ROS介导JNK信号通路的研究进展

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ROS介导JNK信号通路的研究进展*

刘乐江1,2唐圣松1,△

2永州职业技术学院药理教研室湖南永州425000（1南华大学药物药理研究所湖南衡阳421001；）

c-JunN端激酶(JNK)通路是细胞感受外界环境变化的重要途径，摘要：与细胞增殖、分化、凋亡等生命过程息息相关。活性氧(ROS)ROS可通过ASK1、Src激酶、GSTπ、MLK3、RIP-TRAF2复合具有很高的生物学活性，可作为第二信使参与到JNK信号通之中。MKPs等信号蛋白活化JNK，ERK等信号通路与JNK信号通路交叉对话的桥梁。另外JNK有时可体、也可以充当IKK/NF-κB、出现在ROS上游，可通过促进ROS产生或聚集而发挥生物学作用。本文将对近年来ROS介导JNK信号通路网络调控的研究进展作一综述。

ROS；JNK；关键词：信号通路R55中图分类号：

A文章编号：1673-627307-1378-03文献标识码：（2010）

ProgressinROS-mediatedJNKsignalingpathway*

LIULe-jiang1,2,TANGSheng-song1△

(1InstituteofPharmacy&Pharmacology,UniversityofSouthChina,Hengyang,421001,Hunan,China；2DepartementofPharmacology,YongzhouVocatinal-TechnicalCollege,Yongzhou,425000,Hunan,China)

ABSTRACT:c-JunN-terminalkinase(JNK)pathwayplaysanimportantroleinfeelingthechangeofexternalenvironment,whichiscloselyrelatedwithcellproliferation,differentiation,apoptosisandotherlifeprocesses.Reactiveoxygenspecies(ROS)havehighbio-logicalactivity,canbeusedasasecondmessengerinvolvedintheJNKsignalpathway.ROSnotonlycanactivatedJNKbyASK1,Srckinases,GSTπ,MLK3,RIP-TRAF2complex,MKPsandothersignalingproteins,butalsoactasabridgebetweenIKK/NF-κB,ERKandJNKsignalingpathway.Inaddition,JNKsometimesappearsintheupstreamofROSthatfunctionsabiologicaleffectbypromotingROSgenerationorgathering.WewillmakeareviewaboutROS-mediatedregulationofJNKsignalingpathwaynetworkresearchrecentyearsinthisarticle.

Keywords:ROS;JNK;signalingpathway

ChineseLibraryClassification:R55DocumentCode:AArticleID:1673-6273(2010)07-1378-03

c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)是上世纪九十年代初发现的一种蛋白激酶，最初是作为一种紫外线诱JNKs是可以有效的磷酸化c-Jun导因子来研究[1]，到目前为止，氨基末端的惟一的蛋白激酶，又叫应激激活蛋白激酶(stressac-tivatedproteinkinase,SAPKs)，是促分裂原活化蛋白激酶(mito-gen-activatedproteinkinase,MAPK)超家族成员之一，属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。JNK有三个亚型（JNK1,JNK2和JNK3），分别由三种不同基因编码，其中JNK1,JNK2JNK3基因为神经细胞所特有[2]。基因广泛表达，

ROS)是外源性氧化剂或活性氧(reactiveoxygenspecies，

细胞内有氧代谢过程中产生的具有很高生物活性的含氧化合物的总称，包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基·）、一氧化氮（NO）等。目前认为ROS不仅是一种毒性分子（HO

而且具有很高的生物学活性，参与多种因子细胞生物学效应[3]。其中ROS介导JNK信号通路是JNK信号通路的重要成员之一，在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损

*基金项目：湖南省自然科学基金资助项目(08JJ5004)

作者简介：刘乐江(1980-)，女，讲师，在职硕士研究生，主要从事肿瘤药理研究13627346961，E-mail：liulejiang@电话：

△通讯作者：email：tangss111@唐圣松，(收稿日期：2010-01-13接受日期：2010-02-10)

伤)等多种因素激活，近年来，大量实验提示ROS/JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶标[4]。

