实验一 贝诺酯的合成

实验一 贝诺酯的合成

贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称： 贝诺酯 英文名：Benorilate

别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450

化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为：

本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。 口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。

适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～

１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项：

1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格： 片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。

类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

一、目的要求

1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。

3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

二、实验原理

拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下

该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热

息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。

三、主要仪器和试剂

仪器：三颈瓶、减压蒸馏瓶、温度计、恒压滴液漏斗、毛细管、直形冷凝管、圆底烧瓶 试剂：阿司匹林、氯化亚砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、扑热息痛、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯、甲苯

原料规格及配比 原料名称 阿司匹林

规格 药用

CP bp.78.8℃

氯化亚砜

d=1.638 AR 药用 CP CP CP

用量 9g

摩尔数 0.05

摩尔比 1

5ml 0.05 1

DMF 扑热息痛 氢氧化钠 PEG 甲苯

2滴 8.6g 3.3g 5%/mol 60ml

0.57 0.078

1.13 1.55

四、实验

1.乙酰水杨酰氯的制备

在 100mL装有回流冷凝管，温度计的三口瓶中加入阿司匹林（9．0g，0．05moL），在0～5℃滴加干燥的二氯亚砜（5mL，0.06moL）和2滴DMF，控制在30min滴完，缓慢加热到70℃，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜。得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL的甲苯待用。 2.贝诺酯的制备

在装有滴液漏斗，搅拌器的250ml三口瓶中加入扑热息痛7.6g，加水50mL，在0-5℃搅拌下缓缓加入5% NaOH水溶液50mL，使扑热息痛全部溶解。加入5%（moL）相转移催化剂PEG1000，滴加上步制得的乙酰水杨酰氯，维持PH值为9-10,20-25℃搅拌反应1h。反应完毕，抽滤，冷水洗至中性，得白色贝诺酯粗品。粗品以95%乙醇重结晶，干燥，得白色晶体，测熔点175-177℃。

五、注释

1. DMF的自燃点445℃。蒸气与空气混合物爆炸极限2.2～15.2 % 。与水和通常有机溶剂混溶。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。 2. 甲苯其蒸汽有毒，可以通过呼吸道对人体造成危害，使用和生产时要防止它进入呼吸器官。健康危害：甲苯对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。慢性中毒：长期接触甲苯可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。

3. 氯化亚砜能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。

六、贝诺酯的其他合成方法

1.以阿司匹林为原料直接合成法

不对阿司匹林酰氯化, 直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺, 苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌, 滤去沉淀物N,N’-二环己基脲, 真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶, 可得到较纯的贝诺酯, 理论收率可达68%。该法优点是步骤少, 一步即可, 而且产品分离较容易, 但是利用了价格较贵的DCC, 而且反应时间较长。线路如图所示。

Ferrer Sa lat等人在此基础上做了一些改进:利用N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵作缩合剂, 以氯仿为溶剂, 温度保持在0~10℃回流数小时,使收率达到了88%。该法相比较反应温度不用保持那么低,反应时间上减少了,而且收率有很大提高。但是N,N’-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定, 使该工艺很难有应用价值。

2.阿司匹林酰氯化两步法

该法分两个步骤, 首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，吡啶作催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，但实验采用无水操作以防止水解时，其酰化活性明显下降。收率较低，只有40% ~50%。张明玉等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后, 再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中, 但仍未解决酰氯水解问题, 贝诺酯收率为55% ~ 65%。合成线路如图所示。

唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解，同时又因为上述溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高, 收率可达85% ~95%。缺点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高, 但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。

3.乙酰水杨酸酐两步法

E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。合成线路如图4所示。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。

4.以阿司匹林酰氯为原料

该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯, 类似于阿司匹林酰氯化两步法的第二步。合成线路如图所示。

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/per5.html