131I治疗Graves_病的临床应用进展

研究进展

２００９年２月

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中国医疗前沿

Ｃ１１ｉｎａＨｅａｌｔｈｃａｒｅＦｒｏｎｔｉｅｒｓ

Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２００９Ｖ０１．４

Ｎｏ．４

第４卷第４期

１３１Ｉ治疗Ｇｒａｖｅｓ’病的临床应用进展

孙云钢蒋宁一

（中山大学附属第二医院核医学科，广东

广州

５１叭２０）

【摘要】Ｇｒａｖｅｓ’病（Ｇｒａｖｅｓ７ｄｉＳｅａｓｅ，ＧＤ）是甲状腺功能亢进症最常见的病因，其病因与发病机理未明。ＧＤ治疗的选择包括：抗甲状腺药物治疗、放射性碘治疗以及手术治疗。放射性碘（ｒａｄｉｏｉｏｄｉＩｌｅ，ＲＡＩ）治疗ＧＤ是放射性核素治疗领域应用最广泛和最成熟的方法。目前ＲＡＩ治疗ＧＤ的研究趋势主要为影响ＲＡＩ治疗ＧＤ的疗效因素及其远期安全性。

【关键词】Ｇｒａｖｅｓ７病【中图分类号】Ｒ５８１．１

放射性碘

临床应用

【文献标识码】Ａ

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【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＧｒｇＶｅｓ’ｄｉｓｅａｓｅ；Ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎｅ；ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＧ豫ｖｅｓ’病是一种器官特异性自身免疫疾病，以弥漫性甲状腺肿、高甲状腺毒征以及甲状腺自身抗体阳性为特征，人群患病率大约为０．５～１％，女性多发（４—６：１）。Ｇｒａｖｅｓ‘病甲亢是南于患者

明确，Ｇｏ治疗前预防性应用糖皮质激素对治疗有益处【Ｉｌ。青少年及儿童Ｇｒａｖｅｓ’病的ＲＡＩ治疗存在争议，目前多数学者认为，对抗甲状腺药物过敏、或抗甲状腺药物疗效差、或用抗甲状腺药物治疗后多次复发、或手术后复发的青少年Ｇｒａｖｅｓ’病患者可应用ＲＡＩ治疗。在临床工作中，要充分权衡利弊并取得病人及家属的知情Ｉ司意。

１．２”ｔＩ治疗ＧＤ前患者的准备

患者停用影响甲状腺摄取ＢｔＩ的药物和忌食含碘食物；进行详细而全面的体格检查和血尿常规检查，心率不齐的患者需做心电图检查来决定是否有房颤存在。甲状腺核素静态显像结合门诊确定甲状腺重量，必要时行Ｂ超检查。甲状腺功能检查表现为升高的甲状腺激素和被抑制的促甲状腺激素，测定甲状腺ＢｌＩｊ聂碘率来确定合适的剂鼍以及某些甲状腺疾病的鉴别诊断。生育年龄的女性患者在ＲＡＩ治疗前需做妊娠试验，冈为未结合碘随尿液排泄过程中，使得骨盆脏器受辐射，而且它能透过胎盘，可被３月内胎儿的甲状腺摄取。Ｇｒａｖｅｓ。病相关抗体可为Ｇｍｖｅｓ’病的诊断辅助条件。绝经后妇女和Ｇｔａｖｅｓ’病患者都存在着骨质丢失的危险，应当做骨密度检查。巨大甲状腺肿患者可伴有气管或食道梗阻，导致呼吸短促或吞咽困难，对于这类患者，颈部ｃＴ或ＭＲ检查是必要的。

１．３

循环血液中存在着Ｉ蜘抗体（１ｓＩ或ＴＳＡｂ），它能结合并激活Ｇ蛋白偶联的促甲状腺素受体（倦Ｈ），使得甲状腺滤泡细胞肥大及增

生，导致甲状腺增生及甲状腺激索分泌增加。甲亢放射性碘治疗是指甲亢患者口服适当剂量的放射性”‘Ｉ制剂，进入血中的ｎ，ｌ被甲状腺组织高度摄取后，释放出Ｂ射线，“放射性切除”部分甲状腺组织而又保留一定量的甲状腺组织，达到治疗的目的，使甲状腺功能恢复正常。

