GMP审计指南(ICHQ7A)

GMP审计指南 EGP Ⅱ Part 公司名称: 审计人: 审计地点: 审计日期: GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 概况 范围 公司是否已经规定了API生产的起点? API：活性医药物成分（Active pharmaceutical ingredient） 原料药（Active Pharmaceutical Ingredients）： 指的是药物活性成分，也就是我们通常所说的原料药。 原料药在Q7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。 起始点的规定是否有依据或理由? 该决定是否已与有关管理当局进行过讨论? 是否定义了关键步骤? 质量管理 原则 是否执行一种质量管理体系?(如ISO9000) 是否有质量政策? 质量政策是如何让员员工知道和重视的? 质量部门(QU)是否独立于生产? 中间体放行和成品API放行是否有授权人员? 谁是这些授权人员? 是否记录了所有的偏差,并进行了解释? 是否及时调查了关键偏差? 是否有书面的偏差调查处理程序? 偏关处理平均需要多少天? 如何保证物料在QU部门评估完成这前,不得放行或使用? 若没有QU部门保证:是否建立了合适的制度? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 1 1.3 2 2.1 2.11 2.12 2.13 2.14 2.16 2.17 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 严重GMP缺陷或产品缺陷如何通知管理层? 这种通知平均需要多长时间? QU部门的责任 是否建立了QU审核、批准所有与质量文件的制度? QU不可转让的责任，是否有书面文件规定了以下内容：销售的成品与中间体的放行与拒绝 建立放行与拒绝物料，标签的制度 审核关键步骤批记录 是否有签发前批记录审核SOP？ 是否有签发前批记录审核详细清单？ 审核关键步骤批记录 保证进行关键偏差调查 批准质量标准及生产工艺规程 批准所有质量相关的文件 保证进行内部审计 批准合合生产商 批准有质量影响的变更 批准验证文件 保证解决了投诉 保证执行了校验 保证稳定性数据产生 进行产品质量回顾 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 2.18 2.2 2.21 2.22 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 生产部门的责任 是否有书面文件规定了以下内容： 编制、审核、批准指令 审核批生产记录 保证所有的偏差和调查得到了处理 设施的清洁 进行检定 生成验证文件 评价变更方案 保证设施、设备得到了确认 内部审计 是否定期进行审计？ 是否有审计计划？ 是否有自查SOP？ 是否执行了审计计划？ 自查是否按SOP所述的频率进行？ 是否执行了审计中发现的问题及整改行动? 是否建立了将审计结果通知管理层的制度? 整改行动是否在规定的时间内完成? 是否有过去一年的所有自查报告? 是否有自查后采取纠正措施的书面证据? 产品质量审核 是否对所有产品都进行了定期的质量审核? 审核频率(固定的还是轮换?) 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 2.3 2.4 2.4.1 2.5 2.50

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 审核内容至少应包括: 关键中间体和成品检验结果 所有不合格批号 所有关键偏差 变更以及对质量的影响 稳定性实验 退货、投诉 整改行动是否合适 整改及再验证必要性的评价 人员 人员资质 人员数量是否合适？ 各级人员是否有足够的资质？ 是否有书面的形式规定了所有从事API生产人员的责任？ 是否进行了定期培训？ 是否保留了培训记录？ 人员卫生 人员是否穿戴了适合工作的清洁服装？ 必要时，是否有其它防护装备？ 如何保证人员不与中间体、成品直接接触？ 如何保证人员不在生产区吸烟、吃喝、咀嚼、或贮存食物？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 2.50 2.51 3 3.1 3.10 3.11 3.12 3.2 3.21 3.22 3.23 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 如何检查患传染病的人员？ 是否有制度规定以上人员不得接触产品？ 厂房与设施 设计与建设 是否易于进行清洁和维护？ 是否有合适的空间摆放设备？ 室外设备是否有污染的可能？ 物流、人流是否存在污染的可能？ 是否为以下工作规定了区域： 进厂物料接收、鉴别、取样？ 放行/拒绝之前的待检 合格物料的处理 是否有人员洗手、卫生间？ 化验室是否与生产区分开？ 公用系统 所有公用系统是否都经过确认？ 是否有合适的通风、空气过滤、排风系统？ 再循环空气管理是否能够避免污染？ 固定管道是否有正确标识？ 下水道是否有防倒流设计？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 3.24 4 4.1 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.2 4.20 4.21 4.22 4.23 4.24 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 水 水是否符合预期用途？ 工艺用水是否符合饮用水质量标准？ 若否，必须有数据证明低水质符合用途要求 是否需要建立更严格标准以保证质量？ 质量标准是什么 水（高纯水）处理验证 封闭隔离系统 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 4.3 4.30 4.31 4.32 4.33 4.34 4.4 4.40 4.41 4.42 4.43 4.5 4.6 4.60 4.7 4.70 4.71 4.72 若为无菌是否监测微生物数量、致病菌数量和内毒素 高致敏物质，是否需要专用生产区（设施、空气系统、 设备）？ 是否有专用生产区生产高药效产品？ 防止污染的措施 高毒性、非药物产品的生产是否隔离？ 照明 照明是否合适，如：清洁与维护 污水与废水 是否及时清污? 卫生与维护 厂房是否合理维护、维修和清洁？ 是否建立了设施、设备的书面清洁制度？ 是否有害虫控制制度？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 生产设备 设计与建设 设备是否安装合适,便于清洗和维护? 设备表面是否不影响产品质量? 是否只在确认的操作范围内使用设备? 主要设备和固定管道是否有标识? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 5 5.1 5.10 5.11 5.12 5.13 5.14 润滑剂是否按触中间体和成品?若是,是否使用了食 品级? ·是否有经认可的可能接触产品的食品级润滑剂清单? ·是否有接收和认可有此要求的润滑剂的书面程序? ·维修时是否使用此润滑剂并记录其目录编号? 设备开口时是否有警示措施? 报警程序 是否有当关键系统发生警报时应做如何反应的SOP? 是否按程序执行? 程序是否要求对报警和纠正措施进行记录? 是否有安装标识图? 是否有全套经认可的部份设备/系统图纸? 选3台设备/系统:检查其图纸 是否是最新版本? 是否经QA认可? 5.15 5.16 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 设备维护与清洁 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 5.2 5.20 是否建立了预防性维修规程? ·是否执行了该规程? ·是否有经认可的年度预防维修保养 ·是否所有生产设备都有预防维修保养的书面程序? · 是否有按相关SOP对每台设备进行维修保养的记录? 故障维修记录 ·是否有每台生产设备的故障维修记录? ·是否建立了分析故障,以便修订预防维修保养计划,预防故障再次发生的程序? 是否建立了书面的设备清洗规程? 连续生产或专用生产是否建立了合适的清洗间隔(频率)? 生产不同产品时,设备是否进行清洗? 是否建立了残留量认可标准? 是否对设备内容物和清洁状态进行了标识? 校验 5.21 5.23 5.24 5.25 5.26 5.3

