药物警戒快讯+2014年第1期

药物警戒快讯

欧盟更新帕纳替尼（Ponatinib）的使用建议

欧盟建议将阿昔莫司仅作为降低高甘油三酯水平的附加或替代治疗药品 英国警示静脉用铁制剂严重超敏反应风险

英国罗氏制药发布致医生信警示甲氟喹的神经精神不良反应 英国警示不同抗癫痫药之间转换使用的潜在风险 欧盟建议暂停含双醋瑞因药品的上市许可证

欧盟更新帕纳替尼（Ponatinib）的使用建议

帕纳替尼（Ponatinib）是一种抗癌药物。用于治疗成人慢性粒细胞白血病（(CML）、“费城染色体阳性”（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变（“T315I突变”）的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。帕纳替尼于2013年7月在欧盟通过集中审批程序获得批准。

2013年11月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，由于帕纳替尼有引起致命性血凝块和严重血管狭窄的风险，人用药品委员会（CHMP）提出更新帕纳替尼的使用建议，以帮助患者最小化血凝块阻塞动脉或静脉的风险。

上述建议是在对临床研究数据进行评估后提出的，包括两项正在进行的研究（一项I期剂量探索研究和一项关键性II期研究）。研究结果表明，接受帕纳替尼治疗的患者动脉与静脉血栓事件的发生率比上市批准时观察到的发生率更高。在I期研究中，2013年9月随访数据的初步分析显示，严重闭塞性血管事件的发生率为22%（81名患者中有18名患者发生），而II期研究数据的初步分析显示发生率为13.8%（449名患者中有62名患者发生）。I期研究的中位治疗持续时间为2.7年，而II期研究为1.3年。另外，在最近中止的一项III期研究（比较帕纳替尼与伊马替尼，中位治疗持续时间为3个月）中，帕纳替尼组报告的闭塞性血管事件例数更多。研究中报告的事件包括心血管、脑血管、周围血管和静脉血栓事件。无论有无风险因素，患者均出现了这些事件，且老年患者与有缺血（如心脏病发作）和卒中、高血压、糖尿病或血脂异常病史的患者更常见。

根据评估结果，CHMP建议，除非经评估其获益大于风险，既往存在心脏病发作或卒中的患者不能使用帕纳替尼。另外，应评估所有患者的心血管风险，并在帕纳替尼治疗前和治疗

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期间采取降低风险的措施。高血压患者应控制其血压，若出现血凝块阻塞动脉或静脉的体征，应立即停止使用帕纳替尼。

CHMP在评估帕纳替尼临床试验的更新数据后发现，使用帕纳替尼后血凝块的发生率比药物最初获批时观察到的发生率更高。血凝块相关疾病（如心脏病发作和卒中）已经确认为帕纳替尼的不良反应，并建议更新到欧盟范围内的帕纳替尼产品信息中。CHMP计划对帕纳替尼的获益和风险相关数据进行进一步深入评估，并会就该药物的使用是否应该进一步更新提出建议。

给患者的建议

·帕纳替尼仍可作为白血病的治疗药物。然而，将采取新措施，以减少血凝块（如心脏病发作、卒中和深静脉血栓形成）相关疾病的风险。

·医生将会对心脏或循环系统疾病的发生风险进行评估，并会在帕纳替尼治疗前和治疗期间采取措施减少这些风险。

·如果有高血压病史，医生会提出降低血压的建议，如果血压仍保持较高水平则会考虑中断治疗。

·如果既往有心脏病发作或卒中病史，医生会慎重考虑帕纳替尼治疗的可行性。 ·如果医生已开具帕纳替尼处方，应警惕血凝块的症状和体征，包括腿部剧烈疼痛或肿胀、突然不明原因的气短、呼吸急促或咳嗽、胸痛、面部、手臂或腿部无力或麻木。如果发现任何相关体征和症状，应立即就医。

·如果对治疗有任何问题，请咨询医生或药剂师。 给医疗专业人士的建议

·除非经评估其治疗获益大于风险，有心脏病发作或卒中病史的患者不能使用帕纳替尼。 ·应评估患者的心血管状态，并在开始帕纳替尼治疗前积极处理心血管风险因素。治疗期间继续监测并优化心血管状态。

