关于手性药物药学研究的几点看法

关于手性药物药学研究的几点看法

伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。如1999年手性药物在全世界的销售额达到1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。

具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对此问题也提出了初步的审评要点。现将各方的情况简要概括如下：

一、 ICH对手性药物的要求

ICH的指导原则对合成工艺、结构确证及稳定性研究均无明确要求，对质量标准的要求为：

原料药：立体专属性的鉴别试验；规定另一异构体的限度；含测方法最好选用手性分析方法，如为非手性方法，则需同时采用其他对另一异构体的控制手段。 制剂：应有立体专属性的鉴别试验。如果另一异构体不是降解产物，则不要求检测其含量，但鼓励采用立体专属性方法从严控制。

二、 FDA对手性药物的要求 对合成工艺、结构确证及质量标准均无明确要求，总体政策是应以立体化学的观点，采用合适的生产及控制手段来保证药物的鉴别、含量、质量及纯度。但对稳定性研究提出了要求：原料药及制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型完整性的方法。一旦证明该立体构型不会发生变化，则不再需要立体选择性的方法。 三、 加拿大对手性药物的要求

合成工艺：对于使用的手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体，需采用具有立体选择性的方法进行鉴别试验及纯度检查。

结构确证：确证其绝对构型。比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据。 质量标准：选用具有立体选择性的方法进行鉴别和纯度检查，同时需提供符合纯度要求的对映异构体的对照品。规定另一异构体的含量限度。在制剂的质量标准中，如果另一异构体不是降解产物，则无需检测其含量。

稳定性研究：应在酸、碱等苛刻条件及长期留样中考察原料药的消旋化倾向。 制剂的消旋化倾向也应考察。

四、 药审中心以往对此问题的考虑要点 (一) 合成工艺方面

1．加强原料的光学纯度控制，提供详细检测方法及图谱。

2．加强关键中间体的光学纯度控制，提供详细检测方法及图谱。

3．加强手性药物合成方法学要求。注意反应条件的选择要有依据，注意合成工艺中关键中间体的分离与纯化方法的选择应有依据，注意提供相伴的副产物或对应的异构体的结构数据与比例，以支持对关键中间体的判定。 4．使用具有光学活性的原料制备手性药物，应注意合成工艺中消旋化的可能性。 5．分子中如存在多个手性中心，最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大，对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。 （二） 结构确证方面

手性药物分子中的绝对构型是R还是S均应确证清楚，必要时应提供单晶X-线衍射实验资料。

（三） 质量研究及标准制订 一类光学异构体药物：

1．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。

2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的但合成中可能生成的光学异构体，也应按1的要求进行研究。

3．原料药及制剂质量标准中应有专属性的对映体鉴别项；检查项中应包括对映体纯度检查或异构体杂质检查。 仿制光学异构体药物：

1．对各光学异构体（包括对映异构体及各非对映异构体）尽可能进行详细的分析研究，提供详细方法学研究资料，说明杂质归属，提供杂质含量检测数据，为质量标准的制订提供依据。

（1） 对映体分析常用手性高效液相色谱法，也可采用毛细管电泳法，对色谱条件如柱温、柱效等应严格控制，以保证有效分离及良好的重现性。 （2） 对于含有多个手性中心的化合物，其非对映异构体可通过普通色谱方法进行定性或定量测定，并作为一般杂质处理，以简化研究工作。

（3）用测比旋度的方法测定手性药物的纯度仅能作为参考，尤其是在药物本身比旋度数值小以及有多个手性因素存在的情况下，用比旋度控制药物光学纯度是有很大误差的。因此，应采用手性色谱方法（手性柱及毛细管电泳等）进行测定，或采用该化合物的手性衍生物的方法进行测定，并提供相应的消旋化合物的检测图谱作为对照。 2． 质量标准

原料药及制剂质量标准中应有对映体专属鉴别，检查项应包括对映体纯度检查或异构体杂质检查。

（1）如含量测定采用对映体化合物非专属性方法，应在“有关物质项”中增加对映异构体检查，建议采用杂质自身对照法控制。

（2）比旋度用于控制手性药物的光学纯度应注意其范围不能太宽。

（3）手性药物除化学纯度应符合要求外，其对映体纯度应以e.e%值表示（对映体过量%）。质量标准中光学异构体杂质限量建议规定如下：

●手性药物的对映体无反作用或仅有轻微毒性时，对映体过量≥98%（即光学异

构体杂质限度≤1.0%）。

●手性药物的对映体无活性，但副作用也较轻微时，对映体过量≥99%（即光学异构体杂质限度≤0.5%）。

●手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度，对映体过量≥99.5%（即光学异构体杂质限度≤0.25%）。

在此基础上，我专业组通过充分的讨论，认为：手性药物因其特殊性，使其需在遵循一般药物研发的规律和审评要求外，还应注意以下方面的问题：

一、 制备工艺

1． 详细说明合成路线的文献和/或理论依据，包括反应条件的选择及关键中间体的分离与纯化方法的选择，并注意合成工艺中消旋化的可能性。 2． 为了更好地控制终产品的光学纯度，需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。 3． 对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大，单靠质量标准已难以控制终产品的光学纯度。此时应尤其注意对制备工艺的全程质量控制，可通过加强合成过程中工艺条件的控制，以及对各手性原料及中间体的光学纯度严格控制来全面控制终产品的纯度。 二、 结构确证

1． 总体要求：应注意确证产品的绝对构型。

2． 所采用的方法应根据手性中心的多少、文献依据是否充足、对照品的有无等具体情况来决定。可综合采用比旋度测定、手性HPLC或GC法、化学相关法、圆二色谱等方法。必要时可采用单晶X－射线衍射进行确证。

三、 质量研究 1． 单用比旋度控制手性药物的纯度不够完善，尤其是在药物本身比旋度数值小以及有多个手性中心存在的情况下，用比旋度控制药物光学纯度是有很大误差的。因此，还应采用手性色谱法（手性HPLC及毛细管电泳等）或手性衍生法进行控制，所用方法应提供详细方法学研究资料，尤其注意分离度是否符合要求（建议提供相应的消旋化合物的检测图谱作为佐证）。 2． 对于含有多个手性中心的化合物，由于其非对映异构体可通过普通色谱方法进行定性或定量测定，故作为一般杂质处理，以简化研究工作。

四、 质量标准

由于药品的特殊性，我国在有关药品管理的法律、法规中，对药品质量标准的管理非常重视。标准是企业生产、质控及药品监督管理部门进行监督检查的法定依据。因此，手性药物的质量标准应能充分体现其立体化学特征。 （一） 原料药

1． 应制订合理的比旋度范围。 2． 如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质项”中增加对映异构体检查，具体限度应根据临床前研究（包括药学、药理毒理）及临床研究用样品的实测情况确定。

（二） 制剂

如稳定性研究证明本品在制备及放置过程中无外消旋化发生，则可不控制对映异构体的含量，但应有立体专属性鉴别项。

五、 稳定性研究 （一） 原料药

采用质量标准中的方法考察考察其有无消旋化倾向。 （二） 制剂

应采用立体专属性分析方法考察本品有无消旋化倾向。

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