！

问题二十五：

1.关于参比制剂的选择：在做溶出曲线比较时能否选用其不同规格的市售品作为参比制剂（没能买到同规格的市售品）？

2.关于四溶出介质中的溶出曲线试验：如已知样品在PH1.0、PH4.5的溶出介质中不稳定，会转化为另一种化合物（体内活性代谢物），是不是可以不用做这两种PH条件的溶出曲线，而只做PH6.8和水的了？

【建议】

１、首先问你，你手里有什么资料能够说明，原研制剂的这两个不同规格的产品的溶出曲线是一致的？否则，你就是在瞎掰。

２、尽量采取些许措施，如果措施不力情况下，再说。措施可以有：

ａ、添加些许适合的稳定剂；

ｂ、将主成份和代谢物一同检测，并将代谢物结果转化为主成份，合并计算主成份溶出数

据。（注意，此时的溶出结果，需要将制剂的含量，作为一个系数算进去）。

问题二十六： 药物渗透性测定法

【建议】

一个可接受的测定活性药物渗透性的方法是进行人体内肠灌注试验（i）。当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列补充试验提供支持性数据：（ii）采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；或（iii）采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的测定结果是不能被单独使用的。采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据―rule of

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5‖规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义： ① 含5个以上氢键供体（-OH 或-NH）； ② 含10个以上氢键受体（N 或O）。

③ logP>5【P 为正辛醇/水（在pH7.4中测定结果）分配系数】；

④ 分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。 综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目；因此，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着！以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感―力不从心‖！好在美国口服药物传递研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，简称TSRL公司）在该公司网站提供了免费查询系统，网址为： http://www.tsrlinc.com/services/bcs/index.htm ，其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述，大家可参阅！

问题二十七：

公司想仿制维生素E烟酸酯胶囊，但维生素E烟酸酯在乙醇中易溶，在水中几乎不溶。原标准中没有溶出度检查项，我们尝试了多种溶出介质，加入表面活性剂效果都不好。请问在这种情况下能否使用含有乙醇的溶出介质？如果不能，那该使用怎样的溶出介质？怎么和上市品种比较溶出曲线？

【建议】

针对仿制药，如何确定溶出介质的原则是：取原研制剂，采用我文章中撰写的原则，依次剖析，如确实需采用乙醇等有机溶剂，亦非不可。总之，有原研品做参照便有依可循了，否则申报到国家药品审评中心，将很难说服审评老师。经查，该制剂在日本橙皮书中质量标准拟定为：桨板法/100转，采用沉降蓝，以0.2%SDS磷酸氢二钠-枸橼酸盐(pH6.8)900ml为溶出介质，HPLC法测定、15分钟，限度70%。【附该原料药在0.2%SDS各种溶出介质中的溶解度分别为：pH1.2=1.89mg/ml；pH4.0=1.61mg/ml；pH6.8=0.61mg/ml；水=0.18mg/ml】由此可见，该制剂还未―坚硬到石头般程度‖，因为如果溶出度试验条件在桨板法/100转，添加一定浓度表面活性剂仍满足不了最终溶出量达90%以上的条件，而非要采用乙醇等有机溶剂的话，这样的速释制剂服用到人体内的生物利用度亦可想而知了！即便原料药具有一定的生理活性、也没必要开发成制剂了！这一点对于研制创新药极具意义！不过、对于缓释制剂存在例外，有个别品种采用一定量有机溶剂的，当然前提是该制剂在体内的生物利用度达到预期效果。

问题二十八：

作为一个新的难溶性化合物的制剂，现在溶出条件确定中，溶出曲线是否要和体内拟和？在指导原则上看到，在0.1mol/L盐酸中，15分钟内活性药物成分的溶出量不低于85%的药物制剂，其生物利用度不受溶出度的影响，胃排空时间是限速步骤。如果满足这个条件，溶出条件是否可以直接根据体外试验数据来确定？我们现在基本上是筛选不同介质的溶出曲线，选择溶出曲线有趋势，且最终溶出量达到95%以上作为溶出条件，这样可性么？

对于您说―如果三种溶出介质中可达，只有一种介质未达，质量标准就拟定未达的那个溶出介

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质。‖但我们的化合物制剂除了在酸中溶解度(0.5毫克/毫升左右）好一点，其余三个介质（水、ph=4.5,ph=6.8)1~2个小时内最多能溶出一半左右，如果选择这三个介质（水、ph=4.5,ph=6.8)中任何一种，那连药典最低标准也未能达到.虽然溶出条件不能只看溶解度，但我们的化合物溶解度不要说漏槽条件，就连最基本的溶解都不行（三个介质中最大溶解度ph=4.5中也只有0.5微克/毫升左右，水和ph6.8中液相根本无法测到含量，而我们制剂是5~20mg/粒胶囊）但是如果选酸得话，篮法50rpm,溶出一开始就是条直线，基本上10分钟都在90%以上，为此我还试过PH2.1的盐酸溶液以及ph=3.8的缓冲液，不是溶出过快10分钟都在90分钟以上，就是过慢，1~2小时都溶不出来，请问该如何选择。

非常谢谢谢老师的建议，是否可以，从PH2.5-3.5缓冲液选择，一个一个ph试，我是担心擅自加少量表面活性剂，而没有体内相关数据以及相关文献参考，药审中心会有异议。最后还要向您请教一个问题，我现在基本秉持着比较不同介质的溶出曲线，选择溶出曲线有趋势，且最终溶出量达到95%以上作为溶出条件，请问这样原则可以作为选择依据么？

【建议】

现今对溶出度的理解已超出了―体外溶出需与体内拟合‖这种理想境界，所以没有必要追求与体内拟合。溶出度质量标准各试验参数的制订就是根据所测得的溶出曲线数据进行确定、即可。如果该制剂可在各种溶出介质中15min溶出量皆达85%以上，质量标准即可不拟定溶出度检查，而采用崩解时限控制。如果三种溶出介质中可达，只有一种介质未达，质量标准就拟定未达的那个溶出介质。

您好！由于您研制的是创新药，无法从参比制剂获得信息，只能从药物特性与自身制剂入手。从初步试验来看，这是一个典型的―pH值依赖型制剂‖。如选择pH1.0溶出介质，由于溶出过快，导致没有区分力，无法甄别出制剂工艺的优良和进行处方筛选工作，故不建议。在其他的3个介质中，建议逐步放宽试验参数（增加转速或添加少量表面活性剂），直至在某介质中首先出现60分钟或90分钟时，溶出度达85%的情况，就以该介质、该试验条件作为质量标准中溶出度试验参数，并以溶出量减去15%作为溶出限度。

您以上的考虑可以，完全正确。

问题二十九：

我们在仿制盐酸左氧氟沙星片的时候进行溶出度研究，比较了100r/min篮法和50转/min浆法，溶出曲线并无无明显差别。因此最后选择50r/min浆法进行样品检测，多批样品及留样2年的样品30min溶出度均保持在100%左右，鉴于本品易溶于水且崩解时间小于10min，因此没有将溶出度测定定入质量标准草案。现收到国家的补充通知，建议我们将溶出度测定订入质量标准。因目前2010药典公示的征求意见稿中增加了盐酸左氧氟沙星片溶出度测定。征求意见稿中收载的方法和我们进行样品测定的方法主要有两个差别，意见稿中是篮法50r/min，900ml0.1N HCL溶出介质；我们的测定方法是桨法50r/min，1000ml 0.1N HCL，其余均相同。今天我们采用征求意见稿的方法进行了检测，30min依然可达到100%溶出。 因此，想请教谢老师一下几个问题：

1、50r/min篮法和50r/min浆法是否存在优劣？

2、如何判断这两个方法哪一个更严苛？是溶出曲线上最晚达到最大溶出的方法越严苛么？ 3、我们申报的标准是否需要和药典标准征求意见稿标准尽量保持一致？

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【建议】

问题一：本人最新查阅相关国外文献和向日本导师请教，篮法50r/min强度与浆法50r/min差不多、彼此间没有显著性差异；本人也正在做试验予以验证。 问题二：以上两方法的严苛尺度一致。

问题三：建议尽量与2010年版药典征求意见稿一致，或高于该标准。

问题三十：

我们做的一个新药（1.1)溶出方法时候，发现此化合物在ph>4.0以上非常容易在玻璃上吸附，在进样瓶和容量瓶上都有此现象。即使溶解度很好，但是样品溶液和对照品精密度哪怕是六分钟一针峰面积也是一针比一针小，且每次都没有规律，有的甚至是连续两针下降大于2%，但杂质并没有增加，肉眼也看不到有东西析出。现在如果换成ph〈4.0以上溶出没有趋势，所以想要选择有趋势的溶出介质，只能在里面加酸或有机相才能保证样品溶液的稳定性。同样对照品也只能用有机相溶解，用溶出介质稀释，但有机相比例不可能低于2%，最少在〉20%，才能保证配置过程中稳定不吸附。请问谢老师，这样做可行否？谢谢

【建议】

您提及的现象本人亦深感疑惑，工作十多年来还从未遇到过―连容量瓶玻璃皆会被吸附的药品‖！ 是否主成分在不断降解，生成的降解产物峰在现今波长下无吸收。建议采用短波长试试，说不定就能测得降解产物峰了！

问题三十一：

我现在在做一个结肠定位释放的制剂的释放度研究。在进行均一性研究时，要求第一个点RSD小于20%，后面的点小于10%。我的做法是：计算每次6片的RSD，这样合格的平均数作为一条曲线。再做6条曲线，计算曲线各点的RSD。但是，有人说不用计算每次6片的RSD，直接计算平均数，就可以了。

【建议】

(1) ―第一个时间点的RSD小于20%，后面的点小于10%‖的要求是针对用于计算f2因子的

―时间点要求（如第一个时间点采用5min、第二个时间点采用15min）‖，而非所有测定时间点的要求。

(2) 计算f2因子时采用均值；但同时要评价所采用时间点的RSD，如原研品没有满足以上要求，

一者说明是变异性高的药物制剂；二者增加测定量至12个单位、甚至18个单位，从而使均值更具代表性。如是仿制制剂未能满足，说明制剂工艺尚未稳定，仍需进行工艺研究。 不知以上答复是否阐述清楚，还请您斟酌…

问题三十二：

我做的释放度不用计算f2因子。我研究的制剂是5类药，是剂型改变，我做的是结肠定位片。我在做释放度的方法学研究中，依据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》中的―3.3 释放度，释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定的溶出介质中释放的速度和程度。缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂均应进行释放度研究。通常应测定至少三批样品，考察其释放曲线和释放均一性，并对释药模式（零级、一级、Higuchi方程等）进行分析。‖的内容。要考察释放曲线和释放均一性。我想请教一下，这个试验应该怎样设计更合理呢？我原来的设计是：

1、质量研究所用的这批结肠片，设计好取样时间，做6条曲线（36片），每条曲线的六片的释

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放度rsd符合第一个点<20％，后面的点<10％。六条曲线的每条的释放度均值的rsd也符合以上要求。

2、另外3批中试产品，测释放曲线。各测1条（6片）。三条曲线与质量研究的那批的释放度均值比较，rsd符合以上要求，就认为均一性符合要求。但在做的过程中，发现，很难使每次释放度的6片rsd符合以上要求，差异性都挺大的。我想劳烦您看一下，是不是我的试验设计是否科学，能比较合理的反应制剂的均一性。或者怎样设计才是比较合理呢？

【建议】

对于溶出曲线数据精密度评价，由于您所研制的制剂无参比制剂，故此时该精密度某种程度上已代表了制剂工艺/所用辅料的稳定性和成熟度、即样品的均一性。片重（装量）差异和含量均匀度对于样品均一性评价是较为―肤浅‖、表面的，而溶出曲线数据精密度才是一种更深层次的体现和表达！具体评判标准，本人建议可借用使用f2因子时的评判，即溶出量在25%以下的时间点，溶出度数据精密度不超过20%(n=6~12)，溶出量在25%以上的时间点，溶出度数据精密度不超过10%(n=6~12)。如自身研制制剂超出此范围，应酌情考虑或赋予充分理由，以得到新药审评中心老师的认同！

问题三十三：

在做难容药物溶出介质选择时我们最终选择了sds,而且sds的浓度在1%是能充分体现处方片的溶出行为。但是有些资料里提出sds的浓度要低于0.5%。我的介质选择是否合适？

【建议】

关于SDS的加入浓度，只要您有充足理由并经科学验证，加入量为1.0%是完全可以的。各国指导原则规定有所不同，一般最高可达3%。

问题三十四：

我们用一批做对比，三批做溶出均一性考察，这样可以吗？但做溶出曲线时的取样间隔取样次数有具体规定吗？

【建议】

关于自身仿制样品多条溶出曲线需要测定几批样品的问题，建议在大生产初期的5~10批皆予进行，因为这可灵敏地指示出制剂工艺的稳定性和成熟性，以及样品内在品质的均一性和持续性。如仅进行质量标准中那个介质的溶出曲线测定，则不可避免地缺失更多评价信息。至于工作量的增加，可参照本专栏内―如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品‖一文予以解决。对于自身仿制制剂、溶出曲线取样测定时间点是根据参比制剂的溶出量所对映的时间点来确定的；具体方法请详见―【溶出度子版】相关资源‖贴中本人撰写的系列文章内容。