１放射性碘（ＲＡｌ）治疗ＧＤ的临床应用

１．１

ｎ１Ｉ治疗ＧＤ的适应症与禁忌症

对于大部分Ｇｍｖｅｓ’病患者，ＲＡＩ治疗是合适的。在北美，初发成人无禁忌症的ｃｍｖｅｓ’病患者ｌ旨选ＲＡＩ治疗。我陶的适应症：Ｇｒａｖｅｓ。甲亢，Ｇｒａｖｅｓ’甲亢伴有一些内科疾病的患者，如白细胞或血小板减少、肝功能障碍、房颤、桥本氏病伴摄碘率增高，在积极准备及严密观察下，应选择ＲＡＩ治疗。妊娠期、哺乳期妇女禁用ＲＡＩ治疗。Ｇｒａｖｅｓｆ病伴有Ｇｒａｖｅｓ’眼病（Ｇｒａｖｅｓ’ｏｐｈｔｈａｌＩＩｌｏｐａｔｈｙ，Ｇ０）的患者选择ＲＡＩ治疗需谨慎，最近的系统评价认为与抗甲状腺药物相比而言，ＲＡｌ治疗Ｇ０有加重Ｇ０的风险，这种风险小但是很

课题：获得卫生部公益性卫生行业科研专项项目（编号２００８０２０２８）资助作者简介：孙云钢，中山大学附属第二医院影像医学与核医学专业２０（）７级

在读硕士生。

通讯作者：蒋宁一，男，教授。主任医师。中山大学附属第二医院核医学科。

ｎ－Ｉ治疗ＧＤ患者后的随访监测

要注意服药后ｌ周内可能发生的一些急性反应，如胃肠道不适（恶心、呕吐、腹泻等１，一过性甲亢症状加重甚至甲亢危象等。服药后一周内严禁挤压甲状腺以免加重甲亢症状。定期监测甲状腺

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万方数据

研究进展

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功能，慎用影响甲状腺功能的食物、药物。告知患者”１Ｉ治疗后２周内避免与婴幼儿接触，女性患者半年内不可怀孕，男性患者半年内应采取避孕措施。一般服药后２～４周症状缓解，甲状腺缩小；６一１２周甲状腺功能恢复至正常，６月时…Ｉ的作用达高峰，因此评价ＲＡＩ治疗是否成功。应在服药６月后进行。如经第一次埘Ｉ治疗后无明显疗效，３—６月后可给予第二次治疗。

２影响放射性碘治疗（ＲＡ”ＧＤ疗效的因素

２．１”－Ｉ的剂餐

患者所接受的”１Ｉ剂量大小会直接影响治疗的结果，甲亢的治愈率随”‘Ｉ剂量的加大而增加。目前还没有理想的方法来确定ｔ引Ｉ的剂量。临床上常用的应用方案有同定剂鼍法和计算剂董法。

固定计量法简单易行，Ｅｓ鼬ａｎｉ等口将５９例未经ｎ－Ｉ治疗的Ｃｍｖｅｓ

病甲亢患者随机分为Ａ、Ｂ两组，分另０给予－ｍＩｌ８５ＭＢｑ和３７０ＭＢｑ。研究者发现，疗效与¨－Ｉ剂量之问有相关性口＜０．（）（）３），ｎ－Ｉ固定剂量３７０ＭＢｑ治疗ｃＤ甲亢比１８５ＭＢｑ更自．效、更有益处。计算计量法是利用甲状腺体积、吸碘率、放射性碘的转换率等计算

