苯乐来的合成

苯乐来(扑炎痛)的合成

(Synthesis of Benoral)

苯乐来为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。

化学名为 2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰胺基苯酯

2-(Acetyloxy) benzoic acid-4-(acetylamino) phenyl ester

又名扑炎痛(Benorylate) 化学结构式为

OOOOCH3NHOCH3本品为白色结晶性粉末，无臭无味。Mp.174～178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于

氯仿、丙酮。

一、目的要求

1．通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握无水操作的技能。

2．通过本实验了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

3．通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理, 4.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法 二、实验原理 1.成酰氯的反应

2.成酚钠的反应

COOH+PySOCl2COCl+HCl+SO2OCOCH3OCOCH3

HONHCOCH3NaOHH2ONaONHCOCH3

3.成酯的反应

COClOOONHCH3OCH3+NaONHCOCH3OCOCH3O+NaCl三、主要仪器

仪器：回流冷凝管、150ml三颈瓶、100ml圆底烧瓶、水泵、温度计、干燥管、搅拌器、恒温滴液漏斗、

试剂：阿司匹林9g、氯化亚砜5ml、吡啶1滴、油50ml、止爆剂、无水丙酮6ml、扑热息痛8.6g、乙醇、氢氧化钠3.3g、氯化钙 四、实验方法

（一）乙酰水杨酰氯的制备(酰氯的制备) 1.原料规格与用量配比

原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 阿司匹林 药用 9g 0.05 1

氯化亚砜 CP bp.78.8℃ 5ml 0.05 1

d=1.638

吡啶 CP 1滴 丙酮 AR bp.56.5℃ 6ml 2.操作

在装有搅拌子、球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端接一小漏斗通入盛有氢氧化钠溶液的烧杯中)并配带有温度计的干燥的150ml三颈瓶中，依次加入止爆剂，阿司匹林9g，氯化亚砜5ml，吡啶1滴（催化反应用）。置油浴上缓缓加热，至约75℃(约10～15min)，维持温度在75℃左右反应，搅拌至无气体放出（约2-3h）。反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压蒸除过量的氯化亚砜(防止倒吸)。冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6ml，将反应液倾入干燥的100ml滴液漏斗中，混匀，密闭备用。

实验流程：

止爆剂

阿司匹林9g 150ml三颈瓶 改减压蒸馏 加无水丙酮6ml

氯化亚砜5ml———-----——反应约2-3h—————冷却———————混匀密 吡啶1滴 油浴加热至75℃ 封备用

(二)苯乐来的制备（酯的制备）

[4]

[1]

[3]

[2]

1.原料规格与用量配比

原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 扑热息痛 药用 8.6g 0.057 1.14 氢氧化钠 CP 3.3g 0.078 1.56 乙酰水杨酰氯 自制 9.9g 0.05 1 2.操作

在装有搅拌子、恒温滴液漏斗及温度计的150ml的三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50ml，在搅拌下于10－15℃滴加氢氧化钠溶液18ml(氢氧化钠3.3g加18ml水配成，用滴管滴加)。滴加完毕，降温，在8～12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20min左右滴完)。滴加完毕，调至pH9—10，控制温度在20－25℃之间继续搅拌反应60min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。

实验流程：

150ml三颈瓶中 搅拌至 降温至 缓慢滴入乙酰水杨 加入扑炎痛8.6g—————滴加氢氧化钠18ml————— 酰氯无水丙酮溶液— 水50ml 10-15℃ 8-12℃ （约20min滴毕）

反应60min 抽滤，水洗至中性 ——调PH9-10，控温20-25℃之间———————— 烘干得粗品 (三)精制

取粗品5g置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入10倍量(w／v)95％乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定)，加热回流30min，趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次(母液回收)，压干，干燥，得精品。Mp174-178，计算收率。

实验流程：

100ml圆底烧瓶

粗品5g———————加10倍量95﹪乙醇—————水浴加热溶解 加热回流

稍冷+性炭脱色————趁热抽滤，自然冷却，完全结晶，抽滤，压干

用少量 乙醇洗

———————压干，干燥，得精品，计算收率 附注

[1]氯化亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。氯化亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃于燥4h。

[2]吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 [3]为便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜量至6～7mL。 [4]在反应过程中，注意反应温度控制在70—75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。四、其他合成路线和方法改进

本实验合成方法中存在如下问题：

1. 合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定酯基，若温度过高，在生成

酰氯时易发生酯基的水解，使生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响下一步酯化产品得收率和质量。

2. 在酯化时，使用大量的丙酮作溶剂，吡啶作缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品

的溶解度差，导致苯乐来收率仅为60﹪左右，并且产品质量差。 新的合成路线：

在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，选择醋酸正丁酯作溶剂，溴化四丁基铵为相转移催化剂酯化得到苯乐来

五、问题与讨论

1.由羧酸制备酰氯常用哪些方法？

2．乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项?

