HPV DNA整合、E2破坏、HPV E2_E6比值与宫颈癌关系的研究

中国免疫学杂志 2 1第 2 00年 6卷

di1 . 6/. s.0044 2 1 .7 02 o:03 9 ji n 10-8 X. 0 0 .2 9 s 0

HP A整合、 2破坏、 V E/ 6比值与宫颈癌关系的研究① V DN E HP 2 E李慧弘综述肖长义审校 (三峡大学医学院，昌￣3 2宜 0 )A 文章编号 10-8X(000 7 - 0044 21 )70 00 6 4

中国图书分类号

R 3 .3 773

文献标识码

宫颈癌是威胁我国妇女健康的主要恶性肿瘤，

持续感染和病变进展也呈正相关性。并且认为观察

其发病年龄有年轻化趋势。持续性高危 H V感染 P是宫颈癌发生的主要原因，9 8 9 .%的宫颈癌患者可检测到高危型 H V D Al。目前， P N 1 J越来越多的研究表明 m) N V D A整合人宿主细胞基因，引起 E 2基因破坏，导致 E基因对 E 2 6基因的负性调节紊乱，得使

高危型})Ⅱv感染和 vD A整合情况有助于提高 N宫颈癌的筛查能力和早期预测宫颈病变的转归，在预防、早期诊断、治疗宫颈癌方面起着重要作用。 此外， u E等通过研究也得出了相似的结 H ng]。论，们应用实时 P R检测了 1 1例 H V1他 C 0 P 6和

E/ 6比值下降，终引起宫颈癌的发生。但是其 2E最中的具体机制尚不明确，就 H vD A整合、2破现 P N E坏、 P 2E H VE/ 6比值与宫颈癌关系的最新研究综述如卜 o

H V1 3的宫颈病变组织，现 H V 6 1 N P 8 f陛，发 P 1、8D A整合率也是随着宫颈病变恶性程度的加重而逐渐升高，混合状态主要存在于 H V 6类型中。H V1且 P1 P 6D A与 H VI N N P 8D A在各级宫颈病变中的物理状态

1 HP N整合、 VD A整合位点与宫颈癌的关系迄今为止，多研究发现在宫颈癌前病变和宫许颈癌组织中有 H V D A整合人宿主细胞 D A的现 P N N

没有显著差异性。认为 H V 6 1 N P I、8D A整合到宿主细胞基因是宫颈肿瘤进展的早期事件，着宫颈病随变的进展， P N H V D A整合入宿主基因的发生率随之

增高，反之， P N H VD A的整合

又促使宫颈病变的恶性转化，明 H V D A整合与 H V致癌有密切的表 P N P关系。

象，明 V D A整合与 H V致癌有关。2 0,表 N P 0 8年 “等[通过 H .I P R等方法研究发现高危型 2] C I、 C H V的感染率随宫颈病变恶性程度的加重而逐渐 P升高。其中以 H V1 P 6多见，为 6 .%。 H V 6约 28 P 1 D A在 CNm和宫颈癌的整合率分别为 3 .%和 N I 57 5 .%,者均明显高于 CN I( 6 7和 CNⅡ 81二 I 1 .%) I (8 8 )整合率，正常组织中只存在 H V 6 1 .%的在 P 1 D A的游离状态，异有显著意义 ( N差 P<0 0 ) .5。此后，过后续长达 1个月的追踪研究，据每 4~6经 8根 个月的研究结果分析发现}P玎V持续感染和病变进展更多见于 H V 6D A以整合状态存在的 CN I P 1 N I 中而不是以游离状态存在的 CNI中， I因此，为高认

H V D A整合到细胞基因组是一件不可逆转 P N的事件，然大多数宫颈癌可以检测到高危型 H V虽 P D A序列的插入，常为被削短的序列片段整合到 N通人类染色体内的某一位点。但是关于 H V D A的 P N

整合位点却没有一个固定区域。20 14年，学者采 3有用多种方法分离出约 12个 H V整合位点。这些 9 P整合位点几乎平均分布于所有的染色体中，整合位点之间的细胞 D A序列不相同，合部位与整合的 N整H V基因 D A序列也不相同，明 H V整合是一 P N表 P