1ROS活化JNK的途径

1.1凋亡信号调节激酶1（ASK1）途径

ASK1是MAPKKK家族的成员之一，可以激活SEK1(MKK4)/MKK7-JNK和MKK3/MKK6-p38MAPK信号级联，而其本身又可被氧化应激在内的多种应激而激活，目前认为，ASK1在ROS介导的JNK活化信号途径起到桥梁和纽带的作用，经ASK1的活化的通路是ROS参与JNK信号转导的重要途径之一。在两个无活性ASK1蛋白的N末端卷曲螺旋区域(NCC)，结合着两个作为负性调节因子的硫氧还蛋白分子,而C端卷曲螺旋区域（Trx）（CCC）则可相互连接，形成一个高分子量集合体（>1500kDa），称为ASK1信号小体（ASK1sig-nalosomeTrx分子的两个巯基）。在ROS刺激下，（第32和35

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Trx对ASK1分子活化位半胱氨酸残基）被氧化连接成二硫键，ASK1之间的负性调节作用因Trx与ASK1相脱离而被取消，

通过N端和C端的卷曲螺旋区域而寡聚体化。有研究表明在ASK1分子的羧基末端也有一个负性调节因子Grx，在ROS作用下，也会形成二硫键而从ASK1上脱离下来，引起ASK1活在Trx和Grx从ASK1下脱离下来的同时，作为ASK1活化[5]。

化正性调节因子的肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）和TRAF6结合到ASK1分子上，共同组成一个更大分子量的集合体（>3000kDa），即活化的ASK1信号小体，而在TRAF2-/-ASK1的活化以及活化的和TRAF2-/-小鼠胚胎成纤维细胞中，

ASK1信号小体的形成都受到严重抑制。另有证据表明，ROS还可以通过去磷酸化，使14-3-3与ASK1解离而激活ASK1,也可以使PP5与ASK1结合而抑制ASK1活性，提示存在一种负向调控机制[6]。ASK1激活后又可通过磷酸化作用而激活其下游的MKK4和MKK7,活化的MKK4和MKK7则最终通过磷酸化使JNK活化[7]。1.2Src激酶途径

Src蛋白是Src家族激酶的成员之一，异常激活的Src与肺癌、结肠癌、乳腺癌等的发生有关。人类许多肿瘤如白血病、

Src研究表明,在氧化应激，尤其在有ROS参与的应激过程中，可能是JNK信号通路途径的重要因子。Yoshizumi,M等通过敲除Src基因和抑制Src激酶活性的方法证明，在ROS介导的JNK信号通路中，Src的缺失将严重抑制JNK的活化，而ERKChen等用H2O2处理内皮细胞发现和P38的活化不受影响[8]。

Src是JNK的上游，进一步证实Src途径是ROS刺激JNK活化的信号通路之一[9]。1.3GSTπ途径

参与ROS介导的JNK活化的另外一条信号通路以谷胱甘肽s-转移酶π(GSTπ)为核心。单体形式的GSTπ可与JNK的羧基末端相结合，抑制其激酶活性，而经H2O2处理，可使GSTπ寡聚化进而从GSTπ-JNK复合体上分离下来，原先被抑制的JNK活性因此得以恢复[10]。1.4MLK3途径

混合谱系激酶3（MLK3）是新近发现的哺乳动物丝氨酸/蒜氨酸蛋白激酶，属MLK超家族成员之一，具有MAPKKKsHongHY等发现京宁平样功能。（一种环烯醚萜类化合物）处理人类前列腺癌PC3细胞所引发的细胞凋亡是沿NADPH氧化酶-ROS-JNK的线粒体途径进行的，而MLK3（不是ASK1）直接激活MKK4/MKK7,是连接ROS和JNK的纽带之一[11]。1.5RIP-TRAF2复合体途径

受体相互作用蛋白（RIP）和肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）是我国学者刘正刚等发现的两种TNF信号通路的重要信号分子，近年来该团队发现RIP和TRAF2可以相互结合在细胞膜脂质筏上，形成一个信号复合体，该复合体可以在ROS的诱导下直接活化JNK，导致细胞坏死状凋亡（necrotic

[12]

celldeathRIP-TRAF2复合体途径是ROS激），该研究表明，

ROS也可通过抑活JNK活化的抑制因子的方式来激活之外，

JNK。丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶(MAPkinasephosphatases,MKPs)具有使JNK去磷酸化而使JNK抑活的功能[13]。Kamata等报道ROS可以通过氧化MKPs的半胱氨酸残基形成亚磺酸而且，被氧化的MKPs很快会被泛素-蛋白而使MKPs抑活，