问题三十五：

在用紫外-溶出系统进行缓释片释放度检测时，有时会发生个别片释放度超过100%（达到105%-110%）的情况，请问造成这种现象可能的原因是什么？（药片的含量均匀度没有问题。）

【建议】

这是辅料干扰紫外检测所致，尤缓/控释辅料更甚！采用HPLC法检测即可完全消除。

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问题三十六

感谢您之前的指导，再根据您提供的信息进行查询时了解到一种流通池法——USP4，不知您对这种方法是否了解，对于口腔环境的模拟这种方法是否更合理一些？但这种设备只有进口的，而且比较贵，另外中国药典认同这种方法么？

【建议】

建议尽量还是采用通用的设备，或是在通用设备基础上进行改良的装置。

问题三十七：

我在做一个复方制剂的溶出曲线的时候，出现了一下情况

取样时间 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 30分钟 45分钟 60分钟 A的溶出度（%） 69.9 84.4 98.8 98.6 99.3 97.8 97.8 B的溶出度（%） 34.0 77.9 93.8 90.4 94.0 85.4 89.0

由上面的数据可以看出，对于成分B来说检测过程中其溶出度检测结果变化正负15%，但是做溶液稳定性的时候，此两种成分均在16小时内稳定，另外此制剂溶出度的检测方法为HPLC。不知发生此种现象是否合理，做进口参比制剂的时候，进口制剂也有此现象，但是变化的幅度只有正负5%。

对于精密度，我在试验的时候都是计算同一取样时间点的六片各成分溶出度的RSD值，这样的话我们的研制品在15分钟后每个时间点六片溶出度的RSD都小于10%的，不知这个能不能用来判断处方的合理性？

在做溶出曲线的时候一般是一批取六粒进行检测，除与参比制剂进行比较相似性外，是否还要比较六粒的曲线相似性？如需要比较应按照什么原则进行判断？如果是通过考察此六粒每个取样时间点溶出度的变异系数的话，取样时间点为5分钟、10分钟的变异系数就会比较大，已经超过了20%（我做的是胶囊），但是在15分钟以后的取样时间点的变异系数都小于10%了。有同事说由于国产胶囊壳的质量问题，导致做成的胶囊制剂在开始崩解的时候差异比较大。

感谢您的解答，对于咨询的这个品种，由于是复方制剂，在溶出度检测时候采用的便是HPLC法。对于此品种由于在15分钟的时候各成分的溶出度已经达到了85%，因此没有计算f2因子，不知是否可以这么理解，在做口服制剂的溶出曲线时，只要是在15分钟主成分的溶出度达到了85%，且在此时六粒制剂的RSD不大于10%，这样的话是不是就可以不考虑15分钟之前的取样时间点的RSD是否不大于20%或者10%？

我在做溶出曲线对比时参比制剂与自制制剂都只做了六个单位，而不是十二个单位，参比制剂每个规格只有一批，自制制剂是每个规格各三批，不知这样是否符合目前的申报要求？对于这句―参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上‖，是不是这样理解既可以：只要是在15分钟时各成分的平均溶出度达到85%就可以，而不用每一粒在15分钟的溶出度都要达到85%。

在做参比制剂与自制制剂的溶出曲线对比时，两者在同一介质中，十五分钟取样点的溶出度均值都大于85%，因此可以判定两者是均一的，在判定两者均一之后，对于前面的一个取样时间点十分钟的溶出度参比制剂与进口制剂相差能有20%（自制制剂做了三批，进口制剂一批），对于十分钟时溶出度自制制剂与进口制剂差异较大，是否合理？我个人是这么理解的，之所以

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与原研厂的制剂进行溶出度比较，就是为了看仿制制剂与参比制剂是否一致，但是由于处方的差异，制剂在十分钟之前的溶出行为应该是存在差异的，十五分钟之前取样时间点的溶出度的比较就不具倍参考价值了（前提15分钟时的溶出度已经都大于85%了），不知这样理解是否正确？

【建议】

您提出了一个非常实际的问题：即在测定无问题的情况下、进口原研品6片精密度较好、而研制品精密度较差的原因何在？本人认为是辅料性能差异所致。即您所采用的辅料在该溶出介质中性能不够稳定、变异性较大，而原研品所用辅料则不易受溶出介质的影响。这也是QbD理念的一种体现。

可以说溶出数据的精密度也是处方筛选的一个评价因素。

6条溶出曲线的相似性采用溶出数据的精密度评价即可，即：针对用于f2因子计算的时间点，第一点RSD应不大于20%、其后时间点不大于10%。关于国产胶囊壳的质量问题，从对紫外法测定时的干扰便可窥见一斑！故强烈建议采用HPLC法测定胶囊剂的溶出度，否则极易造成误判！

完全可以这样理解。

(1) 各测定6片、可以，已具有一定的代表性。

(2) 各自溶出度均值在15分钟以内达85%以上。是均值、而非各片。

当口服固体制剂15分钟溶出量达85%以上时，我们通常认为此时药物释放已不再受胃排空时间的影响，故之前时间点的溶出量已无需比较，这也是豁免生物等效性试验的前提之一！

问题三十八：

近来做一项目用到维生素D3，为仿制。相关文献 1.

图为该项目的公开方法

2.FDA溶出度数据库的方法为浆法，75转，0.3%的十二烷基硫酸钠（SDS）500ml，取样时间为10,15,20,30and45。试验过程：取上市制剂，以2法进行溶出度检查，在0.3%的十二烷基硫酸钠内30分钟仅溶出不到50%，加之规格甚小（进样100μl），HPLC-UV检测的话10分钟时其浓度仅为定量限的几倍。辅料离心加0.22μm滤膜滤过后，进样后液相压力能增加5个兆帕以上，持续2分钟直至洗脱出，进样重复性rsd大的在5%以上。曾经考虑过SDS的翻译问题，用十二烷基磺酸钠进行效果更差。

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问题

考虑到上市标准未订该项，从维生素D3的性质入手，可否仅研究其崩解而不进行溶出度的研究。如进行研究，首先上市制剂与自制品均溶出较小，且限度的制订没有依据，因此请教谢老师如果仅研究崩解时限的话风险是否很大，或者是否有更稳妥的方案？

【建议】

综合考虑来看、建议您还是首先解决测定问题，即为何柱压不正常升高，因为如此就会给测定带来不确定因素，无法对该制剂特性进行准确评价。建议考虑更换表面活性剂种类、如尝试吐温-80。既然美国FDA公布的数据库予以了收载，建议还是进行溶出度研究，并在质量标准中予以拟定。

问题三十九：

我现在正在做的一个药物还原性很强，遇水不稳定，很容易被氧化，在溶液里面稳定性太差了做不了溶出。我现在在溶出介质里面加了百分之零点五的抗氧剂，稳定性好了很多。我想请问一下我这样子在溶出介质里面加抗氧剂合不合适啊？

【建议】

您如此处理是完全可以的、本人曾见过这样的质量标准，就是想不起来是哪个品种了、抱歉……

问题四十：

我们目前在做一个仿制片，其标准中的溶出度是用0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）900ml做溶出介质，浆法50转/分，20分钟取样。1我们用参比制剂在水中做溶出，分别于5，8，10，15，20，30，45，60，90，120，180，240，300，360取样，液相检测。结果同一时间点的6片溶出度差异非常大，RSD值一般都是十几，有的点甚至达二十，三十以上；而且不同时间点的溶出度大小差异也比较大，在曲线中出现3个拐点。而在0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）中则没有这种现象，而且同一时间点的6片溶出度差异也非常小，10，15，20分钟的RSD都小于1。我们的问题是在水中产生这种现象的原因是什么，另外鉴于在水中无法比较溶出曲线，我们是否可以不做水中的曲线比较而直接做0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）中的溶出曲线比较来代替水。

2由于原料不溶于酸，在0.1mol/l的盐酸，PH=4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液，PH=6.8磷酸盐缓冲液中几乎都不溶。因此，我们采用漏槽实验方法即取上述3种溶出介质各300ml（1/3体积），分别称一片量的原料加入，然后从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步向其中加入表面活性剂，超声使其溶解。然后按测得比例将表面活性剂加入到上述三种介质中进行溶出试验，结果除0.1mol/l的盐酸外，参比制剂在PH=4.5醋酸-醋酸钠缓冲液和PH=6.8磷酸盐缓冲液中溶出度在15分钟时均达到85%以上。请问谢老师我们这种做法是否可行。

【建议】

下面我来逐一回复：

(1) 0.5%SDS水溶液其实就是―四种溶出介质中的水溶液‖。由于0.5%SDS水溶液区分力大大弱于纯水，故您在纯水中RSD很大、而在0.5%SDS水溶液中RSD很小、这是十分正常的。在纯水中的研究内容仍要置于申报资料内、正是由于其结果不理想，才放宽至0.5%SDS水溶液的。

(2) 溶出曲线上的拐点，在拟定质量标准时已将其具体化，即连续两点溶出量在90%以上、且彼此间相差不超过5%（详见本人撰写的―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文）。

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(3) 关于漏槽条件的应用，我在之前已阐述过，如按您的理解，将完全忽视了―制剂作用‖。还请百忙之中仔细查阅本贴之前的内容、相信阅后您就会知晓。

问题四十一：

我用羟丙基倍他环糊精包合丹参酮ⅡA，但溶出测定时发现在丹参酮ⅡA（12min）前面还有一个峰（8.3min），经过思考我认为前面这个峰应该是包合物的峰，而后面的这个丹参酮ⅡA峰应该是溶出液检测时在85%甲醇流动相作用下洗出来的。为了证明这一点，我分别用水和甲醇溶解包合物，进行了含量测定，发现用水溶解的后面一峰比前面一峰小，而用甲醇溶解的后面一峰比前面一峰大，以此推断前面一峰是丹参酮ⅡA包合物，后面一峰是丹参酮ⅡA（以前在测含量时都用甲醇充分超声脱包），请问这种情况下应该怎么处理为好？还是应该采用UV方法，不用HPLC更好？β环糊精包合物的溶出测定都是怎么做的呢？

【建议】

你所疑惑的是―丹参酮ⅡA片‖在进行溶出度研究时，最终崩散至―倍他环糊精包合物‖后在进行测定时，恐包合物对测定有干扰、对溶出结果带来错判。其实不然：溶出度测定实质是测定主成分无论经过怎样一个过程，最终溶解于溶出介质中的含量。你所指的是溶出中间阶段、故无效！

问题四十二：

我公司正在做一个仿制药，因此现在正在作不同ph条件下的溶出度比较研究，但是药物本身是难溶性的，同时在水中和碱性条件下不稳定，特别是该品又是作hplc，时间长，所以作的溶出曲线很差，所以想请教一下，如果遇到这种在溶出介质中稳定性不好的药物，怎么作溶出度对比研究？

【建议】

对于在溶出介质中稳定性不佳的药物，仍然要进行溶出曲线研究、更何况还是难溶性药物。具体建议如下：

(1) 溶出介质中添加一定量的稳定剂（前面已有网友问过类似问题）。 (2) 6个单位样品不同时测定、分别测定。

(3) 溶液取出后立即进样，且调整HPLC参数（前面亦有表述），以缩短保留时间。

问题四十三：

最近在做一个复方制剂的溶出曲线时，出现以下情况：

1、参比制剂（近失效期的、在效期的）各点的溶出度总比仿制制剂低10%~15%，且参比制剂在15分钟时的平均溶出度70%左右，仿制80%左右（已校正）。f2在44%~48%之间，

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法~第七法装置（当然这些装置的出现还与―体内外相关‖等其他因素有关）。现今，这些溶解度数据可作为判定该药物是否为―pH值依赖性制剂‖的依据，从而来指导制剂的研发和体内生物利用度目标的实现。如果单从溶解度数据来推断溶出介质体积，就忽略了―制剂的作用‖！制剂就是使难溶性药物在体内转变成可吸收、可溶解的―易溶性药物‖，从而达到有效的血药浓度，使该制剂具有良好的生物利用度，这也正是―药物作为高科技产品的重要体现、发达国家极其重视固体制剂研发（即药物制剂技术）的目的所在‖！同时，对于溶出度试验的理解，也被看作成为―一种抽丝剥茧、循序渐进般｀剖析＇与｀肢解＇固体制剂内在品质的重要手段‖了！

