临床试验方法学

临床研究设计复习知识点梳理

一、临床研究设计：概要介绍及观察性研究

1. 临床研究设计中需要把握什么基本原则，在实施阶段哪些环节可能导致研究偏离这些原则？ （1）根据研究目的选择适宜的研究类型：

描述性 不预先选定，而是在完成数据收集后进行事后比较。 分析性 预先确定要比较的研究对象分组 人群研究 生态学研究 以群体为调查对象 横断面研究 以个体为调查对象 队列研究 根据病因情况分组 社区干预试验 干预措施针对群体 现场试验 干预措施针对个体 临床研究 横断面研究 以个体为调查对象 病例对照研究 根据危险因素情况分组 队列研究 根据病因情况分组 医院干预试验 干预措施针对群体 临床试验 干预措施针对个体 观察法 不施加干预 实验法 施加干预 （2）代表性和可比性是确保不同类型研究结果可靠的核心原则【目的不同，要求不同】： ①情况描述——生态学研究、横断面调查和监测

代表性：以调查样本分布推而广之了解总体的分布，数据代表范围越大越好 a.普查：代表性最强，但是由于成本过高和实施过程太难，因此很少使用；

b.随机抽样：遵循随机化原则，保证总体中每一个调查对象都有已知机会被选入作为研究对象。五种基本形式：简单随机抽样、等距抽样、类型抽样、整群抽样和多级抽样。

c.连续（全部）入选：例如医院连续入选3个月的患者，进而推断全年的情况。【除季节性的疾病】 d.数据统计方面可通过偏性分析和权重调整来增强样本代表性。

② 关联分析——包括：病例对照研究、队列研究、社区干预、临床试验和现场试验 可比性：除研究因素之外的其他因素在组间均衡一致，使各组之间具有可比性

a.随机分组：当试验组和对照组来自同一总体时，可通过随机分组的方法，平衡混杂因素。

b.因素匹配：病例对照研究中要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致，削弱对照总体自身的不均衡性，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的打扰，提高两组之间的可比性进而提高研究效率。 c.数据统计方面可以标准化来调整，使不同组间更具有可比性。 （3）在实施阶段可能造成研究偏倚以上原则的环节：

实施过程中应该进行严格的质量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的环节有： a. 入选具有科学性与否：影响代表性 b. 随访是否及时和完整：影响代表性和可比性 c. 终点事件收集是否完整：影响代表性和可比性

d. 生物样本采集、处置、运输和存储是否标准化：影响可比性 e. 关键生物样本是否集中检测分析：影响可比性

2. 简述队列研究与病例对照研究的概念，举例说明它们分别有哪些优点（P103-4《流行病课本》）

（1）队列研究（Cohort Study）：由因及果，将人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联(RR，Relatiive Risk)及关联大小的一种观察性研究。

（2）病例对照研究（Case-control Study）由果及因，选择发病（病例组）和未发病且具有可比性（对照组）对象，回忆比较发病前的病因暴露情况，测量并比较病例组和对照组中各因素的暴露比例（OR，Odds Ratio），经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。

-第1页-

3. 怎样判断一个因素是否是研究中潜在的混杂偏倚，请举课件以外的例子说明。

1）概念：混杂因素（confounding factor）是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群组中分布不均衡，可以歪曲（缩小或夸大）研究因素与疾病之间真实联系的因素。

2）特点：①是所研究疾病的危险因素；②与所研究的因素有关；③不是研究关注的危险因素与结局之间因果链上的一环。

举例一：在吸烟与肺癌关系的病例对照研究中，年龄是混杂因素。肺癌的患病率随着年龄的增长而增高，年龄与肺癌的患病率有关；年龄越大吸烟率越高，吸烟率与年龄有关。年龄为潜在的混杂因素，若不予调整，可产生混杂偏倚，导致吸烟与肺癌关系效应的错误估计。

举例二：在体力劳动强度与冠心病关系的队列研究中，年龄是混杂因素。冠心病死亡率随年龄的增长而增高，年龄与冠心病死亡有关；轻度体力劳动强度者的比例随年龄的增长而增高，体力劳动强度与年龄有关。年龄为潜在的混杂因素，若不予调整，可产生混杂偏倚，导致体力劳动强度与冠心病死亡关系效应的错误估计。

二、研究设计：临床实验

简述什么是随机对照，及其对临床试验研究结果的影响。在研究设计、运行、结果分析阶段应注意哪些环节，以保证实现随机对照？

临床试验，尤其是RCT，强调将研究人群随机分为试验组和对照组，将干预施加给实验人群后，随访并观察比较各组人群的结局，以判断干预效果。

【随机】：是临床试验的四大原则之一，包含以下三点：①随机提供一个时间点，从此各组分开；②受试者分到各组的机会相等（等概率性）；③无法预知分组情况。随机是评价干预措施作用的唯一科学可靠的方法。