种随机性非同源性重组活动。虽然整合是随机的， 但似有一定的倾向性， 3%的整合位点落在染色有 8体的脆性部位， 3 1 .如 p4 2的 F R B、q4的 m c A 3 82 y位点、9 1 . 1p 3 2的 JnB位点等 l。此后， r s _通 u— 4 J Ka等 5 u J过研究 7 4例整合了 H V1、8 3、3和 4 N P 6 1、 13 5D A的宫颈癌和 CNⅢ的活检组织，现与以往的报告一 I发

危型 H V D A整合入宿主基因是引起宫颈病变恶 P N性转化的一个主要因素， P 6的整合率与宫颈病 H V1

变的级别呈正相关， P 6D

A整合状态与 H V1 H V1 N P 6

①本文受国家自然科学基金项目(07 14和湖北省教育厅重大课 370 0 )

题 ( 0鄂教科[07 4号 Z( 102资助 N. 20] 2 30 )￣作者简介：慧弘 (98年一)女，读硕士，要从事妇科肿瘤学 李 17,在主研究， - a: h l@13 em同时供职于东华理工大学， Em i l c l h x 6 .o抚州 340; 4 00

致，整合位点被随机分布于整个基因组中。但是，2%的整合位点落在细胞遗传学带 4 1.、 3 q 3 38 2 .1 1q 2 1和 1q 12中，含 8 q 42、3 2 . 72 .包 6~9 b 0 k。

通讯作者及指导教师：肖长义 (98年一)男，学硕士，授，士 15,医教硕

其中 8 .1 1q 2 1毗邻脆弱部位在 1 5Mb@4 2和 3 2 . . p

生导师，主要从事人乳头瘤病毒疫苗的研制，E mal x a c y cg e u. n — i: i o h@ tu. d c。

以内， 4 1.而 q33和 1q 12却与任何已知脆弱位点 72 .相距>1 p因此推测还有未知的脆弱位点可能 5Mb,

李慧弘等 HVD A整合、2 P N E破坏、

E/出值宣疸丕 2

窒箜！

成为热点被鉴定为 H v D A整合位点。研究还发 P N现} )型与具体的整合位点没有明显的相关性。{V类 I 在7 4例融合转录物中，8例含有已知的细胞基因 2序列，0例含有已预告的基因序列。在 3 4 3例融合转录物中，毒和细胞的基因序列均为有义方向，病表

复制和调节转录的双重功能。当 E整性遭到破 2完坏后，负反馈调节功能也即消失，起致癌性基因引 E、 7量表达从而导致癌变的顺向推进。在 H V 6E过 P整合过程中，多基因被破坏或缺失，中 E许其 2基因

受到的破坏最为严重。 Ce g l研究了 14例单 ht等 8 m J 0一

明该基因本身或上游序列均受整合的影响。认为通过观察整合位点在细胞遗传学带 4 1 .、q42、 q33 82 .1lq 2 1 1q 12的聚集现象可以反映染色体区 32 .和 72 .

型别 H V 6染的各级宫颈病变的妇女，用实 P 1感应

时 P R定位

和定量检测 E C 2基因羧基端，氨基端和铰链区整合状态，所有的疾病组中均可以观察到在单纯游离状态，合状态和混合状态，中 3 .%整其 33的 CNⅢ和 2%的 S C中 H V D A以单纯整合状 I 8 C P N态存在。大多数 E 2基因破坏 (5 7 5/ 4 )生 7 .%[6 7]发在E 2基因氨基端。发生于整个 E 2基因三个区域的

域，这些区域在遗传方面具有不稳定性，可能与宫颈癌的发生发展有关。此外，对较多的整合位点无相论在已知基因还是在已预告基因都提示了 H V P D A整合可引起特定基因的破坏和/调控紊乱， N或 最终导致宫颈病变的恶性转化和癌变。因此， P HV

大片段破坏只有 7例 ( .%[/4 )且都存在于重 94 77],度宫颈病变组织中 ( 1例 CNⅢ、 I 6例 S C,其中 C )而

整合影响的宿主基因过度表达不仅仅是一个罕见的效果，要更进一步的研究分析。需

3例 H VD A以单纯游离状态存在的宫颈病变组 0 P N织中均未发现 E 2基因破坏现象。提示 E 2基因破坏是由 H V整合引起的导致宫颈病变进行性进展的 P一