2、该问题问得好，已有众多网友询问。缘由如此：美国作法：采用f2因子比较时，应使参比制剂最终溶出量达到85%以上，以减小比较时的误差，并最终结果皆采用f2因子大于50的限度判断；而日本作法：基本上不放宽溶出度试验参数，依据参比制剂最终溶出量的不同结果，皆可予以比较，且f2因子的限度值分别拟定（请详见皮蛋兄已张贴出的、本人编译的《日本仿制药生物利用度试验指导原则》中溶出度试验研究部分）。本人去年底借调至中检所撰写新版药典《溶出度试验指导原则（新增）》时（以下简称《原则》），考虑到国内较为倾向于美国作法，故做出如下决断，还请理解为盼！如遇到您所述的情况，建议结合以上两国作法予以综合考虑。 3、请详见问题2的回复内容。

4、您理解得完全正确，其出发点就是基于问题2的回复内容。

5、建议依据您所开发的药物类型（是仿制药、还是创新药、还是改剂型、还是将速释改为缓释等）和查阅到的文献依据综合考虑后拟定。

6、此点我已注意到！在撰写《原则》时，我与中检所化药室张启明主任结合各国数据综合考虑下来，且从拟定质量标准的―取样时间点与限度‖出发点【对于普通制剂，以第一次出现溶出量均在85%（或90%）以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度‖】来考虑，将其统一采用85%，以便大家记忆，避免相互混淆。至于20%溶出量就已达到平台情况，仍是建议参照问题2的回复，自行予以综合考虑！

问题一百一十三：

现有一个关于阿奇霉素胶囊溶出度的问题向你请教：

阿奇霉素在稀盐酸中易溶，2000年版药典阿奇霉素胶囊溶出介质是0.1mol/l的盐酸溶液，而2005版药典改为PH6.0磷酸盐缓冲液，缓冲液配制方法为：0.1mol/l磷酸氢二钠溶液6000ml，加盐酸40ml，调节PH值至6.0。此方法需用磷酸氢二钠约200g，且需加40ml盐酸，浪费不说，且人体内不可能有这么多的磷酸盐和盐酸，既然 阿奇霉素在稀盐酸中易溶，为什么不用0.1mol/l的盐酸溶液作介质。如果必需要选择PH6.0磷酸盐缓冲液，可否选用谢老师您所在《溶出介质的选用与配制》中提到的PH6.0磷酸盐缓冲液的配制方法（将250ml 0.2mol/l磷酸二氢钾试液加至1000ml量瓶中，加入0.2mol/l 氢氧化钠溶液28ml，用水稀释至1000ml，即得）。期待老师的回复！

【建议】

由于该品种已收载于中国药典，故检验时不能随意更改，必须参照执行！至于为何如此拟定，本人亦不知晓。

问题一百一十四：

关于前面溶出延迟现象解释，我有点疑问，（1）为什么要对有这种现象的片子要进行校正后才能比较呢？不校正就不可以比较吗？（2）在《溶出曲线的测定与比较》中第4页―用于其它各事项‖是不是指变更情况等？（3）在溶出试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂

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溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢？（4）如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗？

【建议】

你好！所提问题愈发深入、足见你精益求精、格物致知之精神……

（1） 为什么要对有这种现象的片子进行校正后才能比较呢？不校正就不可以比较吗？ 【回复】经查《日本仿制药生物等效性试验指导原则——疑难解答》中如此表述：当参比制剂有溶出延迟滞后现象时，不一定必须对溶出曲线采用延迟时间校正后再行比较，直接比较亦是可以的。但前提是仿制制剂与参比制剂的延迟滞后时间差必须在10分钟以内。

【注】由于日本仿制药众多、故日本厚生省药品管理局陆续出台了 《仿制药生物等效性试验指导原则（主要针对固体制剂、其中有详尽的溶出度研究方法）》、 《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》、 《口服固体制剂处方变更（含其他变更）后生物等效性试验指导原则》、 《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》，以及这些指导原则的《疑难解答》。本人于去年上半年翻译了以上所有内容的最新版（2007年版）、并加入了个人注解与诠释，共六万五千字。国家药监局新药审评中心内部刊物《药品审评论坛》于2008年第3期刊登了其中的 《仿制药生物等效性试验指导原则》。本―子版‖自推出以来，受到广大业内人士的厚爱与期待！本人近日即委托版主―皮蛋兄‖将以上所有内容张贴出供大家下载学习，从而与众人共分享、同黾勉！―采用延迟时间校正溶出曲线的具体实例‖届时请详见《仿制药生物等效性试验指导原则——疑难解答》部分。

（2） 在《溶出曲线的测定与比较》中第4页―用于其它各事项‖是不是指变更情况等？ 【回复】是的、―用于其它各事项‖是指―各类变更‖，如工艺变更、生产规模放大、辅料来源变更、处方变更、生产场地变更等各种情况。

（3） 在溶出度试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢？

【回复】是的。肉眼观察，轻微振摇时无任何固体颗粒悬浮、即可。建议勿采用―有机溶剂溶解，再用溶出介质定容‖的方式。而是采用：有机溶剂溶解并配制成一个高浓度的浓溶液在一容量瓶内，随后精密量取适量分别用多种溶出介质稀释的方式；同时该浓溶液还可放置在冰箱内保存以待其后使用，如此便可做到―事半功倍‖！

（4） 如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗？

【回复】有必要。否则原研制剂如此之低的溶出量，不利于仿制制剂与其比较。

问题一百一十五：

现有以下问题请教老师：（1）在溶出度曲线比较的时候，不用f2因子时，在―参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较―，是不是用两样本t检验来判断结果是否相似？（2）请问哪里可以查阅美国、日本关于药品四条溶出曲线的地方？（3）在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究，这样可以吗？

【建议】

（1）溶出曲线比较时，如不采用f2因子，在―参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的

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试验制剂溶出量进行比较‖，是不是用两样本t检验来判断结果是否相似？

【回复】不是的！经查《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中的规定，两者平均溶出率差均在±15%以内，即可。

（2）请问哪里可以查阅美国、日本关于药品四条溶出曲线？

【回复】 美国FDA的CDER属下的仿制药办公室于2004年始，在其网站公布出了一条标准溶出曲线测定方法，当然该条曲线是最能体现本品内在品质的。网址为：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/，日本―标准四条溶出曲线库‖、即―日本橙皮书‖网址为：http://www.fpmaj-saihyoka.com/，你可自行前往查阅。 （3） 在溶出度试验时，往溶出介质里添加Twteen-80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法？比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween-80确定需要量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究，这样可以吗？

【回复】 你之想法没有考虑到制剂因素，仅从主成分原料药予以了考虑，所以在下认为不可取。置于简便方法，可以每个浓度仅采用三个溶出缸试验予以摸索，确定后再进行多样品测定。

问题一百一十六：

1 溶出度方法建立时，如何保证其体内外相关性？

2 是否需要设计完全模拟人体环境的仪器（从胃到肠）研究新药的体内外相关性？

【回复】

第一个问题，我就―创新药‖与―仿制药‖分别作答：

(1)创新药 对于新型药物制剂（或者对于新型制剂），应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高溶出量或尽可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，对于同时试制/研制出的数个处方予以评估，筛选出生产工艺和处方辅料中影响生物特性的关键性因素，并继续采用以上溶出度试验的方法将这些关键性因素不断优化，以至于寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件来，并相应地试制出―好、中、差‖三种处方样品。然后逐步通过动物（主要以Beagle犬为主）、个别人体试验来确证这三种处方在人体内的差异性，并不断完善这三种制剂在体外溶出度试验的差异性和在动物（个别人体）体内差异性的关联，从而确立―体内外相关性‖；最后规模化生产出最为优良制剂进行新药临床试验验证，并最终科学、合理、系统化地拟定出该新产品质量标准中的溶出度试验参数。

(2)仿制药 对于仿制药、体外溶出度试验是―剖析‖和―肢解‖原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；是原研固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种映射与载体。由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的―武器‖！此时，它已不再是单纯为建立体内外相关性而―诞生‖的了！通过仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线的比较，便可不断优化处方与工艺，从而使仿制药内在品质无限趋近于原研药，使生物等效性试验成功率大大提高！您亦可再详细参阅我已张贴出的相关文章…… 第二个问题，从以上回答可知不需要设计出―完全模拟人体环境的仪器（从胃到肠）‖了！顺便提及：在新药建立体内外相关性时，如体内结果已较为理想，却找不出能够区分出―好、中、差‖三种处方的体外溶出度试验条件时；或是仿制药研制时，如生物等效性试验失败，可在体外溶出度试验采用经典的一法、二法却找不出彼此差异性来时，就需要新型的溶出度试验装置了！这便是美国药典出现溶出度试验装置三法~七法的原因所在、根源所在！

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问题一百一十七：

1.关于释放度测定中条件的选择我有疑问，因为我做的药是阴道用的，所以要考虑药物释放环境的问题，但是在查阅相关资料的时候发现，大家用的介质都不一样，但是没有体内和体外相关性的研究，所以在这种情况下，我不知道用什么样的标准来确定释放度测定中介质的选择，同样包括介质的体积和转速

2.我查看外国文献的时候，发现他们在做到阴道用制剂的时候，多用shaking water bath或者oscillatingwater bath ，这个跟我们在实验室普遍采用浆法的溶出仪有什么差别？

【建议】

您好！阴道片不做溶出度/释放度试验，做―溶释试验‖，所采用的装置亦不是通常的溶出度试验装置，而是一种特殊装置，即您所提及的―shaking water bath或者oscillatingwater bath‖这种水浴装置。至于这种水浴装置所采用的―介质‖，建议仍是以多pH值为出发点来予以研究和筛选处方与工艺，毕竟体内环境―千差万别‖！

问题一百一十八：

对于溶出度分析方法验证很感兴趣.请问：

1.我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话,该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段,那么样品溶液的吸光值一般在0.3-0.7所得的结果是比较正确的(分析化学书上一般这么说的).但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右,那么我们做方法验证的时候,\线性\这一部分,设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点?我就是担心从0.010-0.7之间选了5个点做线性,得到结果后做线性回归分析,相关系数达不到0.995(内部标准)怎么办?

2.在方法验证的\专属性\这一块,用UV做检测手段,怎么样设计比较好一点,我有两个方案:A.使用安慰片代替含药片处理后,在指定波长下测吸收度,它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰,那这个值一般小于多少比较合适?B.使用对照品加安慰片制备供试品溶液,同时只用对照品制备供试品溶液,比较它们在指定波长下测吸收度,RSD%值小于一个值,那么要制备几份样品,RSD%值小于多少,才能证明辅料对测定没有干扰?Ｃ.或者还有其他比较合适的办法来做\专属性\

3.我们有个高血压的片剂,之前一直是做进口分包装的,现在准备在国内自己生产,有GMP证书,那么在BE这一块,在我们做完3批样品的PQ后,是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验,还是一定要做临床BE试验?

【建议】

(1) 我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话，该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段，那么样品溶液的吸光值一般在0.3~0.7所得的结果是比较正确的（分析化学书上一般这么说的）。但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右，那么我们做方法验证的时候，―线性‖这一部分设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点？我就是担心从0.010~0.7之间选了5个点做线性，得到结果后做线性回归分析，相关系数达不到0.995（内部标准）怎么办?