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 关键中间体,成品质量相关的仪器是否进行了校验? 如何定义关键性? 是否建立了书面规程? 是否按计划执行? 校准计划中是否有经过认可的仪器清单? 是否有经过认可的年度校准时间表? 在现场是否有追溯以确保计划中所有仪器都按时进行了校准? 在现场是否有通知有关的QA和生产人员仪器未按时间表进行校准的书面程序? 有详细的校准SOPs? 校验是否能追溯到法定标准? 是否使用可追溯的校准标准? 校准标准是否有校准证书? 标准仪器的存放是否符合要求? 是否有校验记录? 是否知道仪器校验状态? 如何知道?(标签或电子化) 如何保证不使用校验失效的仪器? 是否有在再校准时发现标准超出限度面采取纠正措施的书面程序? 是否对校验失效的仪器进行调查, 以确定是否对中间体/成品的放行有影响? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 5.30 5.31 5.32 5.33 5.34 5.35 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 计算机化系统 GMP相关的计算机系统是否经过验证? 是否有硬件、软件的IQ/OQ? 有什么措施防止未授权的系统进入? 有什么措施防止更改数据？ 有什么措施保证防止删除数据? 数据变更是否有记录?由谁进行变更?何时变更?上次是什么数据? 是否建立了计算机系统的书面操作和维护规程? 输入关键数据是否有附加措施保证其正确性? 是否记录并调查了计算机系统故障? 计算机系统的变更是否执行了规定的规程? 若系统出现崩溃,如何保护数据? 是否有备份系统? HAVC系统 系统图纸 是否有最新的HVAC系统图纸? 中央空气处理单无 各生产部门 图纸是否经QA认可? 图纸是否标明各区域的压差? 图纸是否标明各区域的气流流型? SOP中是否对温度和相对湿度有规定? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 5.4 5.40 5.41 5.42 5.43 安装时若没有进行验证，是否有系统的追溯性验证？ 5.44 5.45 5.46 5.47 5.48 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 系统监控 监控过滤器两侧压差的压力表读数是否采用相同的测量单位? 相关SOP要求的压差限度是否与压力表的单位一致? 是否有对系统中所有过滤器有压差进行核对以确保在认可的限度之内的SOP? 核对频率? 过滤器的更换是根据压差还是使用时间? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 检查整个系统: ·所有过滤器是否有标签标示 ·上次更换日期? ·预计下次更换的日期? ·所有压力表是否有有效的校准标志? ·检查压力差读数: 是否位于相关SOP标明的限度内? 检查在过去6个月的过滤器核对记录: ·有多少次结果位于限度之外? ·是否有采取纠正措施(更换过滤器)的文件记录? ·是否遇到过重复出现结果位于限度之外的情况?是否调查原因? ·过滤器超出限度是时,是否填写异常时间报告表? GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 系统维修 是否有经认可的系统中所有过滤器的清单? 是否有经认可的HVAC系统所有过滤器的预防维修保养程序?包括: 中央空气处理单元 每个生产区 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 检查HVAC系统预防性维修保养记录: ·是否按SOP要求的频率进行并记录? ·是否按SOP要求对前置过滤器进行维修? ·维修部门是否有因过滤器超出限度而非预防性维修保养的原因更换过滤器的书面记录? 过滤器完整性测试记录 ·是否有HEPA过滤器完整性测试SOP? ·是否按SOP执行? ·检查取近的测试记录? ·是否因过滤器不合格而采取纠正措施的书面证据? ·测试不合格是否通知QA部门? ·报告是否经QA部门认可? 空气流速测试记录 是否有空气流速测定SOP? 是否按SOP执行? 检查最近的测试记录: 是否有结果超出限度而采取纠正措施的书面证据? 测试结果超出限度是否通知QA部门? 报告是否经QA部门认可? GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 换气次数测试记录 ·是否有换气次数测定SOP? ·是否按SOP执行? ·检查最近的测试记录: ·是否有结果超出限度而采取纠正措施的书面证据? ·测试结果超出范围是否通知QA部门? ·报告是否经QA部门认可? 系统验证 是否有包括HVAC系统的IQ/OQ报告?包括: ·中央空气处理单元 ·各生产区域 ·报告包括最新的竣工图吗? ·报告包括下列确认吗? ·过滤器完整性 ·气流流型 ·粒子计数 ·压差 ·温度和相对湿度 ·报告是否经QA认可? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 文件与记录 文件系统和质量标准 是否有文件编写、审核、批准和发放的书面规程？ 如何进行文件的修订、作废和撤回？ 是否保存了文件修订历史？ 是否有文件保存的规程？ 是否规定了保存时间？ 规定了失效期的API：效期后至少1年？ 规定了再检验日期的API：销售后至少3年？ 文件中修改处是否有日期和签名？ 修改后原文件是否仍可辨认？ 是否建立了所有物料、中间体和成品的质量标准？ 电子签名是否真实、安全？ 设备清洁和使用记录 是否有主要设备使用、清洁、维修记录，包括以下内容 ·日期 ·时间 ·品名和批号 ·进行清洗的操作人员 ·进行维修的操作人员 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 6 6.1 6.10 6.11 6.12 6.13 6.14 6.15 6.17 6.18 6.2 6.20 文件是否能够立等可取（复印件或电子文件均可）？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 原材料、中间体、成品、标签和包装材料 每批货物记录应包括以下内容： ·生产厂/供应商名称 ·品名和数量 ·供应商控制号和标识号 ·到货编号 ·到货日期 ·检验结果和结论 ·使用记录 ·按质量标准对标签、包装材料进行审核 ·最后的放行或拒绝决定 是否有标准标签样本？ 主生产指令 每个中间体/成品 是否都有编制主生产指令 编写日期 签名 由质量部门单独核对 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 6.3 6.30 6.31 6.4 6.40 6.41 主生产指令是否包括以下内容： ·品名及文件索引号 ·完整的原材料清单 ·使用数量或计算数量的准确说明 ·生产地点和使用的主要设备 ·详细的生产指令，包括顺序、参数范围、取样指令、中间控制、生产时限、预期收率、贮存指令 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 批生产记录 发放批生产记录之前，是否检查版本是否正确？ ·中间控制/化验室检验结果 ·实际收率，若适用 ·包装和标签描述 ·偏差/调查 ·放行检验结果 批记录是否有独一无二的批号（连续生产不适用） 批记录应包括以下内容： ·日期和时间 ·主要设备名称 ·使用的原材料名称 ·实际结果 ·取样情况 ·操作人员签名 化验室记录 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 6.5 6.50 6.51 6.52 6.6 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 化验室记录应包括以下内容： ·取样描述：品名、批号或代号、取样日期、数量 ·检验方法 ·所用的标准品、试剂、标准溶液，应能追踪 ·所有原始数据的完整记录 ·所有计算记录 ·检验结果说明：是否符合质量标准 ·化验员签名、日期 ·复核者签名 其它应保存的记录 ·检验方法的修改 ·化验仪器的检定 ·稳定性实验 ·OOS调查 批生产记录审核 是否建立了批生产（分析）记录的审核规程？ 质量部门是否审核了关键的批生产（检验）记录？ 是否在放行前进行审核？ 批记录审核时，是否审核了所有的偏差调查和OOS结果调查？ 所有中间体运至本公司控制范围以外时，是否由QU部门放行？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 6.60 6.61 6.7 6.70 6.71 6.72 6.73 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 物料管理 一般管理 是否有物料到货接收、鉴别、待验、贮存、取样、检验、批准或拒绝的书面规程？ 是否建立了关键物料供应商评价制度？ 评价必须证明：供应商能够稳定供应商符合质量标准的物料？ 是否按批准的质量标准采购？ 是否从经QU部门批准的供应商采购？ 若供应商不是生产厂，是否知道原始生产厂家？ 供货厂/供应商变更是否执行变更管理规程？ 是否只有指定人员才能进入仓储和称量区？ 人员是否能够按SOP要求进行着装？ 原料是否按照状态存放于不同区域？ 不同原料和不同批号的同种原料是否分架存放以避免混淆？ 设施的维护是否良好？ 设施整洁有序并有足够的空间摆放设备和便于操作？ 工作结束后检查该区域是否整洁？ 不同操作之间是否有适当的隔离预防混淆或交叉污染？ 对高效药品是否有专门的称量区？ 是否有SOP描述称量高效药品是时应采取的预防措施，包括称量之后的清洁程序？ 是否有监测温度和相对湿度的SOP？ 是否有文件证实其执行？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 7 7.1 7.10 7.11 7.12 7.13 7.14