酶体途径所降解，这样MKPs对JNK的抑活效应被抑制，导致JNK持续活化[14]。

2ROS参与JNK信号通路与其他通路的交叉对话

ROS参与了JNK信号途径与其他某些信号途径间的交叉ROS可以通过影响其他通路中的分子来增强对对话。一方面，

另一方面，同样其他信号通路的分子也可以通于JNK的激活，

过作用于ROS介导的JNK信号途径产生影响。

NF-κB是细胞内关键的信号通路，通常介导细胞生存的途径，它与JNK通路有许多共同的上游信号分子，如MEKK1、PKC等，这也意味着当同一刺激作用于细胞时，IKK、NF-κB和JNK都由可能同时被激活，所以JNK介导的死亡效应会被IKK/NF-κB所引发的生存效应所掩盖[15]。SchwabeRF等在研究TNF-α导致的肝损伤时发现，活化NF-κB可以通过某些NF-κB转录有关的基因而刺激生成Mn-SOD，后者被认为对ROS有抑制作用[16]。目前研究认为，FHC,除了Mn-SOD以外，A20,Gadd45β以及XIAP等IKK/NF-κB信号通路的下游信号分子也能影响ROS/JNK信号通路。Boone等发现在敲除了A20的小鼠胚胎成纤维细胞中JNK持续激活，细胞凋亡十分Gadd45β最初明显，提示A20具有下调JNK信号级联的作用；作为转化生长因子的诱导的即可早基因而被发现，可被NF-κB正向调节，近年来研究表明，Gadd45β可通过抑制MKK7/JNKK2而削弱JNK信号通路，表明Gadd45β和MKK7的相互作用是NF-κB信号通路对抗ROS/JNK通路的重要靶点；另外NF-κB拮抗JNK信号通道还与上调XIAP有关；与NF-κB诱导A20,Gadd45β以及XIAP上调直接抑制JNK信Mn-SOD和FHC被上调后作用于ROS，号通路不同，通过抑制其聚集而间接抑制JNK信号通路[17-21]。

YuCR等报道称将一种蛋白酶抑制剂Bortezomib作用于Jurkat和U937细胞后产生的ROS可以通过抑制ERK的活性，从而进一步扩大JNK的激活，从而推测同为MAPKs家族成员之一ERK也能抑制ROS介导的JNK的激活[22]。

3JNK对ROS的影响

ROS是JNK的上游信号分子，ROS可激活或一般情况下，

ROS的产生需要JNK的存在或促进JNK的活化，而有时，

JNK活化促进了ROS的产生。在ROS和JNK之间可能存在ROS可以促进JNK的活化，活化的JNK反一个正反馈效应，

过来刺激产生更多的ROS，最终JNK被持续活化

[23]

。如Pe-

druzziE等报道在人主动脉平滑肌细胞中7-酮胆甾醇(7-Kchol)可以通过激活IRE1/JNK/AP-1信号通路，促进Nox4的表达，使ROS生成增多[24]，类似的SpallarossaP等也发现在大鼠心肌细胞H9c2中，阿霉素可以通过激活JNK和ERK引起Nox1表达增加，促进ROS生成[25]。最近研究发现，用致死量的γ射线照射人类U937细胞后，首先是JNK被激活，然后活

活JNK的又一重要途径。1.6MKPs途径

除了正向调节前述的多种中间信号分子而最终活化JNK

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化的JNK通过Bax-caspase-3途径刺激生成大量ROS，接着ROS再次激活JNK，最后沿着JNK-Bax-caspase-3通路杀死U937细胞[26]。

López-SánchezN等此外，还有JNK拮抗ROS的报道，

发现JNK可以通过抑制ROS聚集，减轻神经鞘瘤RN22细胞在无营养支持状态下的受损程度[27]。

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4展望

胞内质膜产生的ROS作为重要的第二信使参与多种信号分子生物学效应的启动。ROS/JNK信号通路是哺乳动物细胞中一条主要诱发细胞死亡（凋亡为主也包括坏死）的重要途径，但并非所有的ROS/JNK信号通路都指向细胞死亡，这可能与ROS激活JNK的途径等因素有关。ROS/JNK信号通路与KK/NF-κB、ERK等信号通路之间存在着大量的交叉对话，ROS和JNK之间也存在着多种相互影响，如ROS不一定是JNK的上游，ROS和JNK活化之间存在着正反馈机制。总之，ROS介导的JNK信号通路的网络调控相当复杂，不断深入研究ROS激活JNK的实现过程以及ROS/JNK与其他信号通路的交叉对话，将有助于阐明与之相关的某些疾病如肿瘤性疾病及某些慢性炎性疾病的发病机理，为这些疾病的治疗提供独特的视角[28]。

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