基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

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［文章编号］１００７－７６６９（２００８）０３－０２１９－０８

基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

涂国刚，一，黄惠明１，熊

芳３，徐文方２，李少华１

３３０００６；２．山东大学药学院，山东济南

３３０００６）

２５００１２；

（１－南昌大学医学院药学系，江西南昌

３．南昌大学医学院第二附属医院，江西南昌

［关键词］【摘要】

基质金属蛋白酶；癌；计算机辅助设计；塞厉金属蛋白酶抑制荆；锌离子结合基

基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶，它们介导细胞外基质（ＥＣＭ）

的降解和组织重塑，促进肿瘤的侵袭和转移，调节宿主防御反应及正常的细胞功能。ＭＭＰ抑制剂（ＭＭＰＩｓ）可用于治疗肿瘤、骨关节炎及类风湿关节炎等疾病。近来发展了许多不同类别的抑制剂，但都未通过临床试验，故需采用不同的锌离子结合基（ＺＢＧ）设计具有选择性的抑制剂。本文概括了ＭＭＰｓ的三维结构，ＭＭＰＩｓ的现状，小分子质量ＭＭＰＩｓ的设计。综述了各类抑制剂的结构特点、治疗用途及已进

入人类临床试验的化合物。

［中图分类号］

Ｒ９１４；Ｒ９１４．２；Ｒ９７９．１

［文献标识码］

Ａ

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ＴＵＧｕｏ．ｇａｎ９１一，ＨＵＡＮＧＨｕｉ—ｍｉｎ９１，ＸＩＯＮＧＦａｎ９３，ＸＵＷｅｎｇ－ｆａｎｇ：，ＬＩＳｈａｏ－ｈｕａｌ（Ｊ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

Ｓｃｈｏｏｌ

ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｍｅｄｉｃｏ］Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＮａｎｃｈａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｃｈａｎｇＪＩＡＮＧＸＩ３３０００６，Ｃｈｉｎａ；２．

ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉ—ｎａｎＳＨＡＮＤＯＮＧ２５００１２，Ｃｈｉｎａ；３．ＴｈｅＳｅｃｏｎｄ

ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＮａｎｃｈａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｎｃｈａｎｇＪＩＡＮＧＸＩ３３０００６，Ｃｈｉｎａ）

［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］

ｂｉｎｄｉｎｇｇｒｏｕｐｓ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；ｃａｒｃｉｒ由ｍａ；ｃｏｍｐｕｔｅｒ—ａｉｄｅｄｄｅｓｉｇｎ；ＭＭＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｚｉｎｃ—

［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］

Ｍａｔｒｉｘｉｎｔｈｅ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰｓ）ｂｅｌｏｎｇ

ｔｏａ

ｆａｍｉｌｙｏｆｃａｌｃｉｕｍ

ａｎｄｚｉｎｃｉｏｎｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ａｒｅ

ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄ

ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈａｔ

ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ

ｔｈｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｐｒｏｃｅｓｓ．ＭＭＰｓｐｒｏｍｏｔｅｔｕｍｏｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ。ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｎｏｒｍａｌｅｅｌｌ

ｆｕｎｃｔｉｏｎ．ｒ１１ｈＵＳ．ＭＭＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＭＭＰＩｓ）ａｒｅ

ｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｕｓｅｆｕｌｆｏｒｔｈｅ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ

ｃａｎｃｅｒ，

ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ。ａｎｄｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＡｖａｓｔｎｕｍｂｅｒｏｆＭＭＰＩｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ；ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅ

ｆａｉｌｕｒｅｏｆｔｈｅｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｉｎ

ｃｌｉｎｉｃａｌ

ｇｒｏｕｐｓ

ｔｒｉａｌｓ，ｍｏｒｅｅｆｆｏｒｔｓｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｅ

ｈａｖｅｂｅｅｎｄｉｒｅｃｔｅｄｔｏｔｈｅ

ｄｅｓｉｇｎｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃ

ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔＺｎ．ｂｉｎｄｉｎｇ

ｕｓａｇｅ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅ

ｏｆ

ＭＭＰＩｓ．ｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔＭＭＰＩｓ，ａｂｒｉｅｆｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆａｖａｉｌａｂｌｅｔｈｒｅｅ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌＭＭＰｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｈｕｍａｎｓ．

ｏｆＭＭＰＩｓ，ａｎｄｔｈｅａｌｒｅａｄｙ

ｅｎｔｅｒｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ

ｉｎ

基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，导细胞外基质（ＥＣＭ）的降解和组织重塑。ＭＭＰｓ参与许多正常的生理作用，如：血管生成、胚胎

ＭＭＰｓ）是一类钙离子和锌离子依赖的内肽酶，介

【收稿日期】

【作者简介】

２００７－１２—２１

【接受日期】

２００８－０１－２６

涂国刚（１９７５－），男，江西南昌人，硕士，从事药物化学研究。

【通讯作者】李少华。Ｐｈｎ：８６—７９１—６３６—３２２３。Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｕ９９１８８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ

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中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００８年３月，第２７卷第３期