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 接受和待验 物料到货时，是否目视检查以下项目 ·标签是否正确 ·包装是否破坏 ·密封是否破坏 ·受潮或污染 ·放行之前，物料是否在待验状态？ 如何做？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 7.2 7.20 是否有描述接收原材料和检查运输文件的SOP？ 一次运输包括两批或以上时，是否每批进行检验并分别发放？ 在接收前是否核实达到了特殊的运输要求（如运输过程中对温度的要求）？ SOP是否要求对容器外观进行检查?检查是否有记录? SOP是否特别规定了当容器有损坏时应采取的补救措施？ 是否有文件证明按照SOP执行？ 接收时是否对原料容器的外部进行清洁？ 清洁是否按照SOP进行？ 混入现行库存之前，到货物料是否必须经过检验合格？ 是否建立了防止物料错放的规程？ 7.21 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 货物若装在非专用容器内，采取什么保证措施证明没有污染（下例一种或几种措施） ·清洁合格证 ·残留杂质检验 ·供应商审计 是否有SOP规定有特殊储存要求的原料室温存放的最长时间（在冰箱或低温储存之前）？ 对冰箱温度的监控是否按照SOP进行？是否提出当温度超过限度是应采取的措施？ 每批货物均有标识(代号或批号)吗？ 是否建立了标识每个批号的制度？ 仓库中物料是否有状态标识？ 所有发放的物料是否经过检验合格？ 被拒绝的物料是否有单独的存放区？ 处于检验期的物料是否有单独的存放区? 进厂生产原材料的取样和检验 进厂原材料是否进行至少一个鉴别检验？ 若不进行检验，而凭供应商分析证验收，必须建立评价制度？ 减少检验项目之前，是否进行了3个批号的全检？ 是否定期进行全检，并与供应商分析证对比？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 7.22 7.24 7.3 7.30 7.31 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 如何证明取样具有代表性？ 取样方法是否至少包括: ·取样的件数 ·取样容器部位 ·取样数量 是否在指定区域取样，防止污染？ 取样容器是否做出标识？ 贮存 物料贮存是否能够防止降解和污染？ 纸桶、袋装、箱装物料与地面是否有垫板？ 物料贮存空间是否便于清洁和检查？ 是否有书面的仓库和称量中心的清洁程序？ 是否有文件证实其执行？ 检查称量室的记录卡，填写是否符合要求？ 物料是否符合贮存条件？ 是否执行先进行先出原则？是否有SOP规定？ 物料若室外贮存时， 标签是否仍可辨认？ 开启前，容器是否进行清洁？ 是否在规程中做了规定？ 拒绝物料在待验证状态下如何保管？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 7.33 7.34 7.35 7.4 7.40 7.41 7.42 7.43 7.44 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 称量 所有仪器是否有有效的校准标识？ 是否有配料操作前后的清洁检查SOP？ 检查是否有记录？ 检查称量设备(天平)的检查记录？ 记录填写是否完整、准确？ 结果是否在规格标准之内？ 如果不在规格标准之内，是否有采取补救措施的记录？ 目测检查使用的砝码： ·维护是否良好？ ·是否有有效和校准标识？ 是否有描述接收需要称量的原料SOP？ 同一称量的所有原料是否存放在同一指定区域？ 是否有称量操作SOP？ 观察称量操作： ·记录是否完全？ ·操作人员着装是否准确？ ·称量开始时，称量设备是否清洁？ ·活性成份是否总是最后称量？ 如果不是，活性成份称量后，配药区是否清洁？ 清洁是否有记录？ 称量后，是否有生产批处理SOP？ 检查称量区，同一生产批的成份是否放在一起？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 生产和中间体的控制 生产操作 称量、测量装置精度是否符合预期用途？ 容器内有分装物料时，是否有以下信息？ 品名 代码或控制号 重量，若适用 复验期，若适用 关键称量、测量或分装操作如何进行检查？ 是否使用相应标准称重物？若是，是哪一种？ 所有关键操作是否都有第2人复核？或有相应的标准对照 是否在规定生产步骤中将实际收率与预期收率进行对照？ 如何标示主要生产设备工艺状态？ 生产时限 是否符合操作规程中规定的所有生产时限？ 用于下工序的中间体如何制定贮存条件？ 中间取样和控制 关键中间控制标准是否由QC部门批准？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 8 8.1 8.10 8.11 8.12 8.13 8.14 8.16 8.2 8.20 8.21 8.3 8.30 8.32 是否建立中间控制标准，监控工艺过程进展和程度？

