第10章 手性化合物外消旋体

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第十章 手性化合物外消旋体 外消旋体拆分的意义 外消旋混合物的直接结晶拆分 外消旋体的化学拆分法 外消旋体的生物拆分法

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10.1 外消旋体拆分的意义 外消旋体:等量左旋体与右旋体的混合物。用 外消旋体:等量左旋体与右旋体的混合物。 (±)或(d l)表示。 )表示。 手性:在手性条件下具有手性,在非手性条件下 手性:在手性条件下具有手性, 没有手征性。 在手性溶剂、 没有手征性。即:在手性溶剂、酶等环境中表现 出来。例如: 出来。例如:青霉素在含有外消旋体酒石酸培养 液中生长,右旋酒石酸被消耗掉, 液中生长,右旋酒石酸被消耗掉,溶液慢慢由不 旋光变成左旋。 旋光变成左旋。 研究表明:许多有重要应用价值的天然有机物是 研究表明: 光学活性的,合成药物中许多也具有手性碳原子, 光学活性的,合成药物中许多也具有手性碳原子, 它们的立体构型与其药理作用及生化反应有着密 切的关系。 切的关系。手性药物两种对映体 的药理作用差别 很大,甚至完全相反。例如: 很大,甚至完全相反。例如:

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(1)如5-乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸盐:其S-(-)异 乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸盐: 构体可用作催眠镇痛药,具有抑制神经活动的作用, 构体可用作催眠镇痛药,具有抑制神经活动的作用,而其 (+)异构体却是惊厥剂 可引起痉挛和惊厥。 异构体却是惊厥剂, R-(+)异构体却是惊厥剂,可引起痉挛和惊厥。 B(沙利度胺 酞胺哌啶酮) (2)Thalidomide B(沙利度胺 / 酞胺哌啶酮)是一种镇静 一些孕妇服用后胎儿发生了畸变。 剂,一些孕妇服用后胎儿发生了畸变。后来发现是其中的 S-异构体的代谢产物造成的,而R-异构体的代谢产物却无 异构体的代谢产物造成的, 致畸作用。 致畸作用。 杀虫剂、杀菌剂、昆虫信息激素、植物生长调节剂等, (3)杀虫剂、杀菌剂、昆虫信息激素、植物生长调节剂等, 生物活性。 其分子的光学异构也会造成不同的 生物活性。 研究证明:组成蛋白质的氨基酸都是L构型的, (4)研究证明:组成蛋白质的氨基酸都是L构型的,而天然 糖则大多为D构型。 糖则大多为D构型。生物体内的生 化反应都在酶催化下在 一种手性环境中进行。 一种手性环境中进行。 要揭开生命的奥秘就得搞清不同光学活性异构体的不同生 理作用。 理作用。

拆分方法:直接结晶拆分、化学拆分、生物拆分、 拆分方法:直接结晶拆分、化学拆分、生物拆分、 色谱拆分法

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10.2 外消旋混合物的直接结晶拆分

10.2.1 三种外消旋体 外消旋混合物:(+)(-)等量的对映体晶体 外消旋混合物:

)(- 的混合。 两个对映体的结晶外观上不一样。 的混合。 两个对映体的结晶外观上不一样。 外消旋混合物的熔点低于任一纯对映体, 熔点低于任一纯对映体 外消旋混合物的熔点低于任一纯对映体,而 溶解度高于纯对映体 高于纯对映体。 溶解度高于纯对映体。 外消旋化合物:结晶时, (+)(-)成对地 外消旋化合物:结晶时, )(- 出现在晶体中。 熔点最高 最高; 溶解度则最 出现在晶体中。其熔点最高;其溶解度则最 低。 外消旋固体溶液:结晶时对映体分子排列混 外消旋固体溶液: 熔点、溶解度与纯对映体相近 纯对映体相近。 乱。其熔点、溶解度与纯对映体相近。

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10.2.2 外消旋混合物的机械拆分法 在外消旋混合物中,两种对映体分别结晶成两种晶粒。当 在外消旋混合物中,两种对映体分别结晶成两种晶粒。 结晶颗粒较大, 看出差别时, 结晶颗粒较大,外观上用放大镜可 看出差别时,就可以 用摄子将它们分开。 用摄子将它们分开。