【回复】 紫外吸收度应在0.2~0.8间；0.2以下建议采用长吸收池、2cm或5cm，如仍未果，便只好采用HPLC法了！如此、建议索性皆采用HPLC法，不建议―一套数据采用两种测定法‖方式。

(2) 在方法验证的―专属性‖这一块，用UV做检测手段，怎么样设计比较好一点，我有两个方案：

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A．使用安慰片代替含药片处理后，在指定波长下测吸收度，它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰，那这个值一般小于多少比较合适？

【回复】这个值小于对照品溶液（浓度一般为80%~100%释放量）吸收度值的2%即可。该试验称为―空白辅料干扰试验‖。

B．使用对照品加安慰片制备供试品溶液，同时只用对照品制备供试品溶液，比较它们在指定波长下测吸收度，RSD%值小于一个值，那么要制备几份样品，RSD%值小于多少，才能证明辅料对测定没有干扰？

【回复】如是做溶出曲线测定的回收率（专属性用回收率试验表达时），一般情况下取相当于溶出量10%、30%、50%、80%、110%五个点的对照品量，均加入同量的安慰片（即相同量的空白辅料）测定回收率，均应在98.0%~102.0%间。然后计算5个回收率的均值与RSD（计算RSD必须满足统计学意义，即至少5个数据），即可！该试验称为―回收率试验‖。 C．或者还有其他比较合适的办法来做\专属性\【回复】以上两试验已足以！

(3) 我们有个高血压的片剂，之前一直是做进口分包装的，现在准备在国内自己生产，有GMP证书，那么在BE这一块，在我们做完3批样品的PQ后（预认证），是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验，还是一定要做临床BE试验？

【回复】该问题属于注册范畴，本人不甚知晓。但据我了解，还是应进行BE试验的，毕竟生产地点、设备等均已变化。至于何种情况可―采用体外溶出等效性来替代BE试验‖，请参阅已张贴出的―No.2 —— 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系‖一文。

问题一百一十九：

我在之前其他的问题里看到您写的这段话：“最后，建议操作过程如下即可：取一个不锈钢取样针、一个针筒、一个过滤膜，分别在取样时间点量取10~15ml（补液和不补液皆可。校正计算公式详见皮蛋兄已张贴出的本人撰写的―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖一文。如补液，沿壁缓缓加入即可），均弃去5~10ml初滤液，收集其后的5ml续滤液测定即可！”，对此我又两个疑问：

1。之前我也说过我做的是阴道制剂，所以释放介质选的100ML，而且测30＋小时，所以一定是要补液，但是每次取出3ml，补液3ml，所用针筒每次取液都不准，前端总会有一截空的或者气泡，导致整个试验结束以后，100ML的烧杯里只剩70--80的释放介质了，这样导致试验误差比较大，我想问下您这个问题该如何解决？

2。另外过滤的问题，我取3ml，而且实验室的条件没法用一次性的过滤头，所以过滤头的清洗，滤膜又在溶液中浸泡后使用，取出3ml就算去掉初滤液也不能避免前面说的情况所导致的过滤后溶液稀释，这个问题又怎么解决呢？

【建议】

我们先讨论第二个问题：溶液取出后可不过滤直接离心，这样就可避免滤膜吸附问题，且取样体积亦可少一些。如此、第一个问题所出现的误差便可减少。同时，取样时如考虑到针头处液体损失，建议采用滴管插入溶出杯中规定的取样位置处吸取。如吸一管、补一管的操作方式。

问题一百二十：

颗粒剂测定溶出，有没有什么指导原则之类的东西。现在面临的困惑是如何选择溶出装置（浆？，篮？），还有就是样品如何加入（可保证样品同时开始实验，也可保证一个包装中的样品全部加入？）

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RSD值均符合要求，溶出曲线趋势近乎一样；

2、该化合物为BCS分类1类药物，FDA溶出度数据库的方法为桨法，50转，0.1mol/LHCL（pH1.0）溶液900ml,取样时间为10，15，30，45分钟；

3、参比制剂为国外上市品种，仿制制剂所用辅料均为进口，原料未经微粉。 不知发生此种现象是否合理？该如何判定相似性？临界点如何确定？

【建议】

以上现象仍然说明您的仿制制剂还有待完善，直至f2因子大于50。望继续深入研发制剂工艺、进行处方筛选。

问题四十四：

我在做含挥发油制剂的溶出时，溶出介质的选择遇到些问题，想请您指导一下。具体如下：我们在做一个制剂的二次开发，属于工艺变更研究，相关的指导原则要求做溶出行为对比研究。该制剂的主要成分为挥发油，含量控制的成分也是挥发性成分，采用气相色谱法测定含量。但在选择溶出介质时遇到问题，挥发油溶出后都是漂浮在溶出介质表面，造成介质中含量极低。 问题：

1、像这种主要成分为挥发油类的制剂，变更研究指导原则中要求的溶出行为对比研究是否必须做？其研究思路与其他成分溶出度研究有什么不同？

2、这种主要成分为挥发油类的制剂，溶出介质一般如何选择？这些介质选择能否通过审评人员的审批？

我制备的挥发油包合物，要测定其溶出度，由于挥发油不溶于水，考虑到定时取样时挥发油是否可以均匀分散在介质中，在选择溶出介质时是否可以选择人工胃液呢？如果选择可以溶解挥发油有机溶剂作为介质，测出的溶出度数据是否具有意义呢？如果用人工胃液作为溶出介质，采用什么方法处理比较好呢？

【建议】

想必您研制的该药物剂型是软胶囊、或是包衣滴丸等。鉴于主成分为挥发油、测定方法还为气相色谱法，即便您采用了添加一定浓度表面活性剂的溶出介质溶解了主成分，但欲准确测定还是具有相当难度的！因此，建议采用崩解时限的比对试验即可，但最好试验所采用的介质，仍像溶出度试验那样，采用多pH值为佳！您可再查阅一下此帖中、与其他网友讨论过的―有关软胶囊溶出度事宜‖。

问题四十五：

您文章中提到的采用多种pH溶出介质来做溶出曲线。我想问您一下，

1）我们做的是肠溶片，那么是不是都要先在pH1.0的溶出介质中溶出2小时，然后再放入pH6.0或pH6.8或水中呢？

2）您说溶出度试验前最好做原料药的稳定性试验，那么对于肠溶片是否需要分别放入pH1.0，pH6.0，pH6.8或水中呢？我认为放置4-5个小时就可以了？因为在此时间内就可测定完成。

【建议】

问题一：做研究时建议分别试验测定；最终拟定质量标准时，还是要拟定：先在酸中介质试验1~2小时（测定溶出量不得过10%或肉眼观测溶出介质不得有变色等），再在pH6.8中测定。但2009年版《英国药典》中奥美拉唑肠溶胶囊和片却拟定为：先在pH4.5中溶出量不得过

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10%，随后再在pH6.8中。其出发点为：一者人体胃内pH值范围为1.0~4.5，肠溶制剂应能在此范围内具有制酸力；二者目前肠溶衣辅料在pH值1.0时皆无问题，故英国药典将第一阶段的pH值延至4.5，具有一定挑战性！

问题二：测定主成分在各种溶出介质中的稳定性，是为―在溶出度试验中‖和―其后测定大批量溶出曲线样品时可能消耗较长时间‖奠定基础，以更好指导试验、为测得准确数据服务，故建议至少测定8小时，并最好能延长至24小时。

问题四十六：

我是药企工作，企业刚开始正式生产不久，遇到一个比较棘手的问题，就是关于片剂的溶出，我们的药在入库前全检溶出是合格的，都在90%以上，过了三个月后稳定性考察（药的有效期是三年），溶出下降了十几个点，虽然都是合格（标准是不低于75%），但是遇到这样的情况有点费解，不知道谢老师，您有没有遇到过这样的情况，我们用的崩解剂是上海运宏的羧甲基淀粉钠，当时素片溶出有些不太好，加入碳酸氢钠后重混后做出来的片子是合格了！六个月的稳定性考察还没有到时间，也不知道会是个什么样的结果，疑惑之时，非常想得到老师的帮助，谢谢老师！

【建议】

三个月下降了十几个点、已靠近限度边缘，恐其后结果不会理想。即便不再下降，如此边缘数据，亦是极为―危险‖的！以上现象充分说明本品的制剂工艺/处方尚需改进与优化！

问题四十七：

我们有一已有国家标准的品种在做工艺改进，剂型为胶囊剂，采用原研厂家的糖衣片做溶出曲线对比（原研厂只有糖衣片国内销售），溶出曲线平均数据如下： 溶出时间（min） 10 20 30 45 60 胶 囊（自制） 35% 64% 78% 88% 93% 糖衣片（原研） 0.5% 67% 84% 92% 94%

由于有糖衣包裹，原研糖衣片10min时几乎没有溶出，而自制胶囊已达35%，如果计算20min，30min，45min三个点，f2值为66.8，大于50，应判定两条溶出曲线为相似，如果计算10min，20min，30min，45min四个点，f2值为37.6，小于50，应判定两条溶出曲线为不相似，请教谢老师：

1、参与计算的第一个时间点该如何选择，是否可以根据第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%为选择条件，排除10min的点（该点变异系数大于20%），而以20min甚至30min作为第一时间点。根据文献报导，本品是在小肠吸收的。 2、这两条曲线如何判定相似性结果

3、在谢老师系列作品中，No.5——溶出曲线测定中有关于《溶出曲线存在滞后（亦称延迟）现象时的校正方法》的章节，小弟不才，未能完全理解，请问什么情况下，需要采用校正后的数据。我做的糖衣片的溶出曲线需要校正吗，若有必要该如何校正？谢谢。

【建议】

如您选用原研厂家的糖衣片作参比制剂、并将进行生物等效性试验（BE试验），以此思路进行自身仿制制剂的工艺革新与完善的话，本人建议：为提高BE试验的成功率，体外多条溶出曲线应尽可能与原研品一致，否则BE试验的失败可能性将较高、试验费用亦望斟酌……

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问题四十八：

最近在做一复方缓释微丸释放度试验，请问： 测定数据如下: 时间（h） S（t）% (0.5) 5.66 （1） 15.44 （２） 20.56 （４） 37.38 （６） 45.49 （８） 56.77 （12） 67.35 （18） 85.57 （24） 96.08

1、怎么对药物曲线分别以0级\\1级\\higuchi\\weibull进行曲线拟合? 2、确定拟合方程后,如何判断药物的释放方式?

【建议】

根据药物溶出曲线进行拟合、得出药物释放方式是0级\\1级\\higuchi\\weibull的应用，在实际研发中已很少有所体现。不过有一点可供参考：如溶出曲线几乎呈直线形、拟合出来为零级控制释放时，高标准的质量标准中有拟定每小时平均释放量的，即既有固定时间点的范围释放量，还有点点之间的平均释放量限定。进口品中就有这样的案例！如能做到此水平，建议将每小时平均释放量拟定入质量标准中，并同时申请发改委的―单独定价政策‖或广东省率先实行的―差别定价政策‖，以显示其内在优良品质！

问题四十九：

我们在做一个脂溶性维生素的胶囊剂（硬胶囊），为仿制品种，在该品种的国家标准及USP30-NF25该品种的质量标准中均未制订溶出度检查项。另外，经查询发现，中国药典2005年版收载的全部脂溶性维生素口服制剂（维生素A胶丸、维生素D2胶丸、维生素E片、维生素E胶丸）的质量标准中，均未制定溶出度检查项；USP30-NF25收载的脂溶性维生素口服制剂（Ergocalciferol Capsules、Ergocalciferol Tablets、Vitamin A Capsules、Vitamin E Capsules）的质量标准中，均采用崩解时限检查来代替溶出度检查。请问老师，我们能否不进行与被仿制药的溶出度对比研究，只进行崩解时限的对比研究？

【建议】

只要能够建立起溶出度样品测定方法，最好还是进行溶出度比对研究，以更好地揭示产品内在质量。经查、日本橙皮书中就有对维生素A和E固体制剂溶出度研究案例。

问题五十：

我在做一个水溶性差的药物的片剂，药典上规定的溶出条件是：浆法，50转，0.1mol/L HCl；现在我想做一个原料药的溶出情况的对照，我采用的是上述条件，然后将适量原料药直接放入介质中，在不同时间点取样来绘制溶出曲线。请问通过这样的试验能说明原料药在介质中的溶出情况吗？能跟我们做出来的片剂做对照吗？如果不行，应怎样设计试验？

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【建议】

采用原料药做出来的溶出曲线是不能够与成品制剂进行对比研究的。其测定通常有以下两种用途：

(1) 评价原料药自身特性对溶出度的影响，如粒径、晶型、颗粒形状、比表面能等参数。 (2) 评价不同制剂工艺/处方/辅料制成的中间体对于原料药溶出的改善程度。 通过对以上各参数进行优化与筛选来为制剂研发奠定基础。

问题五十一：

请教一个有关溶出曲线样品检测顺序的问题：我在做一制剂的溶出曲线时，每批样品做六粒，分别在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时取样HPLC检测，在取完样品后的进样顺序是先检测第一粒在不同时间点时的样品，依次是第二粒、第三粒、第四粒、第五粒、第六粒，而不是采用先是六粒5分钟时取的样先检测，按照取样的时间顺序依次进行检测。不知我所采用的检测顺序是否有不妥之处？谢谢！

【建议】

只要样品溶液稳定性良好，采用何种进样程序均可、没有硬性规定。

问题五十二：

我们新开发一种舌下含服药物，想做成缓释类制剂，但是貌似目前还没有关于舌下缓释片的概念，请问我们在质量标准拟定中应该进行溶出度或是释放度以及溶出曲线的哪项检查？此外由于药片有一定粘性，在浆法50rmp条件下或是蓝法由于药片搅拌不起来导致吸水后容易黏在溶出杯或者转蓝底部，这种情况可以继续进行溶出实验么？可能问题没什么技术含量，但现在确实很困扰我，请您在百忙之中看到我的帖子能给指明一条道路，不胜感谢！

【建议】

您好！您提出了一个非常好的问题。关于舌下片、有如下内容可参阅： 【美国药典】

(1) 甲磺酸双氢麦角毒碱舌下片（Ergoloid Mesylates Sublingual Tablets） 崩解时限：15分钟

(2) 酒石酸麦角胺舌下片（Ergotamine Tartrate Sublingual Tablets） 崩解时限：5分钟

(3) 硝酸异山梨酯舌下片（Isosorbide Dinitrate Sublingual Tablets） 崩解时限：2分钟

溶出度试验：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、20分钟、85%限度。<日本橙皮书：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、15分钟、85%限度> (4) 硝酸甘油舌下片（Nitroglycerin Sublingual Tablets）

崩解时限：2分钟。相关资料记载：桨板法/50转、以磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为溶出介质、8分钟、85%限度。之所以有既拟定了溶出度试验、还进行崩解时限检查的品种，该因美国药典中有如下阐述：General Chapters: <1088> IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS For products containing more than a single active ingredient, dissolution normally should be determined for each active ingredient. Where a dissolution test is added to an existing monograph, the disintegration test is deleted. However, in the case of sublingual preparations, a short disintegration time may be retained as a monograph specification in addition to a dissolution

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requirement.

