NMDA受体亚基的研究进展(1)

医学综述 2 0 0 9年 3月第 1 5卷第 6期

Me ia Rea i ll, r 0 9 V 1 1, o 6 dc l c pt ae Ma 2 0, o. 5 N . u

NMD受体亚基的研究进展 A吴涛 (综述)王忱( ,审校)(汕头大学医学院第二附属医院麻醉科，广东汕头 5 5 4 ) 10 1中图分类号： 83 Q 1文献标识码： A文章编号：0 62 8 2 0 ) 60 1 -3 10 -04(0 9 0 -8 90

摘要： MD N A受体是包含谷氨酸和甘氨酸结合位点的配体门控性离子通道，中枢神经系统的在突触传递和突触可塑性调节中起着重要的作用。已证实的 3种 NMD A受体亚基，在体内有着不同的分布和功能，通过基因的选择性剪切可产生多种亚单位，组成不同构成的异聚体。N A受体是具 MD有多个不同结合位点的大分子复合物，生理特性同异聚体通道的装配密切相关。神经元中 N A其 MD 受体不同亚单位的构成及分布将会影响通道的活性和信号转导。 关键词：甲基.天冬氨酸受体； N一 D一亚基；结合位点；异聚体ReerhP ors f sac r geso NMDA R cpo u u i WU T o W NGC e. Dp r n ns eil y ee trS b nt s a, A hr ( eat tfA e hs o, t me o t og teScn iae o i lfMei l oeei h no西 m yS a tu5 5 1 C ia h eodA l t H s t f i d p ao dc lg S a tu aC l n e ,h no 10, hn ) 4Ab t a t: s r c NMDA e e t r r ia d g t d i n c a n l h t o t i n i g st so l t mae a d sy r c p o s a elg n . ae o h n est a n a n bid n ie fg u a t n l— c c n . h y p a i oa o e i h e u a in o y p i rns s i n a d s n p i ls ii n t e c n r l i e T e ly a p v tlr l n t e r g lt s na t ta miso n y a tc p a tct i h e ta o f c y n r o s s se T r r h e e v u y t m. hee a e t r e NMDA e e tr s t p s

, i h h v wn d srb to n u c in t r u h r c p o ub y e wh c a e o iti u in a d f n t . h o g o a tr ai e s l i g o e e a r d c a i t fs b u i c mp s h fe e tp l me . le n t p i n fg n sC p o u e a v e y o u— n t o o e t e di r n oy r NMDA e e— v c n r s, f rc p t ri in l c l o o n ih c n a n i e e tb n i g sts,t h soo i a h r c e itc e o s a g a tmoe u e c mp u d wh c o t i s d f r n i d n i e i p y il gc l c a a t r i s a s s r c o e y r lt d t h s e l f d f r n o y r c a n 1 T e s b n tc mp st n a d c mp r n a o l s l e ae o t e a s mb y o i e e tp lme h n e. h u u i o o io n o at i me t ll— c ia in o l a z t f NMDARs i e r n fe tc a n la t iy a d sg a r n d ci n o n n u o s af c h n e c i t n i n ta s u to . v l Ke r s: y wo d NMDA e e t r u tp r c p o;S b y e;Bi d n i n i g st e;Di e e tp lme f r n o y r f

实现通道的功能所必须的。 N 1出生前并不高， R在出生后增长，而在青春期达到高峰后，持续高水平的分布就在大脑和脊髓中…。生物体中只有一种 N 1基因， R命名为 G I, R N1通过不同剪切， N有 8种剪接变体，在 R1但一

个 N A受体复合物里 MD

是否存在两种不同的变异， 还不确定。在研究乙醇阻滞 N A MD

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递受体试验中，现各受体对乙醇阻滞的敏感性受不发质，又称为兴奋性氨基酸。主要是通过离子型和代谢型细胞膜受体发挥作用。离子型受体是直接的离子通道，为 3个主要类型 (分分别以其激动剂命名 ):氨基