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 生产人员若参予中间控制，其资质（培训）是如何记录的？ 中间控制取样方法是否有书面规定？ 中间取样是否会对样品或产品造成污染？ 中间体或成品混批 OOS批号是否与其它合格批号相混？ 混料之前，是否所有批号都单独检验？ 是否符合质量标准？ 混料过程是否做出正确记录？混和后是否按质量标准进行检验？ 混料批记录是否可追踪至其它单个批号？ 若混料后成品物理性质是关键质量参数，混料操作是否经过验证？ 如何证明混料批号不影响产品稳定性？ 失效期/复验期是否按混料批号中最老批号制定？ 污染控制 如何保证带入物质（如降解物）进入相同中间体或成品的连续批号，不会影响成品的杂质含量？ 称取哪些措施防止中间体或成品的污染？ 精制后，采取了哪些措施防止污染？ 成品、中间体的包装和标识标签 一般规定 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 8.33 8.34 8.35 8.4 8.41 8.43 8.44 8.45 8.46 8.47 8.5 8.50 8.51 8.52 9 9.1 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 是否有书面规程规定： ·接收 ·标识 ·待检 ·取样 ·检查/检验 ·包装材料与标签的放行 是否建立了所有包装材料和标签的质量标准？ 每次到货的包材料和标签的记录是否保存？ 已印制的包装材料分发区是否限制人员进入？ 所有已印制的包装材料是否存放于限制进入的区域？ 不同产品、浓度、剂型的包装材料是否单独存放？ 包装材料 容器/包装材料是否能够在运输过程中防止损坏或污染？ 容器是否清洁，适用于用途要求？ 重复使用的容器是否有书面清洁规程？ 是否将前次标签除去或破坏？ 标签发放与管理 标签保存区域是否限制进入？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 9.10 9.11 9.12 9.2 9.20 9.21 9.22 9.3 9.30 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 是否建立了发放标签、使用标签数量的平衡规程？ 是否对标签不平衡进行调查，并由QC部门调查和批准？ 检查核对记录 是否按照SOP要求的频率进行核对？ 必要时，是否采取适当的补救措施？ 是否有核对分发标签准确性的SOP？ 检查核对记录： 是否按照SOP要求的频率进行核对？ 必要时，是否采取补救措施？ 是否在分发前、后对该区域进行检查的SOP？ 检查是否有记录？ 所有未使用，带有批号的标签是否进行销毁？ 如何记录销毁？ 是否有已印制的包装材料退回仓库SOP？ 是否按SOP进行？ 退回的包装材料是否有记录？ 所有过期标签和作废标签是否销毁？ 是否对打印进行检查，确认其符合批记录规定的内容？ 是否检查已包装成品上标签的正确性？ 批记录是否有代表标签？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 9.31 9.32 9.33 9.34 9.36 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 包装和贴签操作 同时进行多种贴签工作时，是否在空间上有一定隔离？ 标签至少应有以下内容？ 品名 标识号或批号 贮存条件（尤其是影响质量的贮存条件） 若中间体/成品转运至工厂控制范围之外，标签上应至少有以下内容： 品名、生产厂地址 数量 特殊的运输条件（若适用） 特殊贮存条件（若适用） 法定要求（若适用） 规定了有效期的成品：必须在分析证和标签上注明有效期 规定了复验期的成品：必须在分析证和标签上注明复验期 包装机、贴签机是否在使用之前进行检查，以保证所有不必要物料已经清除？ 检查是否做了记录？ 若物料进行了变动，是否使用封条警告接受人？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 9.4 9.40 9.41 9.42 是否建立了书面规程，保证使用正确的包材和标签？ 9.44 9.46 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 贮存和发货 仓库规程 物料贮存设施是否能够支持规定贮存条件（如：温度和湿度）？ 是否记录贮存条件？ 待验、拒绝、退货产品是否有单独的贮存区？ 或是否使用其它系统？若是，如何规定？ 发货规程 如何保证成品/中间体未经QU放行不出厂？ 如何保证运输条件不影响产品质量？ 生产厂如何保证承人知道并执行相应的运输和贮存条件？ 建立了哪种制度，便于产品召回？ 待放行的成品是否与原料分开存放？ 是否有成品放行后的发放SOP？ 检查两批产品的发放记录 是事按照FIFO原则？ 检查最近发放的一批记录： 记录是否正确？ 是否可追溯该批？ 是否有处理退回产品的SOP？ 仓库中是否有指定区域供退回产品的处理前的存放？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 10 10.1 10.10 10.11 10.2 10.20 10.21 10.23 10.24