剂量。Ｌｅｓｌｉｅ等１３将８８例未曾接受放射性碘治疗的ＧＤ甲亢患者

随机分为四组，分别接受４种不同剂量的”－Ｉ治疗：固定低剂量

２３５ＭＢｑ；同定高剂量３５０ＭＢｑ；根据２４ｈ摄碘率调节后低剂量２．９６

ＭＢｑ，ｇ甲状腺；根据２４ｈ摄碘率调节后高剂量４．４４ＭＢｑ幢甲

状腺。平均随访６个月（１０—９４个月）。研究结果未发现经测量计算的调节后剂量有任何的优势，固定剂量法是一种简便而实惠的治疗方法。然而随着放射性碘剂镀的增加，甲减的发生率也随之增高１４ｊ嗣。我国核医学专家主张” Ｉ治疗应个体化，一般只用７０。１２０斗Ｃ垤甲状腺，尽可能减少甲减的发生。因此，选择一个最佳剂量治愈甲亢，并使甲减发生率控制在一个可接受的水平范围内是目前研究的主要方向。

２．２抗甲状腺药物（ＡＴＤ）

在过去的大约６０年中，我们已经在应用抗甲状腺药物作为放射性碘治疗的辅助治疗中积累了相当多的经验，但是关于甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶是否影响放射性碘的作用一直存在争议。有研究发现细胞内生理浓度的抗甲状腺药物有清道夫样作用，可抑制过氧化氢的产生，从而阻断ｎ—Ｉ射线对细胞的破坏作用，产生抗甲状腺药物的“放射防护作用”。因此有作者认为ＲＡＩ治疗前使用抗甲状腺药物有可能降低ＲＡＩ治疗的效果。ｗａｌｔｅｒ等阍对抗甲状腺药物对放射性碘治疗影响的随机对照试验进行了系统性综述和荟萃分析，他们发现在放射性碘治疗前或后的１周内，给予抗甲状腺药物会增加治疗失败的风险（相对危险度为１．２８，９５％可信

区间为１．０７一１．５２），能降低甲状腺功能减低的风险（相对危险度

为０．６８，９５％，可信区间为ｏ．５３—０．８７）。

然而，现有证据表明抗甲状腺药物的放射防护作用能通过提高放射性碘剂量得以克服１６ｌ。实际上，现在的观念诸如丙硫氧嘧啶的放射防护作用持续时问比甲巯眯唑长，并没有得到更高质量临床试验研究的支持阁。目前大多数学者观点认为，ＲＡＩ治疗使用甲巯咪畔的ＧＤ患者，在病情允许的情况下应停药一周后再进行治疗。而ＲＡＩ治疗使用丙硫氧嘧啶的ＧＤ患者，在病情允许的情况下应停药两周后再进行治疗或可考虑加大剂量。

２．３甲状腺重量

治疗前甲状腺蕈量大小与ＲＡＩ的疗效有一定关系，但目前还没有一种公认的、准确的测定甲状腺重量的方法。临床上常用的方法有：ｆ１１触诊法。此法准确性取决于医生的的经验丰富程度，误大小甲状腺模型显象，求得甲状腺面积，用模型固有面积校正，再

万方数据

求得甲状腺两叶平均高度，以经验公式求出甲状腺重量：公式为ｗ＝ｓ Ｈ Ｋ（ｗ一甲状腺重量ｇ、Ｓ一甲状腺显象面积Ｐｍ２、Ｈ一甲状腺两叶高度平均值ｃｍ、Ｋ一常数），这种方法测得的甲状腺平面大小接近病人的甲状腺平面大小，比较直观，同时又可显示甲状腺结节是热结节、温结节或冷结节，有较大的临床应用价值。缺点主要是不能知道甲状腺的厚度，而每个病人的甲状腺厚度可以相差很大，用一个固定的常数Ｋ难以纠正，平均误差在２０％左右。（３）超声法。国外学者认为超声求得甲状腺霞苗较为精确，方法是Ｂ超求出甲状腺长、宽、厚（ｃｍ），然后按椭圆公式计算每叶甲状腺体积，ｖ（ｃｍ３）＝丌／６×ａ×ｂ×ｃ，甲状腺单位体积比重按ｌ计算，求出重量。超声法能准确测出甲状腺各个物理经线，利用公式计算出甲状腺体积，然后换算成质量，而且超声检查过程中可以鉴别有无结节、回声均匀程度、有无占位等，从而间接判断甲状腺的重量，但是超声检查不能反映结节的功能状态且受检杏者的操作手法影响较大。（４）准确但昂贵的ＣＴ、ＭＲＩ、ＳＰＥｃＴ、ＰＥＴ法均有报道，但价昂、繁琐、无法临床推广，对于浅表甲状腺腺体综合优势并不优于超声，有学者以ＭＲＩ作“标准”进行ＲＩ和ｕＳ比较，认为准确性ＵＳ＞ＳＰＥＣ，Ｉ＇＞ＲＩ【７Ｊ。

Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ等ｆ８ｌ为了寻找影响ＲＡＩ疗效的因素，对ＲＡＩ治疗２２４例甲状腺体积最大为１３０ｍｌ的ＧＤ患者随访１５＋，－９月，观察指标为甲亢的控制状况、甲状腺体积以及促甲状腺受体抗体的变化，他们发现只有治疗前甲状腺体积大小对ＲＡＩ的治疗结果有影响。但也有研究者发现早发甲减的发生与ＧＤ患者甲状腺体积、甲状腺功能状态、ＲＡＩ剂量、年龄、性别均无关唧。

２．４其他影响凶素

２．３．１性别、年龄：ＲＡＩ的疗效是否与年龄、性别有关，也是研究者感兴趣的一个问题。Ａｌｌａｈａｂａｄｉａ等【１０Ｊ通过对５３６例０１Ｉ治疗ＧＤ甲亢患者的研究发现，男性的治愈率低于女性，而年龄低于４０岁者治愈率低于年龄高于４０岁者，ＲＡＩ一次治愈率男性低于女性。Ｅｒｅｍ等…ｌ的研究却有相反的结论，他们对１１５例接受ＲＡＩ治疗的甲亢患者进行了回顾性研究，并未发现年龄、性别与ＲＡＩ治疗的预后相关，Ｅｓｆａｈａｎｉ等【≈的研究也得ｊＩｌ相似的结论。因此，年龄、性别对ＲＡＩ疗效的关系尚不明确。

２．３．２甲状腺激素水平：治疗前甲状腺功能情况对ＲＡＩ治疗

的效果也有一定影响。Ａ妇ｄｄａ等１１２研究发现游离，Ｉ＇３水平越高，治愈率越低，高剂量的放射性碘适宜这些人群。Ｅｒｅｍ等””的研究结

论也相似。

３放射性碘（ＲＡＩ）治疗ＧＤ的远期安全性

３．１

Ｂ－Ｉ治疗对恶性肿瘤发病率及总体死亡率的影响

由于放射性碘发出的射线具有电离效应，因此有学者认为暴

露于其辐射下的患者恶性肿瘤发生的几率以及总体死亡概率会增加。儿童时期头颈部放射性治疗史是甲状腺癌发病的重要闪素之一【１３ｌ，所以ⅢＩ治疗ＧＤ甲亢是否会诱发甲状腺癌的问题引起研究者的高度关注。Ｆｒａｎｋｌｙｌｌ等ｆ１４Ｊ随访了自１９８４年至２００２年间接受ＲＡｌ治疗后２６６８例甲亢患者，他们年龄均大于４０岁，给予了剂量相对较小的放射性碘治疗，ｓＭＲ（标准化死亡率比值，ｓｔａＩＩ—

ｄａｒｄｉｓｅｄ

ｍｏｎａｌｉ竹ｍｔｉｏ）仅为１．１４，提示ＲＡＩ治疗可能导致甲状腺

癌发病率轻度增加。患者死亡原因主要为与甲亢相关的心功能不全和心律失常所导致的心血管疾病，但是死亡率的增加只是在那些没有Ｔ４替代治疗以及哑临床甲减的人群中，放射性碘治疗后出现明显甲减的患者进行Ｔ４替代治疗的人群死亡率与普通人群死亡率相似。ＲＡＩ治疗甲亢是否诱发甲状腺以外的其他恶性肿瘤，也是研究者关心的问题。英国伯明翰地区７４１７例甲亢患者