H V整合除了影响 H V自身基因外， P P还可导致宿主细胞基因突变和/表达异常。研究表明 H V或 P

在某一特定的肿瘤相关基因区域发生反复整合极为少见，常常发生于某些细胞基因内含子区域。尽却

个重要事件，并且 E 2基因的破坏程度与宫颈病变

的进展呈正相关性，整合导致的 E因大片段破坏 2基的致癌风险明显高于小片段破坏者。 2 0年， hn等[研究了 7感染 H V 8的 07 C a 9 J 5位 P5宫颈病变妇女， P 5是一种在世界范围比较少见， HV8 而在东亚比较常见的宫颈癌致病类型。发现单纯整

管编码区很少被干扰，细胞基因表达及其 m N 但 RA结构可由于整合插入的 H v基因而受到影响。已 P发现因 H V整合发生断裂的细胞基因有 MY P C、 T 6、 R A、A C h E T等¨,些基因改变在 P 3 N 4 2 F N C、T R 6这 J恶性肿瘤的发生发展中发挥着一定作用。20 0 9年，

合状态的基因 (9例 )以在所有级

别的宫颈病变 5可组织中观察到，中 5例 E基因的破坏发生在 E其 5 2 2基因的局部 (位于 E因的氨基端和铰链区 )只多 2基，

Mt i a v a等 _通过研究 16 H V 6阳性的宫颈癌 on 7 J 7例 P 1前病变组织，现 7 4发 .%的病变组织中存在 H V 6 P 1

D A整合现象， N并且这种整合现象只发生在重度宫颈病变组织中，提示整合是宫颈病变进展过程中的一

有 7例 (2 )于 E基因的羧基端，中 6例为重 1%位 2其度宫颈病变 (例 cN、 2 IⅢ 4例 tc。整个 E c) 2基因的

个重要事件。此外， t ia l还发现其中的 6 Ma v等 7 on j

大片段破坏是更为少见，只有 4例 ( .%) E 5 3为 2全基因破坏，并且严格的限制于高级别的宫颈病变组织 (例 CNⅢ、 1 I 3例 IC中。该结论与 C en等研 C) hu g究结论一致，同样证明了 E基因破坏是宫颈病变恶 2性病变的重要过程，这个过程中， 2破坏程度与在 E宫颈病变恶性程度呈正相关性。 此后，r e等 _J Ci a l研究分析了 4例感染 H V 6 c o 8 P 1患者的 E和 E基因，中 1 1 2其 3例为低度宫颈上皮内瘤变 (o r esumosi r ptea l i s L I ) L w g d q a u t ei l le o,SL, a n a h i s n

例 (4 5整合位点在细胞基因中， 5 .%)分别是 V P、 M 1P R 1 C E P C A A 5 A R、 F2 V L、 H R、 E C M、 H MR .。另外 6例

(45 ) 5 .%整合位点落在共同脆性位点 ( o m nfg Cm o a— ri t, )提示虽然 H V1 N整合是一个随 l se c, e is P 6D A

机事件， H V6D A整合位点更多见于 c s但 P 1 N 或靠近 C S, F s由于大多数被 H V 6D A整合影响的基 P 1 N

因与肿瘤形成有关，故认为 H V D A的整合位点可 P N能与肿瘤发生发展的速度和性质起一定关系，肿在瘤发生发展过程中起一定作用。

3例为高度宫颈上皮内瘤变 ( i r esum u 5 Hg ga qa os h d iteid￣l i sHⅢ) napt i e o, S。发现 E和 E基

因共同 r h sn l 2整合在 8 .%的 L I 46 SL和 6 .%的 H I 29 SL中。E 1和

2 IP 2破坏和宫颈癌的关系 - VE I现在认为 E蛋白是 H V基因组编码的一种特 2 P异性的 D A束缚蛋白，以调节病毒 m N N可 R A的转录

E 2的破坏和丢失率在 H I SL中显著高于在 I I SL中( P<0 0 ) .5。而且，发现在 H I还 SL中存在 E和 E 1 2两种基因破坏和丢失的模式，在 L I只有 E 而 sL中 1基因的破坏和丢失的模式。说明 E 2基因的破坏和

