D_对羟基苯甘氨酸的不对称转化拆分：中国医药工业杂志,2005,36(4)

中国医药工业杂志　　Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36（4）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　 199

D-对羟基苯甘氨酸的不对称转化拆分

杨　　帆1，张征林2，邹建忠2

（１．　中国科学院上海有机化学研究所，上海　２０００３２；２．　东南大学化学化工系，江苏南京　２１００９６）

摘要：以d-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐为拆分剂，在水杨醛存在下，拆分外消旋对羟基苯甘氨酸得到阿莫西林等的侧链酸D-对羟基苯甘氨酸，总收率70％，光学纯度＞99％。

关键词：对羟基苯甘氨酸；阿莫西林；中间体；不对称转化；拆分；d-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐；制备中图分类号：O625.63＋6　　　　　　文献标识码：A　　　　　　文章编号：1001-8255（2005）04-0199-02

D-对羟基苯甘氨酸（1）是合成阿莫西林（amoxicillin）、头孢羟氨苄（cefadroxil）的重要侧链酸，国内外医药市场用量较大［1］。国内的生产方法是先得到DL-对羟基苯甘氨酸（DL-HPG，2），再用优先结晶法进行拆分得到1，产率较低［2～5］。文献［6］以d-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐（d-ABCS）为拆分剂，经不对称转化得到光学纯度较高的D-型对映体拆分盐（3），再经碱化得到1（图1）。此法可使过饱和体系中光学异构体的分步结晶和L-型对映异构体的消旋化相结合，使结晶拆分和消旋化“一锅”进行，提

高了L-型对映体的利用率，拆分效率较传统的优先结晶法大大提高，总收率48％［7,8］。

按文献［6］操作时发现3的重结晶损失较大，该步得率仅52％，且碱化产物的光学纯度不佳。本研究对3不经重结晶直接用碳酸钠碱化，然后用等电点法提纯，并进行了对比试验，确定了最佳加料顺序和反应时间、温度等条件。改进后的拆分单程收率可达98％以上。提纯后的1光学纯度99％以上。反应总收率70％。

实验部分

2、d-ABCS均为自制，含量≥99％，结构经IR、

1

D-型对映体拆分盐D-HPG/d-BCS（3）2（10g，59.9mmol）和d-ABCS（20g，60.9mmol）加至乙酸（100ml）中，依次加入1mol/L硫酸的乙酸溶液（25ml）和水杨醛（0.3ml），搅拌升温至70℃后缓慢加入1mol/L硫酸的乙酸溶液（5ml）和乙酸酐（0.8ml）。加毕同温反应22h。反应毕降至室温，过滤，滤饼用少量乙酸洗涤，减压干燥，得白色固体3（28.2g，98.6％），mp 240～242℃，［α］20 ＋2.5°D（c 1, 1mol/L盐酸）。

D-对羟基苯甘氨酸（1）

3（10g，20.9mmol）和碳酸钠（1.1g，10.5mmol）加至甲醇（40ml）中，搅拌升温至60℃回流反应2h

。

HNMR确证。

B-545型熔点仪（Buchi公司）；Avatar-360型红外光谱仪

（Nicolet公司）；Mercury VX-300型核磁共振仪（Varian）；P-1030型旋光仪（Jasco）；240c型元素分析仪（Perkin-Elmer）；LC-10A型高效液相色谱仪（岛津）。

收稿日期：2003-12-02；修回日期：2004-12-31

作者简介：杨　帆（1978），男，硕士，从事药物及中间体的合成。Tel：021-64163300×1599

E-mail：chemicalcat_yf@

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反应毕降至室温，过滤，滤饼用热甲醇洗涤，干燥得到粗品1（3.48g，99.8％），［α］20 －106.1°（c 1，D1mol/L盐酸），光学纯度67％。滤液和洗液合并，用于拆分剂回收套用。

粗品1（10g，59.9mmol）热溶于1mol/L盐酸（25ml）。用2％活性炭脱色（90℃，30min），过滤，滤液用25％氨水缓慢调至pH 6，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后得白色晶体1（7g，70％），mp 225～226℃（分解），［α］20－157.9°（c 1，D1mol/L盐酸），光学纯度＞99％。

拆分剂的回收套用

如上所得拆分盐的碱化滤液和洗液合并（约60ml），蒸除溶剂，得d-3-溴樟脑-8-磺酸钠盐（17.8g，53.3mmol），继和2（8.8g，52.4mmol）进行拆分反应，得白色固体3（24.5g，97.9％），碱化得到粗品1（8.5g，98.7％），纯化后得白色纯品1（6g，70.4％），［α］20 －154.7°（c 1，1mol/L盐D酸）。总收率70％，1光学纯度97.9％。参考文献：

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Asymmetric Resolution of D-p-Hydroxyphenylglycine

YANG Fan1, ZHANG Zheng-Lin2, ZOU Jian-Zhong2

（1. Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy Sciences, Shanghai 200032;

2. Dept. of Chemistry and Chemical Engineering, Southeast University, Nanjing 210096）

ABSTRACT:　D-p-Hydroxyphenylglycine，a useful synthetic intermediate for preparation of amoxicillin and cefadroxil,was prepared by asymmetric resolution of DL-p-hydroxyphenylglycine with ammonium d-3-bromocamphor-8-sulfonate asresolution agent in the presence of salicylaldehyde. The overall yield was 70％ and optical purity of 99％.

Key Words:　D-p-hydroxyphenylglycine; amoxicillin; intermediate; asymmetric resolution; ammonium d-3-bromocamphor-8-sulfonate; preparation

fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff

S36-19 　硝基芳香化合物还原为偶氮物 Srinivasa GR等［TetrahedronLett, 2003, 44: 5835］

硝基芳香化合物在室温、甲醇中，以铅作催化剂，三乙胺甲酸盐作氢供体，被还原为相应的对称取代的偶氮化合物，包括含有其它可还原基团，如卤素、氰基、酚、酯、甲氧基等。14例收率86％～92％。

［刘 勇摘］

S36-20 　芳香卤化物的铜催化胺化反应 Lu Z 等［Tetrahedron Lett,2003, 44: 6289］

芳香卤化物在温和条件下，以2-N,N-二甲胺基乙醇为溶剂，于铜催化下进行胺化。研究了不同的铜催化剂，碱，水分，不同结构的β-羟基叔胺对反应的影响。某些条件下生成芳氧基化合物。

［裘鹏程摘］

本文来源：https://www.bwwdw.com/article/o2u1.html