托莫西汀治疗成人注意缺陷多动障碍的效果

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ShanghaiArchivesofpsychiatry,2006,Vol.18,No.2

综述

托莫西汀治疗成人注意缺陷

多动障碍的效果

朱俊娟　陆　峥

近年来,有关成人注意缺陷多动障碍(Attentiondeficit/

hyperactivitydisorder,ADHD)的研究越来越受到重视。ADHD多起病于3岁左右

[1,2]

法测得在转载有去甲肾上腺素转运体的克隆细胞中托马西汀的解离常数为5nmol/l,而载有5-羟色胺(Serotonin,5-HT)、多巴胺转运体的细胞中其解离常数值为77nmol/l、1451nmol/l

[6,8]

,常持续至青少年期并有60%

持续至成人[3],据估计成人ADHD的患病率为2%～7%[4],其中4%需要接受治疗[5]。其主要临床特征为注意分散、活动过度和行为冲动,可具体表现为完成任务困难、遗忘、挫折承受力低、危险行为,常共病多种精神障碍如焦虑障碍、抑郁障碍、双相情感障碍、反社会型人格障碍、物质滥用和依赖等,造成患者生活、工作、社会功能受损及巨大的医疗和社会经济负担[5]。治疗ADHD的方法为教育、心理治疗及药物干预,药物治疗仍是主要的治疗方法,中枢兴奋剂(酯、右旋安非他明),食欲减退,抽动,,,,,发音困难以及反跳等副作用常需要不断加量,且有潜在的成瘾滥用性,造成一些病人不能耐受[5,6]。三环类抗抑郁药作为二线药,虽也可用于改善症状,但因存在严重的心脏毒性等不良反应而限制了其治疗应用

[7]

,提示托马西汀对去甲肾上腺素转运体的高

度选择性作用。

托莫西汀对其他神经递质转运体及受体的亲和力较低,影响小[5]。体内试验发现,托莫西汀可以阻断下丘脑部去甲肾上腺素转运体依赖的神经毒素(DSP-4)造成的去甲肾上腺素耗竭,却不能阻断5-HT5-,9]。,托莫西汀可升高前[8],呈剂量依赖性,可3倍高于基础水平,(但不影响5-HT浓度),此区域与注意、记忆等功能相关,去甲肾上腺素为此区域中主要的神经递质,分布密度较高。托莫西汀引起的去甲肾上腺素水平增高与其治疗作用相关,也是其具有潜在缓解抑郁焦虑共病症状的药理基础;与中枢兴奋剂哌醋甲酯相比,托莫西汀只提高皮质下区域的去甲肾上腺素水平,而不改变该区域的多巴胺浓度水平,亦不影响多巴胺神经递质分布丰富的纹状体及边缘核区细胞外多巴胺浓度水平[5,6]。因而较之哌醋甲酯,托莫西汀发生抽动、拟精神病样作用、药物滥用这类不良反应的机率较低[8]。

1.2　其他药理学作用1.2.1　心血管作用

。鉴于此,人们渐把目光投向

于治疗ADHD的新型药物研究中,近年来发现选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀(Atomoxetine)是一极有价值的治疗ADHD的新型药物。本文就近年来托莫西汀用于治疗成人ADHD的研究状况作一综述。

1　药理学特性

托莫西汀(atomoxetine)是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂,最早是作为抗抑郁剂研究[7],后来研究发现治疗

ADHD效果明显。动物实验、体内试验表明,托莫西汀的药

托莫西汀可引起心血管参数的细微变化,如心率加快,血压轻度升高等。在两个为期10周的随机、安慰剂对照试验中发现,托莫西汀治疗后可显著引起心率加快,与安慰剂治疗组相比,每分钟心率增快分别为6.7次/分(安慰剂组为

-0.5次/分,P<0.001,试验组Ⅰ)和3.8次/分(安慰剂组

理作用与其选择性阻断肾上腺素能神经元突触前膜的去甲肾上腺素再摄取有关枢兴奋剂。

1.1　对中枢神经递质转运体及受体的作用

[5,6,8]