和 D A的复制， N并有负性调节 E、7表达的作用。 6E

E蛋白还可以通过结合病毒启动子附近的基因序 2列而抑制转录起始。完整的 E蛋白具有病毒 D A 2 N

丢失与重度的宫颈病变有更密切的相关性，能反更

中国免疫学杂志 2 1年第 2 00 6卷

映宫颈病变的进展情况，为研究和监测 E认 2基因的破坏情况具有重要意义，对早期预测宫颈病变的转归、早期诊断、防和治疗宫颈癌均起着重要作用。预

04 .6及癌症组的 0 3, 2 E . 6 E/ 6比值在正常组织和

LI SL中没有明显差异， E/ 6比值在 H I宫而 2E sL和颈癌却明显低于正常组织中，差异有显著意义 ( P< 00 )并且发现随着 E/ 6比值的下降， .1, 2E宫颈病变恶性程度渐趋加重。故认为当 H V 6的病毒载量 P1高于 2 0 oi/0cl和 E/ 6比值低于 0 5 200cpe 13es s l 2E .0 (认为是截止值 )被时可认为患者罹患 H I,至更 SL甚恶级别的病变。因此建议运用病毒载量和 E/ 6 2E

总之， H V诱导的肿瘤中， V病毒基因随在 PⅢ)机整合到宿主染色体内，致 E导 2基因破坏和 E 2基因低水平表达或表达缺失，果造成 H V病毒生命结 P周期的中止以及对致癌基因 E 6和 E 7调节的紊乱， E缺失解除了对 E、 7表达的抑制，是肿瘤基因 2 6E这起源的关键一步 H。因此，为保护性蛋白 E作 2基因一旦被破坏，必造成宫颈病变的恶性进程。但势

比值，联合恰当的截止值作为妇女流行的 CNⅡ/ IⅢ和宫颈癌的一种合适的筛查方法。这种方

法是常规 H v检测的一种补充，者联用更能准确的鉴别宫 P二颈癌前病变。 随后， ol等 _ J B u t 1通过一项病例对照研究也得 e 出了相似的结论。他们研究分析了 H V 6阳性的 P1 10例病例组 ( I/ 8 CNIⅢ和浸润性宫颈癌 ) 2 0例 I和 0对照组 (常组织和 CN工)正 I。发现病例组 H V 6病 P1

是其中的复杂机制还值得更进一步的研究分析。

3 I V E/- V E - 2 IP 6比值和宫颈癌的关系 I P IⅢ,E V 6蛋白是一种含 11氨基酸的蛋白， 5个包

括 2锌指状结构， H V致癌的关键基因。研究个是 P发现， 6蛋白能有效使人乳腺上皮细胞永生化， E与

E协同作用还能使人包皮角质细胞 ( F ) 7 H K永生化。 E 6主要通过与一种泛素连接酶形成复合物 E P 6A,使 p3素化分解失活来发挥作用。 E 5泛 6还能通过将 p 3留在胞浆内来阻止 p3功能的发挥从而实 5滞 5现其致癌作用。但是，另一方面 E 6基因的表达又接受 E基因的负性调节， 2因通过负性调节 E 2 E基 6表

毒载量显著高于对照组，中浸润性宫颈癌最高。其 H V 6毒载量在正常组织和 CNI群中没有明显 P 1病 I差异性。经过分析 E/ 6比值显示} ) N 2EⅡV D A整合存在于相当多的对照组中 ( 4 .%)这一点与其占 43,他研究者有很大的不同。研究者认为瑚) N V D A整合可能是宫颈病变渐进发展为癌的一个非常早期的

达的作用来抑制 E 6的致癌作用。因此，通过研究分析 H VE/ 6的比值，以了解宫颈病变的程度以 P 2 E可及宫颈病变的进展情况。

事件。与其他研究者相同，们亦发现病例组中他 E/ 6比值显著低于对照组，明 E/ 6比值反映 2E证 2E了宫颈病变恶性程度和渐进趋势。

20年， rc _J过 R -C 07 Ci a等 l通 c 2 TP R等方法研究发现在 CNI组中，毒 D A主要以游离状态存在 I病 N

4结语随着对 H V感染与宫颈癌研究的深入，们已 P人经初步揭示了 H V致癌的分子机制。如 H V D A P P N 整合，2基因破坏， 6 E E E、 7基因的过

度表达， 2 E E/6

(22, 7 .%)混合状态占 2 .%, 78未发现单纯整合状态存在，提示早期即有病毒 D A整合到宿主基因的情 N况发生。在 CN1/ 1 1Ⅲ组中，毒 D A主要以混合病 N状态存在 (3 5。在 S C组， 7 .%) C主要以单纯整合状态的 D A存在 ( 1 8,缺乏游离状态。E/ 6 N 8 .%)而 2E比值从 CNI至 CNl/ I S C呈显著的线性趋势 I I I H和 C下降。E/ 6比值在 CNⅡ/ 2E I m组中低于 0 9, 2 .0 E/ E 6比值在 S C组中为 0 1。说明整合状态和 E/ C .7 2 E 6比值均可以反映宫颈病变的进展情况，宫颈病且