在附录《口服固体制剂的体内相关性研究》中阐述道：通常进行了溶出度试验，就勿需再进行崩解时限的测定。但对于舌下片，即便质量标准中采用了溶出度检查，仍建议同时进行崩解时限的控制。美国药典之所以如此考虑，本人猜测主要还是从制剂工艺/处方筛选的角度出发。 【中国药典】

(1)盐酸丁丙诺啡舌下片 崩解时限：5分钟

综上所述、依然建议您进行多pH值溶出介质中溶出度的研究，随后根据测定结果（主要观测15分钟时限度能否达到85%以上），再与崩解时限结果相结合，来综合考虑质量标准的拟定。关于药片具有粘性，在桨板法/50rmp条件下搅拌不起来或是蓝法时吸附于转蓝底部，从而导致无法正确评估溶出度试验结果的问题，建议采用―桨板法/50rmp、加沉降蓝‖的方法予以解决，日本橙皮书中就有多个品种如此。

问题五十三：

我看到一些文献在结肠定位释放制剂的释放度研究中，采用高效液相色谱法，进行释放度测定。本人有个疑惑：如果流动相的pH为3.0，那么检测样品在缓冲液pH7.8的释放度时，直接吸样进液相，这样做样品液在机器中与流动相混合后会影响流动相的，而且在色谱柱里会影响色谱柱的。恳请各位指点一下！

本人现在也在进行一个结肠定位制剂的释放度研究试验，我采取的紫外分光光度法。但在小浓度控制上，如做最低检测限，如何操作呢？

【建议】

第一个问题您多虑了：由于样品溶液仅进样10~100μl，根本不会对整个液相系统造成什么影响。无非是峰形差了一些，但只要精密度符合规定，即可。释放度研究属于定量测定，无需做最低检出限。

问题五十四：

对于溶出度很感兴趣，请问：主药为微量（2.5mg/片）的难溶性药物，溶出介质为0.1mol/l盐酸溶液，过滤时用有机相膜和水相膜得出的溶出度结果相差很大，水相膜溶出结果大约70%，有机相膜溶出结果大约为90%，这种情况下能否在质量标准中注明用有机相膜呢？

【建议】

―滤膜过滤时是否有吸附‖是溶出度试验验证的重要项目之一。您所研制的品种具有此现象的原因，请参阅―No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题‖一文中的阐述。不建议质量标准中采用注明用有机膜方式，因为实验者有时无法分辨有机膜和水相膜；同时、不同品牌的有机膜可能吸附干扰又会不一致。因此，建议采用―溶液取出后勿过滤、直接离心‖的方式，这样方法的耐受性就不受相关因素影响，具有了事半功倍之效。

问题五十五：

我们做的是抗酸药物，但他本身对酸非常敏感，因此我们在选择溶出介质时，对其酸的用量非常敏感。我们担心用大杯时选择偏碱性环境是否可以模拟胃内环境，不做体内外相关性可以吗？另外一般药物，在未做体内外相关性之前，我们选择溶出介质pH值的依据是什么？

【建议】

以上问题还请下载皮蛋兄已张贴的、本人撰写的―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文，想必阅后

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量标准中不拟定溶出度检查项，而采用崩解时限予以控制。 (4) 最后进行崩解时限的研究，拟定崩解时限时间点。

问题七十二：

溶出度紫外检测：查阅有关资料，我研究的仿制药在甲醇中的最大的吸收波长为245nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为247nm.而我现在测对照品，原料，仿制制剂，市售参比在甲醇中的最大的吸收波长为246nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为249nm.用别个单位仪器检测也是这样。检查仪器正常，更换试剂还是这样。请问谢老师，是不是波长漂移的缘故，但其他种类制剂的正常？质量标准，是否应该修改？我的样品和mashall网友一样，但超出3nm。对照品，样品都这样都在同一波长下有最大吸收。让其他单位测也是这样。请问谢老师，是不是波长漂移多少为正常？质量标准，是否应该修改？

【建议】

超出3nm、已非紫外测定误差所致！对照品也如此，且之前网友mashall亦遇到该问题，可见该产品的质量标准原先拟定时存在商榷之处。秉承药审中心―仿产品不是仿标准‖之精神，本人建议再查询一下相关国外药典，综合后予以更改，但所附资料中一定要将相关紫外扫描图谱一并附上，以使审评老师一目了然、欣然应允……

问题七十三：

我们目前做一缓释片（改剂型），药物本身为难溶性药物，酸、碱介质中均难溶，参考普通制剂的溶出条件，我们也采用了一定浓度的SDS水溶液作为释放介质，并同时考察了4种介质条件下的释放度（PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液和单纯的SDS水溶液）问题1：以上的四种介质是否可行？问题2：实验中发现，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液，PH1.2的SDS溶液下释放度均比单纯的SDS水溶液介质中慢约5%（缓释材料用了HPMC和和少量的卡波普），但这三种介质的释放曲线较一致，这种情况该如何判定？

【建议】

您以上所提及的四种溶出介质，应为―pH1.2的SDS溶液‖、―pH4.0的SDS溶液‖，―pH6.8的SDS溶液‖和―单纯的SDS水溶液‖吧。做溶出度/释放度研究应至少进行四种溶出介质的研究。您所研究的是改剂型药物，想必无参比制剂。溶出曲线的比较，不是自身所研制制剂的多条曲线间比较，而是自身所研制制剂与参比制剂在某一溶出介质中溶出曲线的比较。

问题七十四：

对于普通制剂在做溶出曲线对比的时候，只要在十五分钟时参比制剂与仿制制剂各主成分的溶出度均大于85%，就可以判定溶出曲线是相似的，对吗？

【建议】

是的：只要在某一溶出介质中，参比制剂与仿制制剂15分钟时溶出量均大于85%，就可断定两者体外溶出行为在该介质中相似，没必要再采用f2因子予以评价，因为两者皆已不受胃排空时间的影响。

问题七十五：

我们有个胶囊制剂，主成份为难溶性药物。在建立溶出度方法时，测试过用不同浓度的盐酸做溶出液，但结果不理想，同行6粒测定结果差异很大。经过我们查找资料，发现在盐酸溶出液

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中加入1％吐温则溶出效果好，且不均匀的现象得到改善。但是国内业内对于溶出液中添加表面活性剂好像还不是很多，因此不知道我们在溶出液中加入吐温的做法是否合理，是否还需要其他实验的支持，还请谢老师指教。

【建议】

您在溶出介质中添加1.0%吐温，溶出精密度自然提高。但对于创新药而言，是否可添加表面活性剂、且添加浓度为1.0%这种较高浓度，是需经验证与研究后才能在质量标准中如此拟定的！

问题七十六：

我们研发一个药，其在0.1mol/L盐酸介质中溶解度符合漏槽条件，在其余三种介质（水、pH6.8磷酸盐缓冲溶液及pH4.5醋酸盐缓冲液），即使加1%的SDS，均不能达到漏槽条件，因此我们选0.1盐酸溶液做为介质，但该介质中溶液的稳定性不好，1小时降解15%。问题（1）选该介质是否合适，如不合适，是否还有其他介质可选？（2）如选0.1盐酸溶液做为介质，由于是用液相方法检测，溶出度方法学验证该如何做？（注：紫外法末端吸收（203nm），且峰行及其不好）

【建议】

对于在溶出介质中不断降解的药物，如降解速率尚在误差范围内（即尚可忍受），建议质量标准的拟定仍采用溶出后立即测定方式，如其后测定方法为HPLC法，可以增加流动相中有机相比例（未能与主成分峰分离的杂质由于浓度甚低，不会影响到测定结果），以缩短保留时间。但在进行溶出曲线研究时，如仍采用上述方法，只好一个单位一个单位样品逐一测定；或摸索出可使溶出液稳定的方法来（加入改变pH值的稀释剂和为防止主成分析出的有机溶剂等措施）、预先在试管中加入这些稳定剂，样品取出后置于试管中，混匀，放置一段时间测定亦可（如夜间自动进样），当然此法用于质量标准中亦可。

问题七十七：

我现在做一个对胃酸敏感的药物溶出度(剂型要求必须在胃内溶解吸收)研究。对于溶出介质的选择我们主要是依据本药的特点，选择150ml 0.1 mol/l的盐酸溶液，转速75，但是片剂崩解后的颗粒聚堆。想请教老师我可否选择900ml的具有相同盐酸量的溶液进行溶出度试验。

【建议】

目前愈发不倾向采用小杯法，推荐采用大杯法，所以当然可以。

问题七十八：

最近做的一个仿制药品种。初步确定了处方，在做溶出曲线比较试验时发现我的仿制品比原研品要快，但两者溶出度都能在15分钟达到85%以上。（原料药应为BCS分类系统中的第一类药物，溶出条件为转篮法100转，溶出介质为水）您在《No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系》一文中提到：―对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯喹），如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。‖我想问的是（1）这段话出处在哪，源自哪个指导原则，我工作时间不长，相关政策了解不够，还请谢老师指点一下。（2）该品种文献报道的溶出方法都是采用水为溶出介质，在酸性条件下溶出方法就不再

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适用了，我如何选择四种以上溶出介质。（3）本品种是胶囊制剂，溶出时胶囊壳的溶出行为对溶出结果的影响明显，导致5分钟点的溶出量RSD值很大，这可能是造成仿制品和原研品溶出差异的原因之一，该如何分析这种现象。该品种在水中的溶出测定采用的是碱性条件下的显色法，如果做其它介质的溶出测定势必要更改溶出方法。请问我需要改方法吗？新的方法是不是仍需要做套方法学验证才行，还是可以简单处理？

【建议】

您好！很高兴看到您的提问，请允许我逐一来回答：

（1） 此观点来自于美国、日本和欧盟药品审评部门颁布的指导原则、即ICH三方组织的共同观点。

（2） ―该品种在酸性条件下溶出方法就不再适用了‖，我不知您此句何意？本人文中所述的四种溶出介质必须是：1.0~1.2、4.0~4.5、6.8和水；如申请豁免生物等效性试验，在以上四种介质基础之上，还应增加其他介质（pH值在1.0~8.0）。

（3） 胶囊剂在5分钟时的溶出度数据RSD偏大，是极为正常的！只要在该介质中，15分钟溶出量达85%以上（桨板法/50转或转篮法/100转），就无需采用f2因子予以比较，直接观测15分钟时均在85%以上即可。至于过程数据，即便差异较大，亦可不予考虑！

（4）建议采用HPLC法，检测波长设定为末端吸收，加大进样量使精密度符合要求，即可！不建议采用反应比色法，操作繁琐、数据重现差！

问题七十九：

目前在研的产品属微量活性药物剂量很小的维生素类软胶囊，规格是0.25μg/粒，采用HPLC法不经处理直接进样时峰面积就很小（岛津的液相和工作站峰面积大概在10万左右），请问老师如何建立溶出度测定方法呢？参考进口注册标准和国内所有剂型制剂标准均未列入溶出度测定项。

【建议】

规格0.25μg/粒的维生素类软胶囊，即便做了溶出度试验，也难以实现准确测定。同时，维生素类软胶囊，采用崩解时限予以控制是完全可以的。由于无法进行溶出度研究，故崩解时限试验研究应尽可能全面、丰富：建议采用多种介质（水、0.1mol/L盐酸液、不同pH值缓冲液），且最终结果应能在以上各种介质中均符合崩解时限规定。

问题八十：

最近要做一个肠溶微丸品种，涉及到酸中释放量和缓冲液中释放量，这两个测定的流动相和含量测定流动相稍有区别，是不是释放度和含量测定都要做方法学研究？酸中释放量和缓冲液中释放量是不是也要各做各的方法学研究，因为两个进样浓度和稀释溶剂都不一样？

【建议】

您好！本人认为您提及的两种情况均需分别做―方法学验证‖。不解的是：为何不拟定成一致的方法？何苦―事倍功半‖呢？

问题八十一：

溶出度过滤过程中0.45um滤膜对主药有吸附，对照品过滤和未过滤的峰面积相差15%左右，现在考虑到得方法有：

1、高速离心 操作比较繁琐，而离心过程中药物继续溶解该如何规避？

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2、用饱和的滤膜过滤 但不知道这种操作是否可行？如果可行此操作是否需要列入标准里详细说明？还有什么更好的方法可以解决这一问题？