·帕纳替尼治疗期间应控制高血压，如果高血压未得到控制，则应考虑中断帕纳替尼治疗。

·应密切监测患者发生血管闭塞或血栓栓塞的症状和体征，如果在治疗过程中出现相关症状和体征，应立即中断治疗。

美国FDA对帕纳替尼的相关风险控制措施

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帕纳替尼于2012年12月在美国获得上市许可。2013年10月11日，美国食品药品监管局（FDA）发布警示信息，提示帕纳替尼致严重及致死性血凝块和严重血管狭窄相关报告明显增加。提醒医疗专业人士使用帕纳替尼时应慎重考虑每个患者的治疗获益是否可能大于风险。 2013年10月31日，FDA要求帕纳替尼生产企业ARIAD公司主动暂停帕纳替尼的上市许可，并停止销售使用。ARIAD公司同意FDA的建议，并表示在暂停期间继续研究帕纳替尼的安全性，同时患者和医疗专业人士应根据FDA的新建议使用帕纳替尼。

2013年11月5日，FDA针对10月31日的声明发布了后续消息，为目前正在服用帕纳替尼和服用帕纳替尼获益大于风险的病人及医疗专业人士提供了详细的帕纳替尼使用说明和注意事项。

2013年12月20日，FDA针对帕纳替尼的使用提出了多项安全控制措施，以重点警示其致死性血凝块和严重血管狭窄风险。一旦这些新的措施得以有效实施，帕纳替尼有望在美国针对合适的患者恢复上市许可。医疗专业人士在使用帕纳替尼时，应该实施这些附加的安全性措施并慎重评估每个患者的治疗风险和获益。

帕纳替尼在我国的上市状态 帕纳替尼目前在我国尚未上市。

（EMA、FDA网站）

欧盟建议将阿昔莫司仅作为降低高甘油三酯水平的附加或替代治疗药品

2013年11月8日，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布消息称，建议修改含阿昔莫司药品的上市许可证，在欧盟范围内仅被用作IIb和IV型高脂蛋白血症的附加或替代治疗，包括高甘油三酯血脂（血液中的一种脂肪类型——甘油三酯水平升高）伴有或不伴有胆固醇水平升高。含阿昔莫司的药品应在生活方式改变（包括饮食和运动）以及其他药物治疗无法达到充分控制效果的情况下使用。现有证据不支持在血脂异常（血液中的脂肪水平异常）患者中扩大应用。

阿昔莫司是一种与烟酸结构类似的物质，自1984年上市以来，使用乐知萍和其他商品名销售，用于治疗血脂异常。当前，在EU范围内，含阿昔莫司的药品在奥地利、比利时、丹麦、匈牙利、意大利、卢森堡、荷兰和英国均有销售许可。

烟酸是一种天然产生的物质，较低剂量作为一种维生素使用（被称为尼克酸或维生素B3）。在较高剂量，可降低血液中的脂肪水平，含烟酸或相关物质的药品于20世纪50年代中期在EU取得上市许可证。

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对阿昔莫司进行审查的最初原因来自HPS2-THRIVE研究，这是一项探索烟酸（一种与阿昔莫司结构相似的物质）与另一种药物拉罗皮兰（对胆固醇无作用，但可减少皮肤潮红）联合治疗血脂异常的长期效应的大型临床试验。该研究显示，这种联合制剂与他汀（另一类用于治疗血脂异常的药物）同时使用非但未能进一步降低主要血管事件（如心脏病发作和卒中），反而增加非致死但严重的不良反应发生频率。因此，欧洲药品管理局建议暂时吊销含烟酸拉罗皮兰缓释制剂在EU范围内的上市许可证1。因为阿昔莫司是目前EU市场上唯一一种含烟酸或相关物质且用于治疗血脂异常的药品，故根据最新证据，对其获益-风险平衡性进行了评估。 PRAC评估了HPS2-THRIVE临床试验数据和阿昔莫司的临床试验数据、文献和不良反应自发报告，听取了脂肪异常治疗专家小组的意见。

HPS2-THRIVE临床试验的数据分析结果无法直接推及阿昔莫司，因为该研究中纳入了另一种药物拉罗皮兰，其作用尚不明确。另外，烟酸与阿昔莫司之间可能存在差异。但可以利用HPS2-THRIVE临床试验的结果，强化现有阿昔莫司产品信息中关于与他汀联合使用的警告。