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 化验室管理 一般管理 是否有合适的化验室设施？ 实验室维护是否良好？ 实验室布置是否整洁有序，并有足够的空间供摆放设备和操作？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 11 11.1 11.10 11.12 所有取样规程和检验规程是否经QU部门审核和批 准？ 是否有部门SOP索引和全套SOPs? 索引和SOPs是否是最新版本？ SOPs是否按照索引进行组织？ 是否有批准的所有实验室检验操作规程？ 当颁布补充文件时，是否有程序确保文件及时更新？ 人员培训 选三名该部门的工作人员，检查其培训记录； 在上一年是否经过下列培训： ·GMP ·SOP ·分析技术 ·微生物学知识（微生物化验室人员） 提问几位人员，了解其岗位操作知识： 人员是否能熟练地按操作有关的SOP进行操作； 所有人员是否都有详细的工作描述？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 仪器和校准 是否有批准的所有实验室设备的预防性维修保养计划 是否有证据证实对设备实施了预防性维修保养？ 是否有经过批准的实验室设备的年度确认计划？ 是否有证据证明其执行情况？ 计划是否是根据设备生产商的建议制定的？ 如果不是，是否有书面说明变更的原因？ 是否有文件正式实施维修保养的人员的资格？ 选三台实验室的主要设备： 是否有书面操作程序？ 是否有书面的校准程序？ 每台设备是否有有效期的校准标志？ 检查仪器的校准记录： 是否是最新的？ 结果是否在限度之内？ 是否存在发现仪器超过校准期后采取纠正措施的SOP？ 校准仪器需要校准时，是否有准备校准的书面程序？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 取样 检查是否有取样记录本 选一批处于检验期间的原料，检查其取样记录 是否有描述取样操作的SOP？ 取样台是否清洁？ 观察其取样操作： ·捕尘系统是否正常工作？ ·取样人员着装是否准确？ ·被取样的容器是否清洁？ ·取样设备的存放是否能防止污染？ ·是否有高效药品的取样SOP？ 样品的接受、存放和记录 是否有专人接受测试样品？ 是否有样品的接受和记录的SOP？ 样品测试前后存于何处？ 测试结束后是否保留样品？ 测试和报告完成后如何处置样品？ 样品在测试前是否有在实验室存放的时间限制？ 11.13成品质量标准是否有杂质指标？ 成品若有微生物指标或内毒素要求，是否建立了行动限？ 11.15是否对所有OOS结果进行了调查？ 是否规定了OOS之后的重新取样程序？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 复测 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 是否有复测SOP，对同一样品？新样品？ SOP要求在复测前需经主管人员同意吗？ SOP描述了使结果无效的程序吗？ 是否定期对复测进行评估？ 程序要求对复测的原因进行书面解释吗？ 11.16 是否建立了试剂、标准溶液书面配制规程？ 所有试剂和溶液 ·是否有明确的标签，合适的名称？ ·是否有接受日期和/或有效期？ 所有配制的溶液是否标明： ·配制者姓名、配制日期 ·有效期 ·浓度 是否有标准溶液配制SOP？ 多长时间配制一次标准溶液? 对分析和配制标准溶液多用水的质量有何要求？ 内部配制的标准溶液的有效期是多长？ 有效期是否经过验证？ 标准溶液多长时间测试一次？ 基准参考标准品是否于条件下贮存？ 是否记录了原始基准标准品的来源？ 是否有供应商的分析证书？ 11.17 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 若基准标准品是官方认可来源，是否进行曲适当的检验，以充分鉴别、测定其纯度？ 是否建立了第二参考标准品的制备、检验、贮存、批准程序？ 第二参考标准品使用之前，是否与基准标准品对照确认其适用性？ 是否定期再确认第二参考标准品？ 确认内部标准的方法是否具专属性的？ APIS中间体与成品的检验 检验过程 是否有批准的所有实验室检验操作规程？ 当颁布补充文件时，是否有程序确保文件及时更新？ 检查正在进行的HPLC操作： 产品名称： 批号： 测试程序是否在现场？ 是最新版本吗？ 是否准确按照程序操作？ 测试方法是否经过验证？ 工作开始前，分析人员是否作记录，包括样品的外观？ 分析人员是否对所有测试细节作记录，包括附贴打印结果和称量记录？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 11.18 11.19 11.2