比值下降等都发挥着极其重要的作用。但是，们人对 H V的认识还存在许多盲区， P尚存在诸多的问题亟待解决，比如， P H V整合的机制尚不清楚，毒选病择整合位点的机制是什么？整合位点在宫颈癌的发展中是否也发挥着某种作用？也即整合点上游宿主基因组对肿瘤恶性程度的决定是否也扮演着某种角

变程度与 E/ 6比值呈负相关关系，2 E 2E E/ 6比值越小，宫颈病变恶性程度就越高。 20年， ane等【]用实时 P R技术研究 08 Su i r 1应 3 C了 13例 H V 6阳性的宫颈组织， 7 P1结果显示 H V病 P

色？为什么 E 2基因丢失片段的大小会与肿瘤的恶性程度发生关联？关联的机制是什么？等等。因此，来关于宫颈癌和} )未{V的研究， I我们仍然还有许多工作要做。

毒载量随着病变程度而增加， P H V病毒载量从正常组织的 12 H V 6 D A cp s1Se s著上升至 0 P 1 N oi/ 0cl显 e l HI SL的 2 7 oi/ 0cl 0 9 4 cp s13e s及癌组织的 5 5 e l 6 34c pe/1 3 el差异有显著意义 ( o is 0 c l s P<0 0 ) 2 E .1。E/ 6,

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比值从正常组织的 1降至 I I下 S L的 0 6、H I .4 SL的

慧弘等

H V D A整合、2遮、PV P N E H——

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笙！pai j . if t i 20;9 ()8 885 ls【] j n s 0 7 16 6:6— . a e D, c 71 Cr c . e t ml S 0 i a M V nu i, e E e 1 Di p in o V 1 a d E2 a . s t f HP 6 El n l u r o

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[收稿 20—22修回 2 1—3 1 091—0 000—] 0 (编辑张晓舟 )

(接第 6 8页 )上 5

毒载量的感染个体中大量存在，在高效抗逆转录并病毒治疗 ( i l ateate oi lhrp, A T H g y c v ni t v a t ay HA R ) h i rr r e

c a g s w t u a mmu e e e e e i sif t n:r m h e i h m ni n h n f in yv r n e i f d i u c o o

t tedvl m m f IS J . IS 18;:36 . o h ee p e t D[]AD,99 26 -9 o oA2 S e h n C D, e n tp e L o md A H, e n r e 1 1 - oo, 3 p r mee L o o e A H t a . 1 c lr 1一 a a tr f w yo t:d n i c t n o u mn n i e T e B y p e oy e fn l c tmer I e t ai fh n a' e s b h n t,u c o y i f o v p

后显著升高。我们的结果揭示了缓慢进展者 C 8 DT M-分比和绝对值均显著高于 A D E 2百 IS患者， C 8 T M.显著低于 A D D E 1 IS患者，明在控制 H V说 I感染中， C 8 E 1向 C 8 E 2的分化有重从 D T M一 D T M要意义， HV疾病缓慢进展中起保护性作用，全在 I完分化的 C 8 E 2可能比早期记忆细胞群具有更 D T M一好的效应潜能。我们分析 H V感染者 me o D I

mr C 8 y T细胞动态失衡的原因可能由于： C 8 C向从 D T M C 8 E 1化加速、 D T M一 D T M一分 C 8 E 2向炎症组织迁移增多或从 C 8 E 1向 C 8 E 2的分化被阻 D T M. D T M一

tn adTclr et i rt￣]N t e din,0 17 2528 i, o n—e cpo dv syJ . a r Me c e20;:4— . le r e i u i 43 S d i Ho f n S, u f n B e a . i d d ah o y h c t s a ml u hr G, ue R i t 1 L f a e t fl e o n mp o y e: e

[]I m nA e g20;:22 J .m u gi,0 52 1—7 n4 S l s G gn t a a e e i C nr l moy a d e e trme— a u t F, e i a J L z v c h aA. e ta me r n f eo mo l o n f

r T c1 sbes F n t n gn rt n ad m it a c I J A nR vh— v e u st u c o,e ea o, a en e J . e n 1: i i n nn nmu o, O 4: 2: 4—6 n l 2 0 2 7 5 7 3.