【对照】：临床试验研究对象复杂，存在较多混杂和干扰，通过将一部分研究对象设为对照组，去除非研究因素的干扰。对照组与试验组在非处理因素上需均衡一致。

遵循随机对照原则是①确保研究组和对照度具有真正可比性的唯一方法；②控制偏倚；③双盲设计的必要条件。随机分组是评价干预措施作用的唯一科学可靠方法，确保研究结果的客观真实可靠。

1.设计阶段：科学设计临床试验。研究设计尽量简明易行的疗法，避免过于复杂；纳入足够&适当的样本量（保证统计学把握度）；按照随机原则将研究对象分为试验组和对照组，保证组间均衡可比（设立严格对照，随机将研究对象分配至试验组和对照组）；

2.运行阶段：(1) 提高治疗的顺应性，采取措施降低受试者退出、失访和不依从。（2）避免失访：加强随访管理，改善与受试者的沟通；随机前通过筛查，如服用活性药物排除不耐受和/或不依从者；随访过程中注意与受试者沟通并及时更新其联络方式。（3）收集完整的终点事件；（4）保持盲性：避免中途揭盲；(5)保证获得足够的样本量（统计学把握度）：疗法简明易行，易于推广，评价指标简单、重要，入选标准简单明了，研究表格简单，收集数据精简；

3.结果分析：按照意向治疗分析（Intention-to-treat , ITT），即根据随机分组，将全部受试者纳入分析，不考虑随机分组之后研究对象实际接受何种治疗以及是否符合入选条件，不排除退出研究者和失访者；强调整体结果，避免过多的亚组分析。

-第2页-

三、临床研究项目运行管理——临床研究运行管理的八大要素（简述） 1. 伦理的合规性和前瞻性

确保研究符合科学性和伦理原则是高质量临床研究的前提，在首次研究批准、研究进展呈报、研究结束报告三个阶段都要进行伦理申报，伦理审查的8项内容包括：试验方案的设计与实施、试验风险与收益、受试者招募、知情同意书告知内容、知情同意过程、受试者的医疗和保护、隐私和保密、涉及弱势群体的试验。 2. 入选的科学性、合格性及进度管理

（1）研究对象入选的管理：确保符合方案规定的入选标准，确保入选的科学性。 （2）入选进度管理：入选进度及时追踪，受试者招募采取有效的措施。 3. 随访的及时性和完整性（随访率＞90%）

随访质量追踪，必须尽量避免受试者退出研究，加强随访管理，改善与受试者的沟通。 4. 终点事件收集的完整性，终点事件过程的可溯源性

（1）意义重大：误报、漏报后果严重，临床试验会危及生命、观察性研究会影响公共卫生重大决策；（2）终点事件的管理内容：事件采集、事件初审、文件收集、事件审定、数据分析五大主要环节；（3）目标：收集完整的终点事件，且收集过程符合规范，具有可溯源性。 5. 安全性与治疗的依从性

临床试验首先要保证受试者的安全性，及用药依从性管理，数据的分析采用意向治疗原则，若受试者依从性差将影响研究结果。

6. 生物样本采集、处置、运输和存储的标准化

操作演示培训是确保样本处理正确的关键。应统一规范样本处理时间、温度条件、离心力设置、核对ID编码一致性以及正确分装。

7. 关键生物样本的集中检测分析 8. 研究数据和文件妥善保存

对整个研究实施细节的客观、即刻记录，按要求保存研究结束后5—15年，作为研究结束后稽查的全部依据。（1）所有研究操作应有书面规范，研究过程中伦理法规相关文件应及时呈报，原始记录及时、完整归档。（2）确保存档安全（防火、防水、研究标识清楚），及时备份，版本齐全，分类清楚，命名规范，便于查找。

四、临床研究常用统计分析方法

什么是临床研究分析中的多重比较问题，应如何避免？ 1. 多重比较有以下三种：

（1）多个观察指标的多次重复检验——对临床研究中的多个观察指标中的每个指标都进行试验组和对照组有无差别的假设检验，包括两种情况：多个终点和亚组分析；临床试验中常见对多个指标多次重复检验，如反应疗效的指标有生存率、病死率、多项免疫学指标等共8项指标。检验水准为0.05，对各指标组间差别的假设检验重复进行8次，会增加假阳性概率。 （2）对同一指标多次重复测量；