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 记录结果 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 检查分析人员的记录本 ·页数是否齐全？ ·填写是否整洁并可读？ ·所有修改是否签名并填写日期？ 是否有记录本维护SOP？ 是否有测试仪器的记录及原始数据？ 是否有所有计算的记录？ 所有图、表和打印结果是否表明： ·产品的名称和批号？ ·测试日期？ 如何把原始数据从记录本转移到最终报告中？ 数字修约是否符合批准的SOP？ 图表上的日期是否与分析时间相符？ 记录本上是否标明样品通过或未通过测试？ 记录本上是否有分析人员签名？ 结果的评估/管理 是否有审核检验数据和计算的SOP？ 化验室签发（非测试人员）前是否原始数据进行核对 记录本是否经主管人核对？ 核对人员核对后是否在记录本上签名？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 微生物实验室 设施与设备 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 洁净室的维护是否良好？ 是否有洁净室清洁及消毒SOP？ SOP是否与生产用洁净室相同？ 是否有消毒剂配制记录？ 消毒剂是否标明有效期？ 是否有清洁记录并填写准确？ 所有恒温恒湿培养箱和冰箱是否与温度记录仪连接 是否有对恒温恒湿培养箱和冰箱进行清洁和消毒的SOP？ 是否有文件证据证实按SOP执行？ 检查最新的蒸汽灭菌柜验证文件？ ·验证是否按时进行？ ·结果是否符合可接受的标准？ 样品接收与记录 检查恒温恒湿培养箱和冰箱内部： ·设备是否清洁？ ·是否所有样品都记录在实验室日志上？ ·所有物品是否有明确的标签？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 检验操作 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 检验正在进行的测试操作： ·产品名称、批号、测试程序 ·测试程序是否在现场？ ·是最新版吗？ ·是否准确按照程序操作？ ·测试方法是否经过验证？ 检查正在进行的测试 ·是否有培养基制备记录？ ·培养基是否标明有效期？ ·标签是否符合SOP要求？ 工作开始前，分析人员是否对测试做记录？ 分析人员是否对所有测试细节作记录，包括附贴打印结果和称量记录？ 菌种保存 是否有接受和处理菌种SOP？ 接受菌种时是否有测试报告？ 多长时间转种一次： ·是否有最多转种代数的规定？ ·是否遵照执行？ 菌种的保存条件？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 复试 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 检查过去6个月LAL内毒素测试结果： ·是否进行过复测？ ·如果是，是否有对第一次测试结果无效的调查报告？ ·检查过去一年中任何无菌试验复测的调查报告？ 环境监测 是否有监测压力的SOP？ 是否有核对压力并签名的记录？ 是否有洁净室环境监测SOP： ·结果是否位于限度以内？ ·当结果超出限度时，是否按SOP采取纠正措施？ 检查过支三个月的监测记录： ·粒子计数？ ·流速？ ·菌型？ ·沉降菌？ ·浮游菌？ 11.21 11.22 成品是否建立了杂质标准？ 是否定期将杂质含量与申报文件或历史数据进行对照？ GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 分析方法验证 所有方法是否经过验证？ 是否有关于分析方法验证的SOP？ 方法验证提供数据并表明： ·准确性？ ·精密性？ ·专属性？ ·检测限？ ·定量限？ ·线性？ ·范围？ ·耐用性？ 所有内部方法是否经过验证？ 是否有关于微生物学方法验证的SOP？ 分析证 是否每批中间体成品都签发原始分析证？ 如何把原始数据从记录本转移到最终报告中？ 化验室签发(非测试人员)前是否原始数据进行核对？ 分析证信息: ·中间体/成品 ·批号 ·放行日期 ·失效期，若适用 ·复验期，若愿意 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 11.3 11.4 11.40 11.41