-. 3羧基 .一 5甲基异嘿唑4-酸、人藻酸和 N甲丙海一基 -一冬氨酸 (— ehl—s a ae N A) N D天 N m ty- ap r t, MD。 M— D t

同剪切的 N 1亚型影响而不同，示 N 1剪切变体 R显 R的表达变化会明显的影响乙醇对 N A受体的阻 MD

滞。这种敏感性的差异可能是与生理学相关的，提示 N 1不同亚型在 N A受体调节神经元的活性 R MD和可塑性中的重要作用。 G I2 G I2 G I2 R N A、 R N B、 R N C和 G I 2 R N D。它们定位在

D A能选择性激活一种类型的 Gu受体离子通道， l因 1 2 N 2亚基 N 2是多基因家族，别为 . R R分此把这种通道命名为 N A受体。N A受体介导 MD MD触发不同形式的突触可塑性的分子过程，和各种这缓慢兴奋效应，具有高的 c渗透性，a的内流可染色体上的不同部位。 N 2独立存在时并不表达， a c R 它总是伴随 N 1存在于特定脑区，强 N 1对兴奋 R增 R 3 j R各样复杂的生理机制相一致。 N A受体在大脑中性氨基酸的反应 _。N 2亚型的种类精密的决定了 MD M A受体生理和药理的特性，包括对 z¨、和 n H有功能多样，一些中枢神经系统损伤和疾病的病 N D在

多胺的敏感性，通道开放和失活，通道传导，单以及细胞内信号分子的相互作用。多巴胺受体和 N A MD 下特点：控制阳离子通道，单价阳离子及 c①对 a受体的蛋白与蛋白之间的相互作用，可以调整也 MD 有高度通透性；需同时结合谷氨酸和甘氨酸才能 N A受体的功能。② N 2亚单位分布明显不同，在成长过程中也 R且激活；在静息电位下，通道被细胞外的 Mg关③该 闭，只有在细胞去极化和激动剂共同作用时方能会变化， R B和 N 2 N2 R D是胚胎时主要的 N 2亚单 R理生理过程中起作用。与其他配体型离子通道相比， MD N A受体有以开放。

位， R B主要存在与中枢神经系统， R D则主要 N2 N2存在间脑和脑干。在出生后 2周， R A开始部分的 N2

在生物体内已经发现了 3种 N A

受体亚基： MD 有独特的分布，也就决定了不同功能活动中不同这

N 1N 2和 N 3 R、R R。每一个亚基在中枢神经系统中都代替 N 2 R B直到大脑成熟。在成年大脑中， R A在 N2

大部分中枢神经系统区域都有表达， N 2而 R B主要局亚基的参与，以及相关药物的作用。 限于前脑， R D在中枢神经系统中的表达慢慢减 N2 1亚基分布与功能少，要在丘脑和脑干， R C则在小脑。出生后主 N2 11 N 1 . R亚基 N 1 N D R是 M A受体的基本亚基，是 N 2的出现加快了 N A电流在突触的灭活时 RA MD