【建议】

本人意见：采用离心方式、如此拟定的质量标准很多；无需介意离心会使颗粒继续溶出。猜测您其后的测定是HPLC法、且测定的制剂是小规格。如此，颗粒的存在完全可忽略。―饱和滤膜过滤‖方式不建议采用，因为市场上各种品牌的滤膜太多、难以界定，且无法进行全面验证。―极端‖作法、亦是―事半功倍‖做法：静置一段时间后直接进样，因为小规格制剂，辅料量很少，静置后微量辅料基本上均已沉淀。本人做溶出度研究时曾多次如此操作，效果不错！建议尝试……

问题八十二：

我正在做一新化合物的片剂工艺研究，药物为弱碱，其在0.1M盐酸中溶解度很大，约是其在水或中性PBS中的一百倍。这样我在考察不同处方工艺的溶出时，是否要在中性PBS中考察，方能体现不同处方工艺的差别？药物在上述介质中均满足溶出的漏槽条件。

【建议】

诚如您所言，若在0.1M盐酸中考察处方工艺的优劣，由于区分力不强，将很难做出准确判断；因此建议采用在水中或其他pH值磷酸盐缓冲液中进行为佳！其出发点为人体内环境各异，一个优良药品应能在各种pH值介质中均有一定的释放。

问题八十三：

我们的一个样品药典上也有，溶出度未规定滤膜种类，按药典附录要求，使用0.8的，但我们用0.8的过滤略浑浊，采用0.22的，请问这样做可以吗？要在标准中明确规定并上报相关部门批准吗？

【建议】

如您其后的测定是HPLC法，也许即便浑浊亦不会影响到测定，则无所谓；如是UV法影响到测定（对样品溶液和对照品溶液分别进行扫描即可知晓），改换成0.22μm可排除干扰时，就需在质量标准中予以明注。这是完全可以更改的，不必拘泥于药典。对于药典的理解如下：其中的规定是通则，如具体品种有其特殊性，在质量标准中说明即可。

问题八十四：

溶出度数据用威布尔模型进行处理，可计算形状参数、位置参数、尺度参数、Td、T50、滞后时间等参数，可是对各参数的意义却不是很明白，TD、T50、滞后时间好理解、形状参数大概与斜率有关、位置参数大概与截距有关，尺度参数就不明白了，这个问题在园子里也发过，但没有战友回复，如果您能在百忙之中抽时间答复我的疑问非常感谢。

【建议】

采用威布尔模型处理溶出度试验数据，目前已基本排不上用场了！因为现今随着人们对溶出度理解的不断深入与拓展，对于―一条溶出曲线的单纯解析‖已变得毫无意义，所以，现今工作中一般已用不到该理念。学以致用才是最为重要的！

问题八十五：

1、溶出度紫外检测：查阅有关资料，我研究的仿制药在甲醇中的最大的吸收波长为245nm、

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在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为247nm.而我现在测对照品，原料，仿制制剂，市售参比在甲醇中的最大的吸收波长为246nm、在0.1mol/l的盐酸中的最大的吸收波长为249nm.用别个单位仪器检测也是这样。检查仪器正常，更换试剂还是这样。请问谢老师，是不是波长漂移的缘故，但其他种类制剂的正常？质量标准，是否应该修改？

2、自身对照溶出方法验证：我查找文献，在验证标准曲线时有两种不同方式：（1）用对照品来做；（2）用样品来做。不知道哪种方法更合理一些？

3、溶出方法取样点？有关文献资料：标准规定在40min取样，溶出曲线安排为10，20，30，40，50，60min取样；标准规定在15和40min取样，溶出曲线安排为5，15，30，40，50，min取样 。请问取样点的选择怎样更合理？

【建议】

1、―查阅有关资料‖是指原质量标准吧！紫外偏移2nm属正常范围；且―其他种类制剂的正常‖，故建议仍采用原拟定波长。 2、皆可。

3、其实这只是一个―疏密问题‖。溶出曲线测定的最终目的是为了比较，比较时采用的时间点是根据溶出量来确定的，所以剖析原研制剂时，取样点越密越好。

问题八十六：

1、我们有个胶囊剂，在做临床的时候没有做生物等效性，现在申报生产，为了不再补做生物等效性，我们想做个与被仿制品的溶出曲线对比。方案是做不同溶出介质（四种）对溶出曲线影响，由于此制剂有两个规格，是否可以自制样品各个规格各取一批样品与被仿制品进行实验，而不是三批都做溶出曲线与被仿制品进行对比。（不想各做三批是因为此产品溶出度的检查是用HPLC进行的，这样的话每批样品做一次溶出曲线就是8个小时，周期太长，整个实验下来至少需要半个月，太耗时间。）

2、此产品的流动相中没有有机溶剂，升高柱温亦没有改变，以前用的色谱柱五分钟所有的峰就能出来，现在所用的同样填料的色谱柱需要十分钟才行。如果我每个规格只做一批的话，会不会没有统计学的意义呢？

【建议】

1、体外溶出曲线比较试验，各选用一批样品即可，没有必要采用多批。您提及的―每批样品做一次溶出曲线就需8小时‖，本人深感不解？之前曾建议采用加大流动相中有机相比例、升高柱温、或使用超高速液相等措施加快测定程序，以达事半功倍之效，还望斟酌。

2、如流动相中无有机相，可自行加入一定比例的有机相，总之溶出曲线测定色谱条件可完全与含量测定的不同。参比制剂与仿制制剂进行体外溶出曲线比较时，各取一批即可！

问题八十七：

在做溶出度实验时怎么才能避免小檗碱和酸类成分如黄芩苷，葛根素，甘草酸的反应呢？

【建议】

我猜测：你是在按照中国药典―盐酸小檗碱片‖进行溶出度测定时，发现处方中的酸类成分（如黄芩苷，葛根素，甘草酸）干扰小檗碱的紫外测定吧、而非它们之间发生化学反应。建议参照该品种质量标准中的含量测定项下色谱条件，将小檗碱与这些成分分离后测定溶出度即可。

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问题八十八：

我们现在做一个片剂的溶出度试验，由于该品种日本药典已经收载，因此采用日本药典上的方法。在该方法中溶出介质为水，在30min时取样过滤（滤膜孔径不大于0.5um），取续滤液10ml，精密加入甲醇1ml，作为供试品溶液。为什么需要加入1ml甲醇，是为了使样品更好的溶解么？那就是说其实该物质在这10ml滤液里面也不是完全溶解的，只是粒度比较小而已能够通过0.5um的滤膜。

【建议】

你好！―加入1ml甲醇的目的‖不是为了促进取出液中颗粒的进一步溶出，而是为了与对照品溶液的溶剂相一致。对照品粉末由于难溶于水，故采用了先用甲醇浓配，再用水稀释的办法（其中甲醇占1/11）；因此样品取出后为达到甲醇亦为1/11的比例，才如此予以了配制。

问题八十九：

我有一个品种，仿制进口标准，自制样品在释放过程中发现部分缓释片粘附于溶出杯底，造成释放偏慢，而没粘底的片子释放还可以（与进口制剂比较）。进口制剂则没有这一现象。申报新药能否对标准修订，包括取样时间、限度、加沉降蓝等（进口制剂没加沉降蓝），当然，必须是动物药代等效的前提下。这样可行否？

【建议】

如果是因自我仿制制剂的不均一性、不稳定性更改质量标准，而非原质量标准拟定得不科学、不合理的话，本人不建议这样做。找到自身制剂问题所在、并予以解决。

问题九十：

我在做非那雄胺片溶出度检验时，发现滤膜严重吸附，0.8微米滤膜浸泡24小时，弃初滤液8ml，回收率为90%。,滤膜煮沸1.5小时，弃初滤液25ml以上，回收率为99%。请问还有更好的办法吗？如考察0.45微米的滤膜，滤纸，不同厂家的滤膜，高速离心法等。 同时我想补充申请修改质量标准（详细说明取样方法），需要准备哪些资料？

【建议】

科学的来讲，我们在建立方法学时，就是应该对不同孔径、不同品牌、乃至相同品牌的不同批次的滤膜都拿来进行吸附状况的确认，这样才能够利于后来的工作。如果测定结果发现，不管上门考察的哪种情况都OK，那么，你的标准中就可以模糊了。如果考察出来是有差别的，那么，你就的确应该考虑在标准中做出一些特别的说明，从而保证你的标准的科学性，未来测定的可靠性了。不要用什么高速离心法，和滤纸。高速离心过程中，你不能排除成分的继续溶出。如果你用滤纸是象一般情况下的过滤，也会有一样的顾虑（除非你将滤纸剪来象滤膜一样的来，夹道滤头中去用，也许靠谱点。不过，这个也有点夸张了点）。作吸附状况确认的时候： 1、请用溶出介质配制的制剂的溶液来作。用别的溶剂来溶解对照品、或者原料药，都是和真实情况有差距的。

2、请配制一系列的、浓度从低到高的溶液来做，不同浓度状况下，也许吸附比例情况有区别。当然，你需要得到的是：任何浓度都不影响的数据......至于修改质量标准需要的资料，一样研究是大头。其余的要求，请查看―注册法规关于质量标准修改的部分‖。

对于非那雄胺片、这一类难溶性药物/小规格制剂，由于主成分皆采用了微粉化处理，故一般均存在滤膜吸附问题。 其中原因还请详见皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.11 —— 溶出度测

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定中应注意的若干问题‖一文中―2.2 过滤时的损失‖部分，阅后您就会知晓了……至于您想修改质量标准，是完全可以的！将相关验证内容附上，即可！

问题九十一：

关于―HPLC法测定大批量溶出度样品时色谱条件的更改‖

【建议】

近来、众多网友纷纷来电询问，HPLC法对于测定大批量溶出度试验样品虽有排除（辅料）干扰的强大优势，但苦于进样时间过长（即便是有自动进样器），使得试验数据的获得变得过于拖沓。本人建议：此时则完全可以将含量测定项下的流动相中有机相比例增加，使主成分保留时间缩短。这样做、虽然会使主成分峰与相邻杂质峰重合，但由于一般杂质量均不超过1.0%（已通过有关物质测定予以知晓、并溶出度样品溶液稳定性良好时）；且由于溶出度样品主成分浓度一般均较低，在该浓度下存在的微量杂质已几乎没有响应值，故可完全―放心大胆‖地如此操作。同时、亦可将柱温箱温度设定为50℃（一般色谱柱60℃以下试验一天不会有问题），以进一步加快出峰速率。当然，如能采用现今不断普及的―超高快速液相‖更佳！此时，仅需在10号方法学研究资料中加以说明后，便可在其后溶出度研究的大批量样品测定时采用此更改方法；但11号质量标准仍要采用含量测定项下色谱条件。

问题九十二：

我在做非那雄胺片的溶出度实验中分别对微孔滤膜0.45um、0.8um规格做了相关回收实验，在弃去初滤液10ml后，发现其回收率都低于98%。不符合要求，但是当增加初滤液的体积到25ml时，回收率可以达到98%，但依然存在有一片或者两片低于此值。当实验进行到这里的时候，我有点不知所措了！是继续对不同品规的滤膜做回收，还是改方法取离心沉淀的上清液作样品液呢？观看其它网友的建议，离心沉淀的方法不是太妥，期待您给出切实可行的建议！

【建议】

很高兴看到您的提问，前几日另一位战友 xzp199407亦遇到此情况。关于这一问题的原理我曾在皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题‖一文中―2.2 过滤时的损失‖有详细论述。此类小规格制剂、由于主成分经微粉化处理后与滤膜间有一个吸附饱和过程，而该过程又会因不同品牌的滤膜有所差异，故即便验证了不同品牌和初滤液弃去的体积数，也不敢保证实际测定时会遇到的各种复杂情况。因此建议采用―离心法处理‖。对于该种处理的异议主要是―离心会导致取出液中的样品继续溶出的顾虑‖，其实此概率存在的可能性是极其微小的，即便存在亦不会给实际测定结果带来显著性影响。如欲验证，可采用不同转速和离心时间予以明辨，观测其是否有不断增加趋势。介于以上考虑，故质量标准中拟定离心法的品种我在药检所看到过很多，故请放心采用！其实有更为―艺高人胆大‖的作法：取出后静置一段时间直接进样（省略了离心繁琐步骤）！因为如此小规格制剂，取出后样品中存在的辅料颗粒堵塞色谱柱的概率亦是极其微小的。我本人自行试验和在日本学习期间，皆曾如此操作过，几百针过后皆平安无事，不信一试！