差常在２０％左右，甲状腺偏小者更易偏小。（２）经验公式法。不同

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的随访研究结果显示，曾接受ＲＡＩ治疗的患者癌症的总体ｓＩＲ（标准化发病率比值，ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｅｄ

ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ

ｒａｔｉｏ）为Ｏ．８３，ＳＭＲ为

Ｏ．９０，低于普通人群；其中胰腺、气管、支气管、膀胱、淋巴造血系统的癌症发病率均低于普通人群，虽然小肠癌高于普通人群的预期值，但是其绝对发病率仍然很低，作者考虑这可能与”－Ｉ在胃肠道吸收有关｜１５Ｊ。在我国超２０万的治疗病例中仅有２例甲状腺癌和５例白血病的报道，分别低于普通人群的发病率３．９／ｌＯ万和

２．９８—３．９／１０万。

ＲＡＩ治疗甲亢已有半个多世纪，目前认为它是安全的治疗方式，虽然它有呵能轻度增加甲状腺癌及其它癌症的发病率及其导致的死亡，但绝对发病率及死亡率仍较低。我们必须认识到，其它外在环境因素，如吸烟史、家族史、饮食习惯等，都可能与恶性肿瘤的发生有关。闪此，”１Ｉ治疗对恶性肿瘤发病率及总体死亡率的影响应结合多种因素综合考虑。

３．２

ｎ，Ｉ治疗对生育能力及遗传安全的影响

据联合国资料估算，一个接受１０ｍｃｉｎｔＩ治疗的女性甲亢患者，卵巢吸收量约为１４ｍｃｙ，远不足以引起生育能力的改变，此辐射剂量与钡灌肠和子宫输卵管造影相当。国内有学者在自愿接受

”１

Ｉ治疗的中青年女性ｃＤ中随机选５２例，在服用”‘Ｉ前后抽取

血液标本检测性激素浓度指标。结果显示５２例患者在服用ｎ—Ｉ前后的性激素水平差异无显著性（Ｐ＞０．０５），作者认为”１Ｉ治疗ＧＤ对育龄女患者的性腺功能无明显影响，不会对生殖功能造成影

响旧。ｃｅｃｃａｒｅｌｌｉ等１１７研究发现，１７例男性ＧＤ患者ＲＡＩ治疗后４５天睾丸激素与促黄体生成激素比值以及睾丸激素明显Ｆ降，但

是一年后恢复到正常水平，患者的精液成分及浓度没有下降。他们还发现６７％的甲亢患者ＲＡＩ治疗前存在精子活动力偏低，治疗后得到明显的改善，作者推测可能是”，Ｉ治疗后睾丸问质细胞及生发上皮细胞发生轻微修复的结果。他们的进一步研究再次论证了ＲＡＩ治疗甲亢这种治疗方式不是使得男性精液检验结果变得更糟糕，而是使得已有生台＾障碍甲亢患者的生育能力得到改善【ｌ蜘。假定无阈剂量，性腺受３ｒａｄ照射后，遗传损害的危险度为４．８门０万活胎，比白发畸形危险度０．８％（８００，１０万１小２个以上数量级。ｃｈａｄｅｓ等㈣对１１６名年龄小于２０岁的Ｇｒａｖｅｓ病接受１３，Ｉ治疗后进行了３６．２年的随访观察，没有｝ｆ１现甲状腺癌和白血病。２７例男性成年后的３６个后代发生自然流产３例，无ｌ例先天畸形；８０例女性中６２人共孕１７９次，自然流产１９例，先天畸形６例，显示其流产率并未增加，先天畸形发生率为３．２％，与正常人群的３％＿４％相比无明显差异。综上，“１Ｉ治疗ＧＤ是安全的，不增加生殖和遗传危险性。

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