8 0 2

医学综述 2 0 0 9年 3月第 l第 6期 5卷

Mei l eai le Ma 09, o.5 N . dc cpt a, r 0 V 11, o6 aR ut 2

程， R C的表达减少了对镁离子阻断作用的敏感 N A体类应该包括二或三异聚体的 N A受体 N2 MD受 MD

性，降低小脑苔状纤维到颗粒细胞，以及躯体感觉神经元星形细胞的单通道的传导速度。值得一提的 N2 R A和 N 2 R C取代的惟一细胞。

(比如 N/ R A和 N 1 N 2/ R B)。 R1 N 2 R/ R A N 2

明确不同的 N A受体在生理或病理过程的关 MD有突触是，脑颗粒细胞可能是在成长过程中 N 2小 R B完全被系，助于理解学习和记忆过程中涉及的细胞/机制，进中枢功能失调治疗的进展。在这些情况促不 N2 R B亚基对 N A受体的结构和功能具有十中，同亚单位选择性的拮抗剂将会是重要的工具， MD但目前只有 N 1N 2 R/ R B受体的拮抗剂。对于三异聚分重要的作用。谷氨酸的结合位点由 N 2 R B亚基组成，件的结合位点由 N 2 Mg R B色氨酸 ( 0 )天冬体的 N D受体 ( N 1N 2/ R B)单独的 W6 7、 M A例 R/ R A N 2,氨酸 ( 6 6和 N A ( 6 6天冬氨酸残基共同组 N 2 N 1) MD t N 1 ) R A和 N 2 R B已有足够的亲和力，是与二异聚体但成。离体实验表明 JN 2和 N 2,RA R B亚基可调节相比，它们的最大阻滞作用还是被降低了。N y n et o

N A受体介导的兴奋性突触

后电位，响中枢神等认为，目前实现对三异聚体有效的阻滞是不 MD影在经系统的突触可塑性。N 2 R B亚基是酪氨酸磷酸化可能的，首先必须得研究出对 N 1 N 2 R/ R A、 N 1 R C、 R/ R D有高选择性且有效的 N A R N 2 N 1N 2 MD 的主要部位， R B亚基的酪氨酸磷酸化不仅可刺激 N 2 N A受体通道的活性， MD而且还可通过 N A受体受体拮抗剂。 MD S 9 5家族 S H位点调节细胞内信号转导。所以，究选择性地 3亚单位与 P D-研膜结合鸟苷酸激酶蛋白的 P D 9家族 S -5作用于 N D M A受体 N 2 R B亚型的阻滞剂近期一直是 ( h py一1、 S -5 S P 9 ca sn 10 P D 9、 A 7和 S P 0, N 2 A 12)与 R 个热点。

13 N 3亚基 N 3主要在发育中的中枢神经系 . R R统中表达，乎不形成 Gu激活通道。N 3经过不似 l R同的剪接得到两个成员： R A和 N 3 N3 R B。N 3 R A在

亚单位的 c末端相结合，而使 N D从 M A受体聚集在或通过突触来发生作用。尽管每一种 P D9 S一5都与N/ R A、N 1 N 2 R1 N 2 R/ R B、N 1 N 2以及 R/ R C N 1 R/

胚胎时期是很低的，出生后很快升高，青春期减但在少直到成年¨,要分布于海马、质和丘脑等；』主皮 N 3 R B主要分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元。 N 3类亚单位在 N A受体复合物中起负性调 R MD节作用。在异种细胞中，已经显示 N 3 R B与 N 1和 RN 2亚单位结合能减少钙离子通透性，且与 N 1 R并 R

N2 R D有共同免疫沉淀，增加总的 N 2亚单位表在 R达的效果上是不同的。P D9 S -5和 c a sn10可以 hpy一1增加 N 2 R A和 N 2 R B总的表达，而增加 N 1 N 2 进 R/ RA

和 N/ R B受体细胞表面的表达，而，A 9 R1N 2然 S P7和 S P0 A 12并没有类似效果。 P D 9、 h py一1、 S -5 c asn10S P 7和 S P 0 A9 A 1 2对 N 2 R C和 N 2以及 N/ R C RD R1 N 2

结合形成独特的兴奋性甘氨酸受体。用 N 3 R B抗体和 N/

R D同样没有效果。 R1 N 2 N2和N2 RA R B都可以和 P D9 S -5结合，是有但的分析显示在成年老鼠脑干躯体运动神经元中，N3 R B蛋白有选择性的表达。共同免疫沉淀和电生亲和力不同，在决定突触后膜的 N A受体亚型这 MD

理分析表明，外源性 N 3当 R B进人海马神经元，

的侧向移动性有重要作用。 R: N3 R B可以与内源性 N 1和 N 2聚合并且能够降 4突触与突触外 NMDA不同构成或不同途径 R RA过去几年里，些学者发现¨突触外的一，低钙离子的通透性。但是，研究中并未发现 N 3 在 RB与神经元中的兴奋性甘氨酸反应有关联。尽管 N 1 N A R MD R较之突触含有更多的 N 2。在大脑皮层和 RB与 MD或N 3 R B单独并不能传输到细胞表面，在与 C羟齿状回，减少自发的谷氨酸引起的 N A通道流但基段的 N 3 R B相互作用下，些亚基能支持 N A这 MD 通相比， R B结合的 N D R拮抗剂更能够减少突 N2 M A