10.2.3 接种晶体拆分法具体做法: 具体做法:在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入纯 对 映体之一的晶种,然后让其冷却。 映体之一的晶种,然后让其冷却。同种的对映体将附着在晶 种上增长,并析出。 种上增长,并析出。滤去晶体 ,重新加热并补充外消旋混合 物使之饱和,再加入另一种对映体的晶种。冷却, 物使之饱和,再加入另一种对映体的晶种。冷却,可使另一 映体析出。这样交替进行,可方便地获得纯对映体。 对 映体析出。这样交替进行,可方便地获得纯对映体。

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10.3 外消旋体的化学拆分法10.3.1 化学拆分法原理 外消旋体中两种相反构型的对映体与同一种手性试剂反应 后,生成的两个产物已是非对映异 构。如对映体 (+)-A 和 (-)-A 是酸,当分别与碱 是酸,当分别与碱(-)-B 反应生成盐 (+)-A·(-)-B 和 (-)A·(-)B 已不再是互为对映体了,而是非对映立体异构体的 已不再是互为对映体了, 关系。 关系。然后可利用非对映异构体之间的物理性质和化学性 质的差别将它们分离。回收后,再复原成原来的对映体。 质的差别将它们分离。回收后,再复原成原来的对映体。

10.3.2 拆分剂的选择必须:手性。 或 ,不能取( )。且 手性纯度高。 必须:手性。(+)或(-),不能取(±)。且:手性纯度高。 与被拆分的外消旋体间易形成非对映异构体,并容易被再生。 与被拆分的外消旋体间易形成非对映异构体,并容易被再生。

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10.3.3 常用的拆分剂1.碱性拆分剂 碱性拆分剂 可用于酸类化合物的拆分。许多植物碱,如马钱子碱、番 可用于酸类化合物的拆分。许多植物碱,如马钱子

碱、 木鳖碱和麻黄碱等都比较便宜并且容易回收, 木鳖碱和麻黄碱等都比较便宜并且容易回收,可用作酸的 拆分剂。某些合成的手性碱也可买到, 拆分剂。某些合成的手性碱也可买到,如 (+)-苯乙胺或 - (-)-α-苯乙胺。 - -苯乙胺。 2.酸性拆分剂 酸性拆分剂 用于碱性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分剂主要有: 用于碱性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分剂主要有: (+)-酒石酸,(+)-樟脑酸,L-(+)- 谷氨酸等。 -酒石酸, -樟脑酸, - - 谷氨酸等。 3.其他类拆分剂 其他类拆分剂 酸或碱性手性化合物的外消旋体可用碱或酸性拆分剂拆分。 酸或碱性手性化合物的外消旋体可用碱或酸性拆分剂拆分。 其他非酸碱性的外消旋体也可以转变成相应的非对映异构 体衍生物,然后进行分离。 体衍生物,然后进行分离。 醇的拆分剂:醇可以与异腈酸酯反应转变为非对映异构的 醇的拆分剂: 氨基甲酸酯;可以与酰氯或酸酐反应生成酯。 氨基甲酸酯;可以与酰氯或酸酐反应生成酯。 醛酮的拆分剂:醛酮常用氨或胺的衍生物转变成腙、缩氨 醛酮的拆分剂:醛酮常用氨或胺的衍生物转变成腙、 脲等非对映异构体。 脲等非对映异构体。

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10.3.4 化学拆分法的应用例1: : 外消旋肾上腺素化 学拆分法 天然的肾上腺素 为含一个手性碳 原子的 左旋异 构体。 构体。人工合成 的外消旋肾上腺 素必须经过拆分 才能获得产品。 才能获得产品。 拆分剂是(+)- 拆分剂是 - 酒石酸 ,溶剂 是甲醇。 是甲醇。d l-肾上腺素 + d-酒石酸(拆分剂) 摩尔比1 1

甲醇 50℃溶解,冷却 l-肾上腺素 - d-酒石酸氢盐 (晶体,滤出,粗品) 甲醇 重结晶三次 l-肾上腺素 - d-酒石酸氢盐 (结晶,纯品) H2O 氨水(PH9) l -肾上腺素 Mp209℃,[α ]D-55° ,Yd 35~40% 盐酸盐:Mp157℃ d-肾上腺素 - d-酒石酸氢盐 (母液) 氨水 d -肾上腺素 (纯品) CH2NHCH3 H OH OH OH D(-)-肾上腺素 外消旋肾上腺素化学拆分流程图