。目前托莫西汀为唯一通过美国

FDA批准用于治疗成人注意缺陷多动障碍(ADHD)的非中为-0.1次/分,P=0.002,试验组Ⅱ)[10];SpencerT等

(1998)研究发现,接受托莫西汀治疗者站立位心率由其基础

水平的84次/分增至95次/分(P<0.01),仰卧位心率从基线值72次/分加快至77次/分(P<0.05)[11]。

托莫西汀对站立位及仰卧位血压影响不明显(与安慰剂

放射性标记示踪、动物及人体实验均证实,托莫西汀对去甲肾上腺素转运体具有高度亲和力。实验用放射性标记

作者单位:同济大学附属同济医院精神医学科　2000065;通讯作者:陆　峥

上海精神医学2006年第18卷第2期

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平行、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,该试验分成一个为期10周的双盲对照期,并在结束药物治疗4周后又随访

34周构成整个试验的后续研究部分。研究发现,在10周的

相比,目前尚未见有定量数据报道)[14],但对收缩期血压有显著影响:实验研究发现,托莫西汀可使收缩压升高2.

3mmHg(安慰剂组为-0.8mmHg,P=0.015)

[10]

。

托莫西汀一般不引起Q-T间期延长,亦不会引起心肌电传导或复极延迟[11]。

1.2.2　潜在致滥用性

前期双盲对照试验中,与安慰剂对照相比,两治疗组的Con2

ner’s成人ADHD(Conners’AdultADHDRatingScales,CAARS)他评量表平均减分率为30%(分值分别较安慰剂明

精神药物滥用与使用者对它的精神依赖这种主观反应有关。研究表明,托莫西汀不会使服用者产生与精神依赖及滥用相关的那些主观感受。HeilSH等[12]进行了一项随机双盲交叉试验,分别让16名平均年龄为20岁的健康志愿者服用托马西汀20mg、45mg、90mg,哌醋甲酯20mg、40mg及安慰剂,采用视觉模拟评定量表(VisualAnalogScale,VAS)、成瘾物研究中心调查问卷(theAddictionResearchCenterInven2

tory,ARCI)、形容词描述评定量表(theAdjectiveRatingScales,ARS)评定受试者对三者的治疗主观反应,结果发现

显下降56%和54%,P<0.01),CAARS自评量表平均减分率为20%(分值分别较安慰剂明显下降69%和44%,P<0.

01),临床大体印象严重度量表(ClinicianGlobalImpressionofSeverityScale,CGI-S)分值较安慰剂下降近两倍(P<0.01),WenderReimherr成人注意缺陷障碍量表(Wender-Re2imherrAdultAttentionDeficitDisorderScale,WRAADDS)他评

量表减分度也比安慰剂组显著;此后34周的非对照后期试验研究显示托莫西汀的持续良好疗效:治疗组CAARS总分从基线的34.5降至19.5(减分率为43.5%),注意分散及多动/冲动因子分亦下降(两试验组减分率分别为47.4%,41.

1%),两组CGI-S30%

[10]

托莫西汀被评定为“差”、“恶心”的感觉显著高于安慰剂,而哌醋甲酯的评定结果则显示为兴奋、焦虑不安、拟精神病样感,证实托莫西汀不存在成瘾滥用危险。

2　药代动力学概述

。

,。≤0.//天时,CAARS减分0.9-1.2毫克/千克/天、1.2-1.2毫//天、>1.5毫克/千克/天时,CAARS减分率则分别为42%、36%、34%,表明托莫西汀的最佳有效剂量可能宜为

0.9-1.2毫克/千克/天

[5]

(CYP2D6)4-羟基托莫

西汀,在治疗浓度时,,其代谢终产物80%以上经尿液排出体外。

药代动力学研究发现托莫西汀在人群中的代谢可分为高代谢组(Extensivemetabolizers,EMs)及低代谢组(Poorme2

tabolizers,PMs)两大代谢类型。两类型的药代动力学特征

。

动物实验、药物早期开发试验及近来在儿童ADHD观察研究中均发现[14],托莫西汀具有中等程度的抗抑郁作用[15],能有效减轻共病焦虑抑郁症状。

4　不良反应及药物耐受性问题4.1　托莫西汀主要不良反应

存在差异:①托莫西汀口服经胃肠道快速吸收后,在PMs人群中绝对生物利用度为94%,EMs中则为63%[6],两者到达稳态最高血药浓度(Themaximumplasmaconcentration,