（3）多组间比较，方差分析和卡方检验中只要一对差异具有统计学意义，则总结果显示有统计学差异。 2. 避免方法

（1）保留最主要的假设：对主要终点进行分析，如将死亡作为主要终点；应该总体分析，不能将某个部分有意义就推广到总体；具体比较对象，明确分析结果所对应的对象。

（2）调整置信水平：如果主要观察指标有k个，需调整置信水平为0.05/k(保证多个比较的I类错误概率的总和不超过0.05)。方差分析和卡方检验中的总体有差异时需要进行两两比较，调整检验水准。

（3）研究方案注册：避免统计分析时认为修改方案，出现事后人为修改结局指标或方案，出现多重比较的现象。

-第3页-

五、如何撰写高水平论著——谈谈引言部分的写作要点。

文章的引言部分，是向编辑、审稿人、读者等推销文章的关键；应该具有创新性、科学性、实用性和可推广性，突出本研究的重点和意义；是除摘要之外决定文章命运的另一个关键。

引言的书写要注意逻辑的梳理，写好段首句和段尾句，简短紧凑350—450字；可以直奔主题，引言第一句话即揭示文章主题，也可以采用“漏斗结构”，从研究背景写起，逐渐逐层引出主题。

引言写作应包括以下3个要点：

1. 研究的重要意义：为什么重要，如相关领域疾病负担（发病率、患病率、危害程度、花费等） 2. 研究的空白领域：该研究相关领域已知什么，还存在哪些差距和空白。

3. 研究目的：提出科学问题或假设，表明研究目的和研究要解决的问题，回应研究的重要性。

六、ISO质量管理理念及体系建设

核心内容是什么？如何理解这几个要素？请以日常生活中的某一活动举例说明如何应用。

（1）ISO质量管理体系的四大核心内容：PDCA，计划（Plan）、实施（Do）、检查（Check）和改进（Action） P（制定工作计划）：①计划内容：明确相关要求、资源的准备（人、财、物）、操作方法（SOP/流程图/记录表等）、目标及时间表【乌龟图】；②制定任务列表：要求条目清晰、具有时限性，任务明确、分工到人，可行性高，可衡量，如有需要可分级。③文件具有重要意义：单人操作时避免凭记忆产生的疏漏，保证重复操作的一致性有助于检查、改进，多人参与时有助于培训，有助于统一操作。

D（实施的关键点）：实施应按照计划的时间节点执行，严格遵守标准操作规程（SOP），由有资质的人员操作；操作过程中保留全程工作记录，是后面检查和改进两个环节的基础和依据。

C（检查实施过程）：①目的和依据：检查目的是保证今后的实施，依据是实施过程中的全程工作记录；②形式：自我检查、日常质量抽检和质量数据收集（KPI）、定期全面检查和第三方审查，如：认证机构、主管部门、合作伙伴；③检查发现问题的处置：采取措施，遏制直接影响；全面清查周围同类情况、避免再发生；分析问题根源、制定预防措施；

A（改进）：持续改进是PDCA的根本，分为两个层面：①个人层面：过程中总结经验，形成经验库或者信息库，优化工作流程，更新流程图、SOP等；②体系层面：优化管理途径、优化资源配置（人、财、物等）、相关人员再培训。 （2）举例：

P：泡茶的目的是什么？谁来泡？需要哪些工具和材料？有哪几个步骤？对环境是否有要求？怎么监测做得好不好？ D：按照计划将工具、材料、操作方法等准备就绪；按照操作方法来泡茶。 C：检查结果是否符合要求？ A：根据检查结果总结经验和不足。

考试用：【如何组织一次家庭野餐活动？】

P（计划）：①明确目的：明确本次家庭野餐的目的是什么（庆祝节日、生日、周末消遣等）；规模有多大；谁来组织（和参加）本次野餐；②资源准备：需要准备哪些食物、工具和生活用品？大概花销预算，是否可承受？野餐前一天以及当天的行程安排？聚餐地点的选择及当天的环境要求？③制定分工表：明确协助组织野餐人员，明确任务，责任到人（通知家人，采购食材，准备烧烤器具，等等。）

D（实施）：按照计划将食物、工具和生活用品等准备就绪；按照既定的时间行程安排表进行当日活动，如有特殊情况可以适当调整，灵活机动。

C（检查实施过程）：组织者自我检查实施过程中是否存在安全隐患、人员不满意等问题，同时应主动询问参与本次野餐的人员是否满意，以及发现有什么问题需要解决；检查发现问题时，应积极采取措施，避免再发生； A（改进）：根据检查结果总结经验和不足，优化今后野餐或相关家庭聚会计划和活动流程，优化人、物、财等分配。

-第4页-

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/op82.html