总之，与当前的其他血脂异常治疗药物相比，现有的关于阿昔莫司的数据很有限，并且有效性证据是基于血脂（尤其是甘油三酯）的改变，而非心血管（心脏与循环）事件的风险降低。但多年使用中对其副作用已有很明确的认识。

PRAC的结论为，在经过生活方式调整和使用其他药物（如贝特类和他汀类药物）治疗后血脂仍无法得到充分控制的患者中，阿昔莫司仍可作为涉及高甘油三酯水平（伴有或不伴有胆固醇水平升高）的高脂蛋白血症类型的附加或替代治疗。因此，PRAC认为，应对含阿昔莫司药品在EU范围内的上市许可证做出相应修改。委员会还建议扩大产品信息中关于阿昔莫司与他汀联合使用时痛性肌肉损害风险可能增高的警告。

关于程序的更多信息

关于烟酸及其相关物质阿昔莫司和占替诺烟酸盐的审查是应丹麦卫生与药品管理机构的要求，在指导文件2001/83/EC的第31条指令指导下，于2013年2月27日启动的。2013年7月，明确了目前烟酸和相关物质占替诺烟酸盐在EU范围内均未作为治疗血脂异常的药品销售（占替诺烟酸盐在一些EU国家通过核准作为一种口服的血管扩张剂，这是一种通过使血管内径增大来治疗血液循环障碍的药物），因此，审查仅限于阿昔莫司。

（EMA网站）

编者按：阿昔莫司在我国有上市，均为胶囊，有1个进口批准文号；有5个国产批准文号，涉及4家生产企业，3个原料药批准文号，涉及3家生产企业。

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英国警示静脉用铁制剂严重超敏反应风险

静脉用铁制剂适用于当口服途径疗效不足或耐受不良的缺铁疾病。缺铁疾病的诊断必须以相应的实验室检查为依据。

英国药品和医疗产品管理局（MHRA）针对静脉用铁制剂严重超敏反应风险（包括妊娠期间使用）的安全性问题启动了一项评估。所有被评估静脉用铁制剂均可导致严重超敏反应，即使患者既往给药显示耐受性良好也可能发生该反应（包括阴性试验剂量），并且有致死性结局的报告。所有静脉用铁制剂的严重超敏反应风险都已经在产品信息中进行重点强调。这些措施的目的是提高静脉用铁制剂发生严重超敏反应风险的意识，如可能则尽量最小化这种风险，并确保已将相应风险告知患者。

MHRA根据评估结果建议，所有静脉用铁剂均可导致严重超敏反应，这种反应可能是致命的。即使患者既往给药显示耐受性良好也可能发生该反应（包括阴性试验剂量）。根据现有数据提示，如果遵循以下建议，所有静脉用铁剂的获益仍然高于风险：

静脉用铁制剂禁用于对活性成分、药品本身或任何其辅料过敏的患者；以及对其他胃肠外应用的铁制剂有严重超敏反应的患者。

已知有过敏（包括药物过敏）的患者和免疫、炎症性疾病的患者（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎），以及有严重哮喘、湿疹或其他特应性变态反应病史的患者发生超敏反应的风险增加。在这些患者中，仅当获益明确大于潜在风险时才能使用静脉用铁制剂。

为了使风险最小化，静脉用铁制剂应按照不同药品的产品信息介绍的用法用量给药。 仅在评估和管理过敏及过敏样反应训练有素的工作人员和复苏设备可立即到位的情况下，才可使用静脉用铁制剂。

所有处方者在每次给药前应告知患者静脉用铁制剂超敏反应的风险。应告知患者相关症状，并要求如果发生反应，应寻求紧急医疗救助。

在每次注射静脉用铁制剂期间和之后的至少30分钟内，应密切观察患者是否出现超敏反应的体征。

除非有明确需要，不应在妊娠期间应用静脉用铁制剂。在明确治疗获益大于对母亲和胎儿的潜在风险的前提下，治疗应仅限于孕中期和孕晚期。对胎儿的风险是严重的，包括胎儿缺氧和窘迫。

妊娠期间使用注意事项

在妊娠妇女中无充分和对照良好的试验。动物研究中观察到生殖毒性。

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本文来源：https://www.bwwdw.com/article/oeuh.html