问题九十三：

能否讲一讲外用制剂的体外释放评价的内容，如透皮贴剂、眼用缓释制剂等。

【建议】

你好！诚如你所言，我们都希望能够在体外找到一种剖析与表达某种制剂内在品质呈现在外的

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一种途径、一种载体。口服固体制剂可以采用溶出度试验，那么其他剂型能采用何种试验呢？这也正是目前各国审评部门最予以关注、研发企业最为―头疼‖的关键所在！也是美国药典―溶出度试验法‖之所以收载了七种试验装置的原因所在！现今，本人此处仅有一篇有关栓剂或阴道制剂研究的国内文献：栓剂溶出度检查方法的研究（作者皆为天津药检所同仁）。我曾并该文第二作者——刘言老师取得了联系，方知：天津药检所上个世纪九十年代获得日本JIKA项目赞助时，日方专家建议进行此方面研究；随后该所组成了一科研小组，并最终发表了该篇论文；且在《天津药学》同年第五期上有相关研究文献同时发表（均请详见附件）。文章中的改良装置均是参照国外相关研究文献，如能按此思路对栓剂和阴道制剂予以研究，将是非常具有针对性的。日本的栓剂就做得很不错，想必与此有关吧！透皮贴剂可以采用桨碟法，眼用缓释制剂本人实在不知晓了，还请众位网友指教！

问题九十四：

我是做软胶囊制剂的，最近在做两个仿制药项目，都是液体 填充软胶囊。其中一个，是BCS4级，做成了自乳化，这样，在溶出时，只要胶囊破壳，基本上就是100%溶出了，事实也是如此，进口的原研药和我的样品都能在10分钟之内完全溶出，F2能达到90多。但是在这种情况下，药物其实不是溶解，而是形成自乳化溶液，我是采用的FDA推荐的溶出条件，我同时控制了自微乳的粒径 。我的问题是：我做了好几个处方，F2、粒径都符合要求，我应该如何确定最佳的处方，或者说可以生物等效的处方？（原研药为TE code为AB，是可以做到等效的）？ 另一个项目，是一个有机酸类的，在酸性条件下不溶，FDA没有推荐溶出方法。在碱性条件下会发生反应。我改怎么去考虑溶出曲线的考察方法呢？

最后一个问题，在软胶囊制剂中，液体填充的，特别是自乳化的，很多都是囊壳破开，里面的液体就都出来了。只要囊壳的处方一致了，基本上在各种溶出液中不同内容物处方的软胶囊溶出行为差别不大，很难对内容物的处方和工艺起到筛选作用，也很难判定是否与原研药是否一致，之歌问题一般怎么考虑？

【建议】

近来关注软胶囊处方工艺研究（亦即内在质量的评价）的越来越多。本人观点如下：

(1) ―10分钟之内仿制制剂与原研制剂就已完全溶出‖时，则无需再采用f2因子进行比较，已表明两者一致；但可以比较达峰时间的快慢。

(2) 对软胶囊质量的评价，除采用溶出度试验外，还可采用崩解试验，观测仿制制剂与原研制剂囊壳崩解时间的长短和崩解后样品的粒径大小；至于是否需要采用多种pH值崩解介质还请酌情而定。

(3) 当溶出度试验难以进行时，只好采用崩解试验予以考察了。

(4) 对于―内容物的评判‖，建议可从内容物粒径、流动性、粘滞性等方面予以考虑。 此剂型品种较少，故本人接触亦是不多，还众位网友多指教！

问题九十五：

我最近在做缓释片的质量标准。对于方法学验证中的―范围‖这一项有点疑惑。我对范围验证都是做的限度浓度点的回收率试验，这样做有时就和―准确度‖验证有部分重合，不知这样做是否正确？还有一点，对于释放度的方法学验证中―范围‖这一项的验证，方法验证技术指导原则中说―对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。‖ 对于下限0％，该采用什么方法进行验证？我拟采用的方法（1）采用空白片，充分溶解于释放介质，测定释放度（理论应为0％），测定六个空白片样品，报告数据及RSD。或者（2）弃去0％这一点，验证释放度10％、60％、110％三个点，每个点做三个不同浓度

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的式样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（%).不知这样考虑是否正确，还是应该采用其他方法。

【建议】

其中所涉及的均为溶出度测定法的―方法学验证内容‖。我们有时往往把问题复杂化，其实如下简便操作即可：

(1) 线性试验：在溶出量为10%~120%间设计5个点（如10%、20%、40%、80%和120%），验证相关系数大于0.999即可；当然溶出曲线研究时，最小溶出量大于10%。 (2) 精密度试验：将溶出量分别为10%、40%和100%三个浓度溶液，各测定5~6次，计算RSD，皆小于2.0%即可；

(3) 准确度试验/回收率试验：取对照品配制成10%、20%、40%、80%和120%五个浓度溶液，其中皆分别加入溶出量为100%时对应的辅料量，测定回收率，平均回收率在98.0%~102.0%即可。

(4)《方法验证技术指导原则》中所述―对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％‖，太过于理论化与书本化了，勿―生搬硬套‖！

问题九十六：

在做阴道软胶囊质量研究时，是否需要做溶出度研究，如果需要，是否是要选择3种溶出介质进行研究？阴道软胶囊质量标准中检验项目只有融变时限这项，而没有溶出度检验项。

【建议】

看到您的问题后，令我不禁深感现今新药开发的―艰难‖，在剂型上真是下足了―功夫‖！关于―阴道软胶囊‖剂型，经查、目前国内仅有―氯霉素阴道软胶囊‖和―硝呋太尔制霉素阴道软胶囊‖两个品种；本人亦是对该剂型没有任何经验。

问题九十七：

我们有软胶囊产品，一味主药，为脂溶性成分，辅料主要为大豆油。我们在做溶出度时，考察了多种介质，表面活性剂量从小到大也试了。主药溶出度能测到60%，但不稳定，主药被油包裹于介液面，很难测定。不知你有什么好的方法和建议？

【建议】

近来，关于软胶囊溶出度的研究与测定颇受关注。软胶囊质量标准、根据研究的具体情况可拟定崩解时限、亦可拟定溶出度检查。但研究时一定要进行溶出度考察。由于该剂型的特殊性，往往会给溶出度测定带来一定困扰，故可在溶出介质中加入一定浓度的表面活性剂（已有的质量标准中便如此拟定）。至于表面活性剂的种类与浓度，仍然建议根据测定原研制剂或被仿制制剂而定。随后、再进行自身仿制样品的研究测定。

问题九十八：

请问原料药在进行质量研究时，除进行溶解度试验外，怎样进行溶出度试验呀？

【建议】

对于药物溶解度的理解，这里再做一些补充：国外在进行原料药研究时，对于难溶性药物，是肯定要进行―单纯原料药粉末‖溶出度研究的，并有特制装置。该装置（在现有溶出仪上的一种改装或配件）是针对原料药的―特性溶出‖而专门设计的，国外各溶出仪厂商均有，但彼此不能

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套用。无论何厂家，皆是先使用某一特定装置将一定量原料药粉末压制后置于该特定装置内。一般情况下、―原料药药片‖在该特定装置内仅有一面接触溶出介质，另一面是不接触的，然后通过溶出度试验，来确证和考察该原料药最为适宜的粒径（粒度分布范围及比表面积）、晶型（有效晶型、晶型形状等）以及在各溶出介质中的溶出情况，从而来确定这些与生物药剂学特性相关的原料药特性。实际工作中，对单纯原料药的溶出速率进行详细研究后，将有助于加快制剂的工艺开发和质量探求。由于该特殊装置国内研发单位一般皆不具备，故建议可采用某些替代法：如为桨板法、把原料药粉末直接灌装于胶囊壳中后放入沉降蓝内进行试验；如为转篮法，将上述胶囊壳置于转蓝内测定即可。理论上讲，美国药典第四法 —— 流通池法对于该测定是较为合适的，但目前该仪器在国内极其稀少。

问题九十九：

我们现在研制的一个片剂，主药不溶于水，也不溶于0.1mol/L的盐酸溶液。在这两种介质中溶出度很低，45分钟达不到30％。而且在水和盐酸溶液中加入表面活性剂后，溶出度还是很低，那么这种情况下，在水和盐酸两种溶出介质中，怎么样来进行研制产品和原研品种的溶出度比较呢？

【建议】

建议您再详细阅读一下皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖一文内容，测定时间：在酸性介质中2小时、在其他所有介质中6小时。放宽试验参数步骤：首先增加转速至75转/桨板法或120转/转篮法，再增加表面活性剂浓度直至3.0%，如仍未果，再增加转速至100转（皆采用桨板法，不再采用转篮法）。评价标准不是以45分钟达70%计，而是以连续两点溶出率均达90%以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。拟定方法请再详读―No.6 —— 质量标准的拟定‖一文。所以，如果质量标准中拟定取样时间点为60分钟或90分钟，甚至120分钟（日本就有很多品种如此拟定），这实则是要求更高！而我国质量标准绝大部分皆拟定为30分钟或45分钟，这是―要求太低的表现‖！还望您深入理解为盼！

问题一百：

最近实验出了些理解不了的事情,作了一个化学药品3.1的普通片剂,因为其不溶于水,换了几个处方也解决不了溶出问题(60-90%很不稳定),最后采用在PH6.8的磷酸缓冲盐溶液中加了0.04%的SDS,溶出基本上在(90%-95%),0.45微米滤过后成但乳白色半透明均匀稳定,但是影响因素实验5天和10天中,高温,高湿,光照的每一组溶出液滤过后状态都不一样,从无色透明到乳白色半透明,溶出渡也随着溶液的加深增高(75%-90%),在溶出杯中溶液都是乳白色半透明,另外影响因素含量都降了5%左右,有关物质没有明显变化会不会是处方问题,请您帮忙分析,资料显示另外这个要原研药制剂稳定性不好,.谢谢.

【建议】

想必您采用的是紫外法测定吧！建议您改为HPLC法，并首先进行主成分在这些溶出介质中的稳定性考察，随后再进行溶出度试验，如此便可做到心中有数、有的放矢了！

问题一百零一：

如果一个产品，比如有机酸类的药品，在水，盐酸溶液及酸性缓冲盐中溶出度均很小。如果在水和酸性介质中加入表活剂后溶出度能达到要求，那么可不可以这样理解：起到助溶作用的是表活剂，跟溶出介质并不存在直接的相关性。那么在这几种介质中比较研制产品和上市产品，结果该如何评价呢？

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【建议】

表面活性剂的加入是为―抽丝剥茧‖般剖析原研制剂内在品质的一种途径与手段，故其加入的浓度与种类需进行研究与验证。由于主成分的特性各不相同，故出现在各pH值溶出介质中、溶出度试验参数差别较大的现象是极其正常的：如在pH6.8时、采用桨板法/50转在结束时间点即可达到85%以上溶出量；而在pH1.0时、采用桨板法/100转、即便加入了3.0%表面活性剂在结束时间点仍未达85%溶出量。因此，自身仿制样品与原研制剂比较时，根据各pH值的实际情况，予以分别比较溶出曲线相似，即可！

问题一百零二：

做颗粒剂或者干悬剂溶出度测定时，尤其是干混悬剂，样品加入时，有相当一部分浮在溶出杯液面，这样会使得溶出结果偏小，不知这种情况一般怎样处理，药典上也没有这方面的介绍，请指点。

【建议】

关于―颗粒剂与干混悬剂的溶出度试验‖，我在皮蛋兄已张贴出的―No.9 —— 关于建立水难溶性药物颗粒剂（口服干混悬剂）溶出度检查的建议‖一文中曾有过阐述。今日我又详尽查询了《日本橙皮书》中各干混悬剂溶出度试验质量标准，皆未采用任何特殊装置；且有个别品种还特地提及，投样时尽可能散开放入溶出杯中。至于转速，当然还是以50转起板，以原研制剂或被仿制制剂为参照，当精密度无法满足要求时，可适当增加转速。

问题一百零三：

现有一仿制产品（胶囊剂），目前该品种的标准收载于《国家药品标准》，其溶出度采用桨法（II法），因胶囊漂浮的原因，需要加上沉降篮，溶出介质为磷酸盐缓冲液（PH6.5）1000ml；而前天浏览药典网站，看到了此品种已经被收载于《2010年药典征求意见稿》中，而征求意见稿标准中，其溶出度采用转篮法（I法），溶出介质为磷酸盐缓冲液（PH7.2）900ml。 问题1：去年7月开始仿制此品种，本年12月将完成长期和加速6个月稳定性试验，并将进行申报。因当时只有参考《国家药品标准》的溶出度方法，所以我们制定质量标准时也是按照《国家药品标准》的溶出度方法。但现在《2010年药典征求意见稿》已经出来了，请问我们的溶出度方法应该采用哪个标准好？请您说明原因！

问题2：如果继续延用《国家药品标准》的溶出度方法，国家审评中心的老师会不会提出疑义并建议采用《2010年药典征求意见稿》的的溶出度方法？那岂不是又绕回了老路？如果是这样，还不如现在报标准就采用2010年药典的方法。

【建议】

只是其中未能告知转速以及按照两标准分别测定的结果如何？建议您采用原研制剂或被仿制制剂，分别采用两标准测定后予以剖析、明辨，斟酌2010年版更改得是否科学合理。最终无论是采用何标准，只要是经过严谨的论证与研究，相信国家新药审评中心的老师皆会认同与批准的！切记―仿产品不是仿标准‖：您甚至完全可制订一个与药典不同的质量标准！千万不要迷信药典！