受体复合物的传输。这些结果提示，过减少钙离触诱发的 N A流通。在小脑和海马 C通 MD A1细胞，

子通透性来控制跨膜运输，R B可调整成人期躯体 N3运动神经元中 N A受体的功能。 MD 2 N MD异聚体的构成 A N A受体主要是两个 N 1和两个 N 2亚单 MD R R位组成，并且很可能是围绕在 C 通道分布的异聚 a体。Shre等曾描述了 N A受体是二聚体与 cog MD二聚体的构成， R .R . R .R。不同脑组织中 N 1N 1N 2N 2不同中间神经元有不同的 N 2亚基。所以，多兴 R许奋性和抑制性神经元至少有 2个 N 2亚单位，能 R并够在同样细胞内形成二或三异聚体。目前认为，

N2 R B和 N 2 R D更多是分布在突触外的，表明在限制谷氨酸溢出后，可以通过其他途径的。从突触溢是出邻近的 C细胞或者胶质细胞释放的谷氨酸使突 A1触外 N A s MD R对结合 N 2 R B的拮抗剂敏感。研究显示¨在成人神经元中的 N 2, R B在突触外可以有选择性的被激活。而且， N 2逐渐增多时， R B在 RA N 2

并不只存在突触外。事实上， R B也出现在神经元 N2突触共表达中， R A也不只是存在突触中，突触 N2在外也存在。所以，突触和突触外并不能把 N 2 用 RA和N2 R B分开¨, 突触和突触外并不是只有一种特

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定的 N 2亚基。 R

信号转导。同时作为人类天然的 N A受体的一部 MD

突触外的 N A MD R与突触的 N A MD R相比，没那分， R A的甘氨酸结合位点可能会是精神疾病和神 N3么容易减少或脱敏。因此，突触和突触外的 N A 经性疾病药物的一个选择点。这有待于对人中枢神 MD R活性可以通过局部特别的信号转导机制来调控，同时也可以决定 N A s下游的信号。与突触 MD R N A s同，触外 N A s离子内流激活的 MD R不突 MD R钙是高传导率的钾离子通道¨。突触外 N D R的 1 M As激活在神经元中可能起毒性作用或引发大脑皮层的长程增强效应。

经系统中的 N 3的进一步研究。 RA 参考文献[] H no R ba C,a m e a. ee p na rgltn 1 e snMA, o e sA S i i t 1D vl metleuai l K, o oo h ft e NMDA e e t r s b ni, r c p o u u t NR3 a d NR1, n h ma r— s A n i u n p e

f na cr x J . ee otx2 0,8( 1:502 7 . r tl o e[] C r C r,0 8 1 1 ) 26 -5 3 o t b e l i J JnC. o w r J Efcso i ee tN 1 s l ev i nso 2 Wo d ad J. f t f8 df rn R pi a a t n e f c l te e a o ihbt no c mbn n MD c pos J . lo o h t n l n iio f e o ia t h i r N A r e tr『] A c h l e C i x e,0 6,0 4) 6 3 6 9 l E p R s 2 0 3 (:7 -7 . n

然而，触外 N A s的定位并不是上述功能突 MD R

的必备条

件。如视网膜神经细胞只表达突触外 N A s但并不受 N A的神经毒性。而突触 MD R, MD N A MD R亦可引起神经毒性和 L D。这些结果提示， T 在激活 N A MD R信号转导途径的完整范围中，复合物的空间分布与 N A s MD R亚基组成同样重要。 5甘氨酸结合位点的研究