Cmax)的平均时间均约为1～2小时;②稳态时Cmax值PMs

托莫西汀耐受性好,无潜在药物滥用性,目前研究未发现托莫西汀治疗剂量所引起的严重不良反应事件,因副反应导致的撤药率较低,研究报道为8.5%,安慰剂对照为3.

4%,两者相比无显著差异;有报道270例托莫西汀治疗者撤

为EMs的6倍,血浆浓度-时间曲线下平均面积前者约为后者的8倍;③血浆半衰期PMs为EMs的4倍(分别20小时和5小时),稳态时托莫西汀血浆表面清除率PMs为0.

036L/h/kg,EMs为0.373L/h/kg。因此,药物逐渐滴定给

[5]

药仅有9例,主要撤药原因为失眠(3例)、胸痛(2例)、心悸

(2例)、尿潴留(2例)。托莫西汀常见主要不良反应为口

药后PMs中托莫西汀血浆总含量要高于EMs,约为后者的8～10倍后者。

帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁等药物能抑制肝脏药物代谢酶CYP2D6的生物转化功能,可增加托莫西汀的血药浓度[6]。合并用药时要注意到这些药物间的相互作用。

3　临床疗效研究

[5,6]

干、失眠、恶心、食欲下降、便秘、头晕、出汗、排尿困难、性功能障碍、心悸等[10,16]。研究发现成人对托莫西汀的耐受性表现与儿童略有不同,成人表现出更多的与去甲肾上腺能紧张性增高有关的副反应如出汗、失眠、心动过速、胃肠道症状、生殖泌尿系症状等[10],但耐受性仍较好,已如前所述,治疗中因不良反应所致的撤药率低。

4.2　心血管反应

,表明在相同剂量给药时,前者临床疗效要好于

托莫西汀引起的心血管反应主要为心悸、心动过速、窦性心动过速、室性期外收缩等,但报道发现与对照组相比,仅心悸反应有显著差异(治疗组3.7%,对照组0.8%,P=0.

临床试验研究表明,托莫西汀可显著改善注意分散、多动、冲动症状。MichelsonD等[10,13]研究设计了两个大样本、

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037)

[17]

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Perry.Atomoxetine.

PediatrDrugs,

。患者因心血管反应撤药少见,在270例用托莫西

汀治疗者中仅4例因此撤药,其中2例为心悸,余为低血压和高血压[6]。托莫西汀治疗后收缩期血压可有轻度升高,平均心率也较安慰剂对照显著增快,但心动过速发生率并无显著差异,在停药后患者心率和血压可缓慢下降[5],故总体上患者对心血管反应耐受性好,不引起心电图Q-T间期变化和致命性心律失常。

5　小结

综上所述,托莫西汀作为选择性抑制去甲肾上腺素再摄取的非中枢兴奋剂,用于治疗成人ADHD疗效确切,耐受性好,反跳少,给药方便,可口服1～2次/天,无潜在成瘾滥用可能性,是很有价值的供成人ADHD治疗选择的新型药物,尤其是当病人存在物质滥用可能或无法耐受中枢兴奋剂治疗或共病焦虑抑郁障碍时[5]。但目前托莫西汀临床实际应用资料尚不足,缺乏与中枢兴奋剂或其它治疗ADHD药物的疗效横向比较;多数研究仍主要停留于临床Ⅲ期试验阶段,各研究样本设计方法、大小、使用评价标准不同,使可比性及参考价值受一定影响[5];另一方面,有关成人ADHD比儿童ADHD少得多,、经验,难。,以期从药理学、,客观地评价其治疗价值,并积极指导临床应用。

参

考

文

献

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