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 分析证应有： ·日期 ·QU授权人人员签名 ·生产厂名称、地址、电话 ·分析证若由代理商签发，应有代理商名称、地址、电话 分析证若有由代理商签发，应有化验名称、地址、电话。 还应有原始生产厂资料能够追踪至原始分析证 API成品稳定性实验 是否进行了长期稳定性实验？ 稳定性实验结果是否能够证明贮存条件与有效期的合理性？ 稳定性实验采用的检验方法是否能够证明产品的稳定性？ 稳定性实验样品贮存在容器是否与市售容器相同？ 头3批商业批是否纳入了稳定性实验？ 此后，是否每年至少有1批纳入稳定性实验？ 是否每年进行检验，以确认稳定性？ 稳定性小于1年的原料药 头三年月是否每月检验？此后是否每3个月检验一次？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 11.43 11.44 11.5 11.50 11.51 11.52 11.53 11.54 11.55 GMP审计指南

参考

EGP Ⅱ Part

主题/问题

有效期和复验期

成品运至工厂控制范围之外时，是否规定有效期/复验日期？ 留样

留样样品是否保存到有效期后1年？或销售后起后3年(以时间长者计)？

原料药，留样是否保存到销售后3年？ 留样包装是与市售包装一致，还是更好？ 留样数量是否能够进行至少2次全检？ 验证 验证制度

公司是否有书面的验证制度？

开发过程中，是否规定了所有关键参数（或从历史数据规定）？

是否规定了操作范围？

是否验证了所有关键操作步骤？ 验证文件

是否建立了验证方案？ 是否由QU批准？

验证方案中，是否规定了以下内容？ 关键工序 认可限量 验证类型 工序运行次数

适用性 是

否

适应性

是 待实施

否

文件的类型

注释 存在的问题

11.6 11.60 11.7 11.71

11.72 12 12.1 12.10 12.11

12.12 12.2 12.20 12.21

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 是否有验证报告，对结果进行总结？其中是否有建议的变更，以整改缺陷？ 与验证方案不同的波动，是否做了记录，并证明其合理性？ 确认 关键设备和辅助系统是否进行了适当的确认？DQ、IQ、OQ、PQ？ 上述确认是否在工艺验证之前完成？ 是否有经认可的所有生产设备的年度确认计划？ 选3台设备，检查其IQ/OQ方案 核对设备是否包括设备的每个部分？ 确认报告是否经有关人员批准？ 报告填写是否完全、准确？ 工艺验证方法 是否进行了工艺验证？ 一般应进行预测性验证 进行其它验证的理由是什么？ 成品销售之前是否完成了工艺验证？ 成熟工艺若进行追溯性验证，是否符合以下要求： 已规定了关键工艺参数 已建立了适当的中间控制标准 没有发生重大工艺事故 成品已建立了杂质标准 选择追溯性验证批号是否能够代表该阶段所有批号？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 12.22 12.23 12.3 12.30 12.4 12.40 12.42 12.44 12.45 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 验证程序 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 12.5 12.50 预测性验证、同步验证批号是否至少为3个生产批号? 追溯性验证，是否检查了10-30批？若批数少于此，请解释理由。 工艺验证是否证明杂质含量符合规定范围 验证体系的定期回顾 是否定期对系统和工艺进行评价：核实其运行的有效性（如，通过产品质量回顾）？ 清洁验证 清洁方法是否经过验证？ 若否，是否有合理的理由？ 清洁验证是否根据污染风险或杂质带入风险程度而定？ 若同一设备生产不同的成品或中间体，使用的又是同一种清洗方式，是否选择了具有代表性的成品进行清洁验证（根据溶解性、清洗难易程度，残留限量根据效价、毒性、稳定性计算） 清洗验证方案是否包括 ·清洗的设备说明 ·清洗的方法 ·使用的清洗剂 ·可接受清洗程度 ·监测的参数 ·分析方法 ·样品类型（擦拭法，漂洗法） ·如何收集样品、如何标识? 12.52 12.6 12.60 12.7 12.70 12.71 12.72 GMP审计指南