[] Pyyo si We to J N Me y——sat ercpo:u - 3 rbl k w K, nhl R .— t l apr t ee t sb d h D a s r u iasm l n rfcigt h yas J . ilC e nt se by ad t f kn ote snpe[] J Bo hm, a i20 2 9 1 ) 97 -6 6 04,7 (:6 397 . 1 I I Kor Jne K etrH,ta.nrcl lrdma so M. 4 h e snV, os J e 1It eua o i fN G, e a l nDA e e t r s b y e r e e mi a t o o g t r oe t to r c p o u t p s a e d t r n n s f r l n— m p t n i i n e a

id ci[] JN u si20 2 ( 4:0 9—0 9 . n ut n J . er c,0 3,3 3 ) 17 117 9 o o[] Masd Fece K miaY,t 1 pcf se l i 5 t aK, l hrM, a y e a.S eicasmbywt u t i ht e NMDA e e t r u u i c n r l u f c x e so n a - h rc po 3B s b n t o t ss ra e e pr si n a d c l o

cu pr eblyo im e ait fNMD ee t[] JN u si20 2 m i A rcpo J . er c, 03,3 s r o( 1:0 6—0 7 . 3 ) 104 10 3

已经知道 N 3有一个甘氨酸结合位点， RA与 N 1亚单位的甘氨酸结合位点很相似， R这提示 N 3 RA

[] ShreS, oqh u . tde fN A rcpo u co n 6 cog C lu o nD Su i o MD eetrfnt nad s is iho t i u ctdadt d m sb nt] JN uoc, t ci r wt t nae n e u u i . ersi o me y h

r n a s 2 0 2 (:1 11 5 . 0 3,3 4) 15—18[ K . MD eetr u co:u u icmpsinvru p- 7] rG N A rcpo nt n sb nt o oio esssa f i t

可能代替 N D M A受体 N 1单位两个中的一个。 R亚 甘氨酸结合位点的分析可能促进发展包含 N 3的 RA N A受体的激动剂和拮抗剂 1 MD 1。体外试验结果提 5示 6,N 3的脯氨酸不能与 P D9 1 hRA] S -5的 S 3区域 H相结合，但是这并不排除它们在人脑内能相互作用。 现在还不确定 N 3的功能和病理生理学过 RA程。在 N 3 R A基因剔除的鼠研究中，示 N 3 提 RA在树棘突形成、塑性及突触形成中有作用；可目前正在体外实验中研究， R A是如何参与人类神经元中 N 3 N A受体突触早期形成的。鼠脊髓中大量的 MD N 3 R A存在，提示了含有 N 3的 N A受体在某些 RA MD感觉过程中有重要的作用。并且，鼠类和成人大脑中N 3 R A分布显著的不同，示 N 3提 R A很可能在人脑和啮齿类中是不同的¨ 。发现在成人中枢神经系统中 N 3与 NR, RA 1 N 2 R A和 N 2 R B有关联，示天然的 NR . R A B提 1N 2/ - N 3 R A聚体存在成人中枢神经系统。运用分子筛析色谱法，现与 N发 R1一样， R A有很大一部分是 N3以单体和二聚体存在的，示这两种甘氨酸结合位提点亚单位在感觉摄取和传输中的功能有相似性。6展一

tl ir uin J . el i u s20 3 6 2:3 - 6 i s i t[] C lTs eRe,0 6,2 ( )4 94 . a d tb o s 4[ N yo, alt . l igNMD eet n tnt eet 8] et JP o tP Re t n ei an A rcpo f ci orcpo ru o rs b n t o o iin: i t t n o t e h r c lg c l p a h uui c mp s o lmiai s f h p a ma o o ia p r c t o o

[] JN u si20,6 5:3 113 . J . e r c,0 62 ( ) 1 3 -3 3 o [ C uis L,a

a ai M, utr R, 1 ieet lneat n 9] o s P pdks R t ea.Df rni trci nS eA t ai oo fNMDA e e t rs b y e t h o ts n p i e st - 5 fmi r c p o u t p swi t e p s -y a t d n i 9 a - h - c y

l o m m r e a oi e un l ek a r e s J . er y f e b n s c t gay t i s po i[] N uo a s ad a n e tn—ce 2 0,0 4 9 393 hm,0 8 14( ):0 -1 .