问题一百零四：

对于奥美拉唑肠溶微丸很感兴趣，请问：最近我们厂做了一个奥美拉唑肠溶微丸，在做溶出度的时候发现了一个很奇怪的现象：就是小丸在酸（氯化钠盐酸溶液）中两个小时后加入肠溶液

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（磷酸氢二钠溶液）中搅拌45分钟后，小丸还剩下一层白色的―皮‖没溶解，溶出度一般在80~90%之间，我们很想知道这是怎么回事，到底是什么原因造成这层皮的出现（再加大肠溶液量后这层皮还是不溶解）另说明我们用到的辅料有：淀粉，糊精，无水碳酸钠，蔗糖粉，隔离层用到羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉；肠溶层是：L30D-55。

我们用的L30D不是进口的，现在出现一种问题是：我们也用过二号树脂包衣，仍然出现相同的情况，而且，在出现很多―皮‖的溶液里，我逐渐加进出了很多的氢氧化钠，还是不溶解。想问谢老师一个问题是，会是羟丙甲纤维素造成的原因吗？

【建议】

就提出的问题本人认为：你所采用的肠溶衣L30D-55、可能为―pH值依赖性肠溶衣‖、即在pH6.8环境中不能全部溶解，在其他pH值环境中可能会全溶；但这一点并不影响释放，故测定结果仍为理想。你所采用的肠溶衣想必为进口辅料。

问题中涉及的制剂要素，本人不甚了解、故不敢造次！从分析角度而言、只要存在的这些―皮‖不干扰测定，即可！可不必理会。

我想以分析的角度来看，谢老师所讲完全正确。但对于这个产品的质量和后续的稳定性我有点担心。

（1）首先给你澄清一个问题，你使用的肠溶材料不是进口的，但你确使用了L30D这种写法，这是不对的，L30D是商品名为Eudragit中的一种，大家都知道Eudragit是一种进口的肠溶材料；

（2）既然你使用的是肠溶材料，一般来讲应该在6.8buffer中能溶解，除非你使用的在pH7.0以上才能溶解的肠溶材料，你最好弄清楚你所使用的肠溶材料的溶解特性，否则对你将来产品的稳定性或者产品在做生物等效性试验时可能会有问题。

问题一百零五：

最近遇到一个释放方面的问题，有一个缓释片释放介质选择900ml的0.9% Nacl溶液，请问谢老师：选择这种溶液做释放介质有什么特别目的？我刚参加工作见识太少，请您不吝赐教？

【建议】

释放介质采用0.9%氯化钠溶液，本人还是第一次见到，深感费解！你可参照皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的―No.4 —— 溶出介质的选用与配制‖一文。

问题一百零六：

我想问问头孢卡品酯片剂的溶出度是如何测试的?必须要按日本药典测定吗?

【建议】

您提及的―头孢卡品酯片剂溶出度研究‖，本人经查询，未曾找到任何相关资料。建议参考本人撰写的文章，通过―多条溶出曲线测定‖这样一种途径和方式，来―擘肌分理、抽丝剥茧‖般剖析原研制剂后，再予以评价自我研制的仿制品。

问题一百零七：

我最近在做盐酸舍曲林片剂，遇到一些问题。我做的盐酸舍曲林片剂标示含量102%，但是溶出度总是有106%-107%左右，请问是否合格？是否正常？还有当我用满环进样20ul的时候，

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溶出度算出来是106%-107%；但当用刻度准确进样20ul时，溶出度却只有97%-99%！自动进样器作出来100%左右。按辉瑞公司的标准做的，岛津HPLC，峰面积只有6位数，210000左右。请问为什么不同的进样方法做出来会有这么大的差别？还有，我们的定量环是20ul，3倍体积以上进样的。

【建议】

溶出度比含量高,这个是不正常的,主要原因还是辅料的干扰.定量环进样的时候,定量环是20ul，3倍体积以上进样才比较准确,假如只进20ul,实际进入色谱柱的的体积是不满20ul的,结果肯定是低的. 我们也曾经怀疑是溶出介质干扰或者辅料干扰，但是进了 空白辅料包衣片溶出样品和溶出介质后却发现并未干扰！且用的辅料种类和辉瑞公司登载的一模一样。该原因可能由―供试品溶液与对照品溶液所采用的溶剂不同所致——供试品溶液为百分之百的溶出介质、而对照品溶液却为百分之百的流动相‖，这是不合理的！两者应尽可能地一致！当对照品溶液采用适量乙醇或甲醇先溶解后再用溶出介质稀释至刻度时，乙醇或甲醇最终所占比例应不超过2.0%（此时则无需验证），如超过2.0%应予以验证。验证方法：分别取两份对照品，一份加适量乙醇或甲醇溶解后加溶出介质稀释至刻度；另一份至大体积容量瓶中（一步到位的容量瓶），加溶出介质适量，置一定温度的水浴中加热直至溶解，取出放冷后再加溶出介质稀释至刻度，两者予以测定比较，即可！

问题一百零八：

我最近在做尼美舒利分散片，遇到一些问题。

1、 根据您的课件，仿制药做溶出需要做4个溶出曲线，介质按照您课件中的方法选择，请问尼美舒利也按照这个方法么？（尼美舒利原来的溶出介质是pH9.0的缓冲盐，在酸性介质或水中溶出量非常低）

2、您在课件中强调溶出介质一般不能选择碱性介质，必须选用的需要说明。但是尼美舒利，原标准就是碱性介质，而且酸性或中性介质溶出度很低，这个需要做出说明吗？怎么说明呢？

【建议】

经查：尼美舒利分散片国外有上市（商品名NIMULID MD），建议获得。指导思想：鉴于国家新药审评中心反复强调―仿产品不是仿标准‖之精神，从本品已转正质量标准采用pH9.0溶出介质（且其中还含有1.2%的生物缓冲剂——三羟甲基氨基甲烷）来看，有些出乎常理，故建议能够购买来国外已上市产品进行比对深入研究，因为国内已上市的13家产品无法判定何家为参比制剂。研究思路：采用国外上市产品，进行多种溶出介质中（当然包含以上pH9.0溶出介质）溶出曲线的测定（采用转篮法/100转或桨板法/50转，体积900~1000ml），三羟基甲基氨基烷的浓度逐渐递增，根据国外上市产品的测定结果，从而科学地指导自身制剂工艺的深入研究。

问题一百零九：

在仿制药质量研究中，无论该药品属于BCS哪一个系统，都要用四种介质进行与参比制剂进行比较研究？

【建议】

在进行口服固体制剂仿制药研发时，无论该主药属于BCS哪一个系统，都要进行至少四种介质中溶出曲线的比较。当两者皆在多种溶出介质中均可达15分钟85%以上的溶出量时，则质量标准中可不拟定溶出度检查、只拟定崩解时限。只要有一个介质不满足以上条件，就需在质量

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标准中拟定溶出度检查。

问题一百一十：

溶出曲线时，每次取液量多少，与溶出介质多少有关系吗？或者问，一品种溶出介质是1000ml，分次取样，每次取样20ml，共取样五次，每次取毕后补充同温介质。我平时遇到的5ml、10ml比较多，理由是本品只能离心后分析，所以想多取一点样。这样操作有什么弊端吗？

【建议】

每次溶出液取样量与溶出介质没有必然联系，你完全可以根据需要每次去20ml，再补充同温度的空白介质20ml，测定后予以累积即可（―No.5 —— 溶出曲线的测定与比较‖文章中有计算校正公式）。由于20ml体积较大，建议一定采用补液方式。

问题一百一十一：

我们做的一个片剂，是个素片，做崩解时限16分钟崩解，按药典要求，不合格，但是按标准检查溶出度，30分钟取样溶出95%左右，按照药典规定，做了溶出度检查的样品不再进行崩解时限的检查，是不是可以判定本品合格。

【建议】

的确有这样品种：按照质量标准中的溶出度试验合格，而崩解时限不合格。其实、这个现象是很正常的，只要搞清楚质量标准中何时应拟定崩解时限、何时应拟定溶出度检查后（请参照本贴中之前的回复以及所上传的文章内容）即可迎刃而解了……本产品完全可判定为―合格‖！

问题一百一十二：

我们做的一个片剂，采用HPLC法测定溶出，通过实验发现，有效成分在pH4.0时不稳定（有一文献曾提到此有效成分在酸环境中不太稳定），有降解峰产生，谢老师，根据这个情况我们还需要进行此pH值和pH1.0的溶出曲线考察吗，期待您的回复！

【建议】

即便药物在某一溶出介质中不稳定，仍建议测定，只要降解速率尚可承受。建议采取立即进样测定方式，同时调整流动相中有机相比例，使主成分保留时间缩短，以加快测定进程。如有超高速液相，那就更好了！

问题一百一十三：

1、进行溶出度测量时首先进行漏槽试验研究，则需要用原料加相应的溶剂进行试验，如果溶剂不满足漏槽试验要求，可加入适量的表面活性剂。在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究‖，应该是可行的吧，如果介质都不能满足漏槽条件，溶出度肯定是无法比较的。如果介质满足条件，进行制剂比较时参比药仍在6小时内未达到80%以上，再考虑继续增加表面活性剂的量或增加转速以求达到要求不是更好吗。 2、此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。此时，可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。‖ 现实的问题可能是：吐温80的量增加至1%，转速增加至100转，仍在6小时达不到80%，是不是继续增加吐温80的量或转速？如果一直达不到80%

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呢？

3、在您的《NO.1 —— 对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度（释放度）的深刻剖析 【2008（上海）固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中―溶出度比对试验如何开展‖中提到：―如在上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则换用其他pH值介质。‖这种说法是否就和上面―可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较‖矛盾了呢，实际情况是在某个PH值溶液条件下，添加表面活性剂和增加转速也无法使溶出量符合要求，那对比试验不就无法开展了么。

4、在您的《NO.1 —— 对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度（释放度）的深刻剖析 【2008（上海）固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件 ―溶出度比对试验如何开展‖中―难溶性药物制剂‖对比试验如何开展中对溶出介质的选择，您看我理解的对不：

① 首先进行50转浆法选择，先做不加表面活性剂的四个溶液，结果可能都不能达到规定时间内85%或某个溶剂可以达到，那么达到的那个溶剂可以直接进行溶出度比较，达不到的继续往下进行。

②在达不到要求的溶剂中按从0.01％、0.1%、0.5%和1.0%(w/v)依次递增添加吐温80，选择可以达到85%溶出量的溶剂，以用最少表面活性剂且达到85%溶出量要求的溶剂进行溶出度比较。以用表面活性剂量最大但仍未达到要求的溶剂进行进行如下实验。

③选择上述仍不符合要求的但在②试验中溶出速率最快的溶剂进行100转试验，如果达到溶出量85%，则进行溶出度比较，如果仍不符合要求，可以再加表面活性剂(最大量为1%)进行试验。

5、在您的《NO.1 —— 对体现固体制剂品质核心技术指标——溶出度（释放度）的深刻剖析 【2008（上海）固体制剂研发、中试放大和生产中的关键技术培训班】》的课件中―质量标准中确定哪一个为溶出介质？‖中提到：―

(1)在体内释放、吸收主要胃肠道部位的生理pH值。

(2)最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最为时髦的、引入我国的QbD理念）。 (3)最难溶的、即四条曲线中最低的介质。 (4) 最有区分力的某一介质。‖

这四条的选择有无先后顺序或主次之分呢，感觉很难从中做出选择。

6、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中进行比较时要求普通制剂―保证药物溶出90%以上或达到溶出平台‖，缓释制剂及肠溶制剂―保证药物释放80%以上或达到释放平台‖，并未提到85%的概念，且有可能溶出平台在20%溶出时就达到了，这样也是满足指导原则要求的，那么就和您讲的需要达到80%有些不同，我们实际做工作时是以哪个为准呢？

【建议】

1、研究主成分在各种溶出介质中的溶解度已是毋庸置疑（日本橙皮书中亦收载此项）。关于其作用，故有看法为―通过漏槽条件推断溶出介质体积‖；其实，该观点是溶出度试验最初引入我国时有所误解所致！美国人在上世纪七十年代发明溶出度试验确定溶出介质体积时，一个重要出发点是―当时相当一部分药物的漏槽条件所对应的体积在900~1000ml左右‖，所以确定了溶出装置的溶出杯体积为1000ml，而非2000ml或500ml，更没有我国的第三法——250ml。其后、创新药物（难溶性药物居多）不断涌现，依据漏槽条件推测出的体积已远大于1000ml，但由于溶出试验装置已确定、并商品化大生产，故人们转而开始过多关注于新辅料的开发与新制剂工艺上的研究。但当必须强调和重视该理念时，人们就研制出了美国药典溶出度试验第三

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