参考

EGP Ⅱ Part

主题/问题

样品类型是否能够检测不溶物和可溶残留物？ 取样方法是否能够定是检测残留物？

分析方法是否能够灵敏地检测残留物或污染物？ 如何建立残留限量（根据已知药量、毒理或生理活性？还是最危险成份？）

若规定了微生物限量或内毒素标准，清洗验证是否对此限量进行了考虑？

是否定期监测清洗过程，以保证清洗的有效性？ 分析方法验证

分析方法是否经过验证？

如何确定分析方法验证的程度（如，对于不同的生产步骤）？

分析设备是否经过确认？

分析方法验证之后，是否保存了方法修改记录？ 修改方法的原因是否做了记录？ 变理管理

是否建立了正式的变更管理程序，从而评价所有变动？

应提供说明、记录、审核、批准变更的书面规程？ 所有影响质量的变更是否都经过QU部门批准？ 变理是否分类？如重大、微小

若否，如何评价变更对成品质量的影响？

如何决定检验、验证、记录的程度（科学解释）

适用性 是

否

适应性

是 待实施

否

文件的类型

注释 存在的问题

12.73 12.74

12.75 12.76 12.8 12.80 12.81 12.82 12.83 13 13.10 13.11 13.12 13.13

GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 如何保证在变更之后，修订所有相关文件？ 变更执行之后，第1批产品是否评价？ 对于可能影响成品质量的变动（尤其是物理特性的变动，是否通知相应的制剂生产厂？） 所有可能影响产品质量的改变在实施前是否经QA认可？ 检查三份最近的改变控制表： ·表格是否填写完全？ ·所有要求的测试是否进行，是否对结果进行评估？ ·所有有关文件是否补充更新？ ·核实验证方案是否作了修正。 物料拒绝和再使用 拒绝 是否标识不符合质量标准的成品或中间体? 如何标识? 返工 所有返工步骤都归档吗? 再加工 决定再加工前是否进行调查? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 13.14 13.15 13.16 13.17 若进行关键变更，是否评价对有效期/复验期的影响？ 14. 14.1 14.10 14.2 14.3 14.30 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 再加工批号是否 ·进行适当评价 ·进行稳定性实验 ·是否与原工艺相当 ·若不止一批受到影响, ·若只有一批受到影响，是否报告? 再加工批号杂质含量是否与现行工艺对照? 若常规分析方法不合适,是否使用了其它检验方法? 物料及溶媒的回收 物料回收是否有规程? 回收物料是否符合其使用标准? 用于不同工艺的回收溶媒是否符合相应的标准? 回收溶媒与新鲜溶媒合并之前,是否进行适当性检验? 退货 是否将退回成品/中间体标识或待验? 退货再次使用之前,是否进行评估,确认其质量? 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 14.31 14.32 14.4 14.40 14.41 14.42 14.5 14.50 14.51 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 是否有退货记录,包括 ·收货人名称、地址 ·成品/中间体批号的数量 ·退货原因 ·使用或处理情况 是否有关于退回产品的存放、测试和再加工的SOP？ 检查当年退回产品的清单： 产品： 批号： 产品： 批号： 产品： 批号： 是否有每批的记录，包括： ·用户名称 ·产品名称和剂型 ·批号 ·退回的原因 ·退回的数量 ·处理日期 ·最终处理 ·列出退回的原因 ·列出退回产品的处理 处理是否根据调查结果做出，并经QA认可？ 退回的原因是否涉及到其它批产品，如果是，是否进行调查并采取适当的措施？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 14.52 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 投诉或召回 是否建立了书面的规程描述如何处理投诉？ 投诉记录是否包括以下内容： ·投诉人名称、地址 ·提出投诉的人名、电话号码 ·投诉性质（包括品名、批号） ·收到投诉日期 ·采取的行动（包括采取行动的人员名称） ·跟踪行动，若适用 ·对投诉发起人的答复，包括答复日期 ·对产品的最后决定 投诉记录是否保存？ 保存多久？是否能够评价趋势性？ 检查三份最近的投诉报告： 产品： 批号： 产品： 批号： 产品： 批号： 文件包括所有的相关数据吗？ 文件是否经有关人员签名？ 投诉可能影响到其他产品批吗？如果是，是否开始进行调查并采取适当的措施？ 检查审计前一年的投诉清单，是否有多次投诉的产品，如果有，是否采取了适当的措施？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 15 15.11 15.12 GMP审计指南 参考 EGP Ⅱ Part 主题/问题 是否有召回规程？ 召回规程是否规定了以下内容： ·参予人员 ·如何启动召回 ·应通知哪些人 ·召回产品如何处理 ·在当年是否收回药品 说明： 列出收回药品的处理： 收回是否根据调查结论作出，并经QA认可？ 收回的原因是否涉及到其他批，如果是，是否进行调查并采取适当的措施？ 合同生产厂（包括化验室） 是否保证所有合同生产厂符合Q7a GMP 要求？ 如何评价合同生产厂的GMP符合性？ 是否有书面合同？ 是否详细规定了GMP责任？ 合同是否允许对合同生产进行审计？ 是否不允许合同生产厂分包生产? 若否，如何保证发包人事先评价分包商？ 合同生产厂是否保存了所有了记录？ 如何保证记录能够容易得到？ 适用性 是 否 适应性 是 待实施 否 文件的类型 注释 存在的问题 15.13 15.14 16 16.10 16.11 16.12 16.13 16.14 16.15

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