[ 0 C uisS K n yA Seh no A D l etn o dioa 1] os L, e n V, t e sn F . ei ai fadt n n p n o ilPS 9 i d n o i swi i D- 5 b n i g d ma n t n NMDA r c ptr NR2 s b nt e h e e o u u i r- sv a sd fe e c sb t e n NR e l i r n e e w e 2A/P D- 5 a d NR2/P D- 5 a s . f S 9 n B S 9 so

cao[]Nersine2 0 18 1:9 5 it n J . uocec,0 9,5 ( ) 8 - . i 9 [ 1 D lyNO, d A taino MD cpo t ett g- 1] ab Mo y . ci t f I v o N A r e t i r nae Y e s r n adu r n l el y s o t n o s a e o e r n mi e ee s r s g a u e c l b p n a e u d v k d ta s t r r l a e s n t

[]JN uo hs l20 9 ( )7 67 7 J . erp yi,0 3,0 2:8 -9 . o [ 2 TvrK Wetr k G . h nop rtn o MD cpo 1] oa R, s o L T eicroai fN A r etr b o e swi it c u u i c mp sto tn s e t h p o a a y a t a d si ts b n t o o i n a a c n i p c mp ls n p h n i

ssi io J . e rsi1 9 1 ( O:104 8 . e vr[] JN uoc,99,9 1 )4 8 -1 8 n t [ 3 T o sC Mie J Wetro . y at n xrsn pi 1

] hma G, lrA, s okGL Snpi a det yat l b c a cNMDA e e t r r c p o NR s b n t n c l r d i p e mp e r n 2 u u i i u t e h p o a a n u o s s u l

[] JN uoh s l2 0 9 (:7 713 . J . e rpyi,0 6,5 3) 12 -7 4 o[4] N oA hT,log dB LnM,t 1S h n e n MD 1 g-n J Bod o L,i e a. K ca nl ad N A sr c p o s f r a C¨一 d ae f e b c o p i e d t p n s e e t r o m a me i td e d a k l o n d n r i s i e i c

[] N t ersi20 8 5: 26 9 J . a u c,0 5,( ) 6 -4 . N o 4 [5 NisnA, u nJ MoB q i L e a. h at st n o h 1] l o D a,— ous L,t 1 C a c r ai fte s t r e i o h ma MD eetrsb ntN 3 l iebn ig se J . u nN A rcpo u u i R A gy n idn i[] c t N u p a clg,0 7,2 4:1 11 5 . e r hr o y 20 5 ( ) 15—1 9 e ma o『 6 E ksnM, isnA,a u l o e a.O I l o R A 1 1 r s Nl o Sm e snH,t 1 nter e f 3 i o s s l o N

望

i u a MD cpos J . hs lB hv 20,2(/: nh m nN A r etr[] P yi e a,0 7 9 12) e o5 5 4- 9.

些神经元显示出多种 N 2亚单位都可以参与 R二或三异聚体的形成， R A和 N 2 N2 R B也不像是突触和突触外 N A s中的原型。因此，该研究受体 MD R应复合物中的不同 N 2亚单位的相互作用以及 R N A MD R空间分布和信号转导的相互影响，有助于这理解神经生长，突触可塑性和疾病中 N AR介导的 MD

[ 7 D s,aai F R t ,t 1 I r s M A cr n ad 1] a S Ss , o eT e a.n e e N D u et n kY h ca d rs i e d n iy i c a k n h p n e st n mie l c

i g t e NMDA e e tr s b n t NR3 rc po u u i A

[] N tr,9 8 33(6 3:7 -8 . J . a e 19,9 6 8 ) 3 73 1 u [ 8 Nl o E ksnM, l C,t 1A ayi o R A rcpo 1] isnA,r so MuyE e a. n l s f 3 eetr s i s N sbnt u nnt eN A rcpo【] BanR s2 0 uu i i hma av MD eetr J . ri e,0 7, sn i sl 8 ( 9:0一 l . 1 6 1 ) 1 2 l 2

收稿日期：0 81 -5修回日期：0 9 11 2 0—10 20 -—4 0

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