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左旋) 右旋) 例2:麻黄碱(左旋)与伪麻黄碱(右旋)分离 :CH CH NHCH3 OH CH3 L-麻黄碱(1R,2S) R-伪麻黄碱(1S,2S)

互为立体异构

利用麻黄碱和伪麻黄碱易溶于有机溶剂的性质,将麻黄 利用麻黄碱和伪麻黄碱易溶于有机溶剂的性质, 的水浸出液用甲苯萃取,将甲苯液流经草酸溶液。 的水浸出液用甲苯萃取,将甲苯液流经草酸溶液。它们均转 变为草酸盐,由于草酸麻黄碱在水中溶解度比草酸伪麻黄碱 变为草酸盐, 借此将二者分离。 小,借此将二者分离。

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生产方法流程图

麻黄草段 加8倍量水,浸煮2-3次 浸煮液 NaOH碱化,

PH11-12,甲苯萃取 甲苯萃取液 流经2%草酸溶液,PH6.5-7 草酸盐溶液 减压浓缩,冷却过滤

结晶(草酸麻黄碱,其s小) 加8倍量水煮沸,加饱和CaCl2溶液及 Na2S饱和溶液PH7-7.5,静置,过滤 滤液 加HCl,PH6.5-7,浓缩,过滤

母液(草酸伪麻黄碱,其s大) 加饱和CaCl2溶液,静置,过 滤↓ 弃去。再加HCl调PH6 母液

沉淀(CaC2O4,Fe2S3) 结晶 (盐酸伪麻黄碱)

粗结晶 加水溶解,HCl调PH5.6-6活性炭脱色,重结晶 盐酸麻黄碱

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10.4 外消旋体的生物拆分法概念:外消旋体中的两种对映体, 概念:外消旋体中的两种对映体,其中一个对映体可以在 酶或微生物的作用下转化成其他物质, 一个不变化, 酶或微生物的作用下转化成其他物质,而另 一个不变化, 从而实现对映体的拆分。 叫生物拆分法。 从而实现对映体的拆分。这种拆分法 叫生物拆分法。 优点(与化学拆分法比较):酶催化反应。专一性强、旋 优点(与化学拆分法比较):酶催化反应。专一性强、 ):酶催化反应 光纯度高、副反应少; 污染少。 光纯度高、副反应少;反应条件温和 ,污染少。 局限:酶的种类有限 ,不经济。 局限: 不经济。 应用:酶催化拆分氨基酸。 应用:酶催化拆分氨基酸。

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拆分氨基酸有两种反应方式: 拆分氨基酸有两种反应方式: 一是:酶反应中消耗掉某种氨基酸的衍生物 (常是N -酰化氨基酸或酯化的氨基酸),使 两种手性异构体实现分离。如:猪肾酰化酶I 对N-乙酰-L-氨基酸的水解反应即属于此类。 (见下页) 另一种:先使手性异构体衍生,并使其中一 种衍生物与其他试剂在酶作用下反应,而另 一种不反应,从而实现分离。如木瓜蛋白酶 对N-酰基-DL-氨基酸的作用时,使L-氨基酸 与苯胺反应,实现分离。

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CH3 CH COOH NHCOCH3 H2O 猪肾酰化酶Ⅰ COOH NH2 H CH3 天然的 L-(+)-丙氨酸 Mp297℃(分解) [α ]D+2.4° (水) 在母液中,用离子交换法分离提纯

COOH H NHCOCH3 CH3 N-乙酰-D-丙氨酸 ①乙酸乙酯提 ②酸水解 COOH H NH2 CH3 D-(-)-丙氨酸

猪肾酰化酶Ⅰ对N-乙酰-L-丙氨酸的水解反应 - -

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10.5 外消旋体的色谱拆分法10.5.1 概述:发展最快、研究最多。 概述:发展最快、研究最多。 用色谱法分离对映异构体时常有两种情况: 用色谱法分离对映异构体时常有两种情况: ⑴使用手性固定相直接利用两个对映体对手性 固定相作用 强弱的不同达到分离。 强弱的不同达到分离。 ⑵用手性衍生试剂把外消旋体衍生成两种非对映的异构体, 用手性衍生试剂把外消旋体衍生成两种非对映的异构体, 再在普通固定相进行色谱分离 。 例子:离子交换树脂法分离麻黄碱与