3．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯

化，而不直接酯化?

4．通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。

5.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？

6.什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？ 六、参考文献

陈旭冰，陈光勇，施贯荣，刘光明，《贝诺酯的合成工艺改进》，大理学院学报 2009,8(6)

中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.47

2009年第3l卷第6期 化学与黏合

CHEMISTRY AND ADHESl0N ·33·

贝诺酯的原料制备及其表征

王瑾1， 孙微2

(1．牡丹江师范学院，黑龙江牡丹江157012；2．哈药集团世一堂制药厂，黑龙江哈尔滨150088)

摘要：以乙酸钠作为催化剂，研究了阿司匹林的合成反应。实验考察了催化剂的用量、反应时间以及温度对阿司匹林收率 的影响。结果表明乙酸钠有较好的催化活性。当乙酸钠用量为反应物总镀的3％、反应温度为55。C、反应时间为50min时，合成 收率可达81．9％。对以阿斯匹林和扑热息痛为原料合成贝诺酯的工艺进行J’改进，考察了不同溶剂对贝诺酯收率的影响。结果 表明，在甲苯一水反应介质中贝诺酯的收率呵达90％。 关键词：贝诺酯；阿司匹林；相转移催化

中图分类号：TQ 文献标识码：A 文章编号：1001-0017(2009)06—0033—03

Preparation and Characterization of Aspirin and Benorilate

WANG Jinl and SUN Wei2

{i．Mudanj缸ng Normal Co‰擎，Mudanjiang 157012，China；

2．Shi Yi Tang Pharmaceutical Factory,Harbin Pharmaceutical Group，Harbin 150088,china)

Abstract：Aspirin Wag synthesized with using sodium acetate as the catalyst．The dosage of the catalyst，the rea(=tion time and temperature which

had effects on the yield of aspirin wag studied．The results showed that sodium acetate had better catalytic activity，when the dosage of sodium acetate

in the system Wag 3％，reaction temperature was 55。C，reaction time WaS 50min，and the yield of aspirin could reach

81．9％．The synthesis prncess

of

benorilate which taken aspirin and acetaminophen∞raw materials Wag improved and the effect of different solvent8 on the yield of benorilate Wag in—

vestigated．The yield of benorilate Was up to 90％in the system of toluene—water medium．

Key words：Benorilate；aspirin；phase h．ansfer catalysis

前言

贝诺酯又名扑炎痛、苯乐莱和解热安，是非甾体

化学与黏合

CHEMISTRY AND ADHESION 堡 静 警 雹 咯

牝

催化刑的用量，％

图3催化剂的用量对反应的影响

Fig．3 The effect of the catalyst amount on the reaction 由图3可见，随着催化剂用量的增加收率提高

，催化剂用量为总质量的3％时收率最高。当催化剂 的用量超过3％收率反而下降。 反应温度，℃

。图4温度对反应的影响

Fig．4 The effect of the reaction temperature on the reaction 由图4可见，温度为55℃时收率最高，达到

81．9％。超过55℃时该反应收率反而下降，说明当温 度较高时不利于阿司匹林的合成。 堡 瓣 擎 窖 喏 {L

反应时fnl／h

图5时间对反应的影响

Fig．5 The effect of the reaction time on the reaction 由图5可见，随着反应时间的延长阿司匹林收 率提高，但超过50min以后收率反而下降。 3．2合成贝诺酯实验条件的探讨

在温度、反应时间及其他条件都相同的条件下 只改变溶剂进行实验。

表3不同的溶剂对酯化率的影响

11ahle 3 The effects of different solvents on the yield 反应溶剂酯收率，％ 丙酮

丙刚和水

醋酸正丁酯和水 甲苯和水 苯和水 70 65 83 90 88

由表3可见，使用不同的溶剂贝诺酯合成的收

率不同。用丙酮，丙酮一水或者醋酸正丁酯一水，作 溶剂收率较低，而在苯一水及甲苯一水反应介质中 贝诺酯的收率均较高，考虑到苯的毒性较大所以用

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