5 R sn C re Beln JM ta . rsre lnu esse i o g eioS. ora R. l e 1 Peevd i 3n ytm n ln . o n

t may pom i v rc l HI一 i e t hl e J . l x m— e m t t et a y V 1 n ce c i rn j C i E p I r s n c i l f d d l nm u o, o 3 1 2: (一 I n l 2 o; 3 l) l 2. 5

6 L e we Ga d a L E, a r ta . r l e ain rq i me t f e u n V, ma i B a s P A e 1 P oi r t e u r f o e ns o

c e ea v sseic eet - p u n D T cl[] Jl1 tm l r y - g oi pc, fe rt ehma C 8 es J . n一 u i f o y ln u o, 0 2 1 9: 8 8 5 4 ln l 2 o: 6 5 3— 8 3. 7 L u a P, es S i a e a .mmu e a t ain a d CD T eldfe _ a r C l A, pn t 1 I a

n ci t n 8 v o cl i r i

断。具体机制还有待于进一步研究。综上，研究结果显示：国 HV感染者 nY 本中 I ae v

ett nt ad ns nei H VlI etn J .LsBo g,O42 ni i w rseec c I— n co[]Po ioy2o; ao o s e n f i l(:7—8 2) 1 3 1 5.8 C a p g e P, g G Kig A ta . k we t r t n o mo y h m a n Og S, n S e 1 S e d mau a i f me r o

C8 D T细胞数量显著减少，与疾病进展显著正相且关； e o D T细胞显著增加，加的 m m r mmr C 8 y增 e o y C8 D T细胞主要是 T M 1型； T M一型显著 E一表而 E 2表

HI— eicC 8TlnhctsJ . a r,0 l4 0 16 l0 V s c D r oy[jN t e20;1:0一l . p f i yp e u9 Go g o M L c u u en L, e o rH,￣i s A 1 P o r r Jd c l d ah i e c D/ a t e a . r ga￣ e el e t n p— l n l

r h rllmp o ye rm V-n e t es n:n ra e u c pi i t o i ea y h c tsfo HI i c e p ro s ic e s d s s e t l y t p f d bi a o tsso D4 a d C el or lts wi y h c t c iain p p o i f C n D8 T c l c reae t lmp o ye a t t s h v o

减少，C表型也有所减少，E .、C与疾病进 TM T M2TM展显著正相关；外，P患者 T M2表型显著高于另 s E一A D患者和健康对照。提示 n'、 e o D T IS aemmr C 8 f v y

a dw t d￣a rg s o l j J n u o,9 6 l 6 3 0—5 0 n i i s po r s n . Il n l 19;5:5 93 2 . h e ei J m1 0 o t A. iX A . nh t f E t p n f e e t h mi e . k a M L D. 1Ha iL e . n r me to c n y e mi a a r t g a t i y h i t s e r m V—n e td p t n s

a sc ain wi V rn s n lmp od i u sfo HI if ce ai t: so it t HI s e o h

cl l ilod J . S2 O;6 1)2 1-17 eua vr l lJMD,02 1(6: 1922 . l r a a1 J s p , o 1 o e h J M N mmn L L, ro R 1 T e l d n mis d r g a u e Ma e a . - el y a c u n c t i l i

细胞及其亚群与 H V感染疾病进展明显相关，中 I其 T M 2表型可能具有延缓疾病进展作用，评价患 E.是者免疫状况、预示疾病进展程度、测抗病毒疗效的监重要指标。

S V i et n J . I S 2 0; 8 1.3 I c o l J A D,0 4 1: 32 . f n i1 He sC, l , 1O ls S ta . V- p c f 2 s M d M 1 1fa Y e f HI l s e i c CD8 el w t l i T c l h si

a f t hnt eadcnrl fv a rpi t n J . act2o; le e o peoy n ot i l elao[] Lne,04 lf r c p o o r ci3 3: 6 . 6 6 8 3 8 6.

4参考文献1[ n , r is H,A d ro R e 1 P t r s f T lmp o ye a g W Pek n n es n E la a t n o y h c t e.

[稿 2 1—20修回 2 1—32]收 000—3 000—9 (辑倪鹏)编

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