伪麻黄碱 例子:离子交换树脂法分离麻黄碱与伪麻黄碱——将麻黄草 将麻黄草 的酸性水提液通过强酸型阳离子交换树脂, 的酸性水提液通过强酸型阳离子交换树脂,生物碱盐阳离 子被交换在树脂上,然后用酸性水或碱性乙醇洗脱。 子被交换在树脂上,然后用酸性水或碱性乙醇洗脱。麻黄 碱的碱性较伪麻黄碱弱,可先从树脂上洗脱, 碱的碱性较伪麻黄碱弱,可先从树脂上洗脱,从而得到二 者分离。 者分离。

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10.5.2 转化成非对映异构体的液相色谱分离 (与化学拆分法相似)分三步:衍生化 分离 再生。 与化学拆分法相似)分三步:衍生化—分离 再生。 分离—再生 第一步是用手性衍生化试剂使外消旋两个对映体衍生为 两个非对映异构体。 固定相进行分离。 两个非对映异构体。然后使用非手性 固定相进行分离。 分离后的 两个非对映异构体经过再生回复到原来的手性 化合物,衍生和再生这两步要求产率高,条件温和, 化合物,衍生和再生这两步要求产率高,条件温和,不 会引起消旋化。 会引起消旋化。

10.5.3 使用手性固定相直接拆分外消旋体 用手性固定相直接拆分外消旋体优点 用手性固定相直接拆分外消旋体优点——对映体不必衍生 对映体不必衍生 操作简单。 化,操作简单。不需要手性试 剂。分离过程中没有化学反 不会因此而消旋化。 应,不会因此而消旋化。

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天然手性物质) (1)纤维素衍生物类手性固定相 (天然手性物质) ) 纤维素是由 纤维素是由D-(+)-葡萄糖 葡萄糖β-1,4缩合形成的链状分子。 缩合形成的链状分子。 葡萄糖 缩合形成的链状分子 纤维素的衍生物如纤维素的酯和醚都可以作为手性固定 相。 如纤维素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、 如纤维素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、 三肉桂酸酯等。 三肉桂酸酯等。 适宜于分离后芳香基的对映体。 适宜于分离后芳香基的对映体。 (2)环糊精手性固定相 ) 环糊精 环糊精(Cyclodextrin)是由淀粉经酶发酵得到,每个环糊 是由淀粉经酶发酵得到, 是由淀粉经酶发酵得到 精分子中含6~ 个 吡喃葡萄糖单位, 精分子中含 ~12个D-(+)-吡喃葡萄糖单位,通过 吡喃葡萄糖单位 通过1.4-α-甙 甙 HO 键首尾连接形成的一个大环分子。 表示为: 键首尾连接形成的一个大环分子。 表示为: 。洞穴 沿口有羟基是亲水性的, 较大。 沿口有羟基是亲水性的,而洞穴内部相对疏水性 较大。

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环糊精手性固定相拆分机理 用环糊精手性固定相分离对映体,被拆分的分子必须进入 用环糊精手性固定相分离对映体, 环糊精洞穴内,形成包

络物。 环糊精洞穴内,形成包络物。被拆分分子的疏水部分要与 洞穴大小相适合,能紧凑地装入洞穴。 洞穴大小相适合,能紧凑地装入洞穴。 洞穴口上的 洞穴口上的C-2及C-3上的羟基是很重要的作用基团。被 及 上的羟基是很重要的作用基团。 上的羟基是很重要的作用基团 拆分的分子的手性中心或与手性中心相连的基团应与C-2 拆分的分子的手性中心或与手性中心相连的基团应与 相互作用。 及C-3相互作用。 相互作用 应用:环糊精固定相已用于:一些金属络合物、氨基酸、 应用:环糊精固定相已用于:一些金属络合物、氨基酸、 巴比妥药物、稠环芳烃衍生物、 噻吩等的拆分。 巴比妥药物、稠环芳烃衍生物、甾体 、噻吩等的拆分。

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思考题: 思考题:手性异构体的拆分有哪些方法?说明它们的适用范围。 手性异构体的拆分有哪些方法?说明它们的适用范围。

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