发育、创伤愈合、凋亡、排卵、神经发育等。在正常机体中ＭＭＰｓ的活性非常低并由内源性的组织抑制剂（ＴＩＭＰｓ）调节。ＭＭＰｓ的活性可被特异性刺激因子上调，如：细胞活素类和生长因子等。上调的ＭＭＰｓ参与了许多病理过程，如：肿瘤、类风湿关节炎、关节炎、肺气肿、牙周病、皮肤溃疡、主动脉瘤、动脉粥样硬化、中枢神经系统疾病等。因此，基质金属蛋白酶抑制剂（ＭＭＰＩｓ）可用于治疗上述疾病【１．２】。ＭＭＰｓ的结构和功能

目前已明确的人类ＭＭＰｓ

有２０多种，近来研究表明有２４种不同的基因编码人类ＭＭＰｓ家族成员，新的分类方法是根据酶的结构而非酶作用的底物ｆ３Ｊ。大部分ＭＭＰｓ的家族成员由４部分组成：保守的催化结构域，酶的活性中心；前肽结构域，使酶以酶原的形式存在；信号肽结构域，引导翻译后的新生肽进入胞浆；Ｃ．末端血红素结合蛋白结构域，识别底物及与内源性抑制剂相互作用。原型ＭＭＰｓ由３个胶原酶（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ，ＭＭＰ．１，ＭＭＰ．８和ＭＭＰ。１３），２个　

间质溶解酶（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ，ＭＭＰ一３和ＭＭＰ－ｌＯ）和４个具有特殊结构的酶（ＭＭＰ．１２，ＭＭＰ一１９，ＭＭＰ．２０和ＭＭＰ一２７）组成。另外，２个明胶酶（ｇｅｌａｔｉ－ｎａｓｅ，ＭＭＰ．２和ＭＭＰ．９）含有３个Ⅱ型纤连蛋白序列，形成一个紧密的胶原质结合域，２个基质溶解酶（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ，ＭＭＰ．７和ＭＭＰ一２６）不含血红素结合蛋白结构域。除了这些分泌型ＭＭＰｓ，还有６个膜型ＭＭＰｓ（ＭＴ．ＭＭＰｓ），其通过Ｃ一末端的跨膜结构域（ＭＴｌ，ＭＴ２，ＭＴ３和ＭＴ５一ＭＭＰ）或糖基化磷脂酰肌醇“锚”于细胞膜上。在ＭＴ ＭＭＰｓ的前肽结构域和催化结构域之间嵌有弗林蛋白样丝氨酸蛋白酶，其可在细胞内活化酶原。弗林蛋白样丝氨酸蛋白酶也存在于３个分泌型ＭＭＰｓ（ＭＭＰ－１１．ＭＭＰ．２１和ＭＭＰ一２８）和２个非正常的膜型ＭＭＰｓ（ＭＭＰ．２３Ａ和ＭＭＰ．２３Ｂ）中，这２个非正常的膜型ＭＭＰｓ虽由２个不同的人类基因编码，却有相同的氨基酸序列并通过Ｎ一末端“锚”于细胞膜上问。

ＭＭＰｓ的三维结构已有很多报道［５１，大部分都是催化结构域与肽类、拟肽类或非肽类抑制剂的复合物。ＭＭＰｓ的催化结构域呈球形，包括４个平行的Ｂ片层，１个反平行的Ｂ片层和３个长ｄ螺旋，１个与３个组氨酸残基螯合的催化锌离子，１个与３个组氨酸及１个天冬氨酸残基螯合的结构锌离子和至少２个以八面体形式螯合的结构钙离

子。酶的主要Ｓ’结合亚位点由疏水性Ｓ－７袋和表浅的Ｓ２’及Ｓ，７袋组成，Ｓ，’袋的深浅随ＭＭＰｓ家族成员的不同而各异，Ｓ：７及Ｓ，’袋都暴露在溶剂中；而次要Ｓ结合亚位点都是表浅和溶剂暴露的区域。前肽结构域含有固定的半胱氨酸残基，其通过与催化锌离子螯合使酶以非活性的酶原形式存在。经“半胱氨酸开关”机制，即半胱氨酸与催化锌离子分离，酶原被活化。在体外经加热或用化学物质处理，如有机汞或烷化剂，也可使酶活化。酶的催化结构域含有降解底物的保守锌离子结合片段，即ＨＥＸＸＨＸＸＧＸＸＨ，其后是固定的蛋氨酸残基，形成“蛋氨酸开关”的结构，这是金属锌酶家族的结构特点。

ＬＯＶＥＪＯＹ等【６１提出了活化的ＭＭＰｓ催化底物水解的可能机制，催化锌离子在水解过程中起着举足轻重的作用，它采用独特的５配位方式，除了３个组氨酸和１个水分子外，底物断裂部位处肽键羰基的氧原子作为催化锌离子的第５配体。由于锌离子与羰基的氧原子的配位作用，羰基上的碳的正电性增强，更容易与亲核性的水发生反应。水解时，与锌配位的水分子进攻底物肽键的羰基，同时水分子作为质子的供体将质子传给谷氨酸，由谷氨酸将该质子运送给断裂处肽键中的氮原子。同样，谷氨酸残基运送水分子上的另外１个质子到氮原子上，肽键也随之断裂。此时锌离子上的正电荷使断裂的羧基端稳定，而保守的丙氨酸则通过氢键使氮上的正电荷稳定。基质金属蛋白酶抑制剂（ＭＭＰＩｓ）

由于有较高

的自由能，异羟肟酸被认为是优秀的锌离子结合基，其以阴离子的形式与锌离子发生双齿配合而形成扭曲的三角双锥形结构用。另外，异羟肟酸与附近的谷氨酰胺侧链形成短而强的氢键，亚氨基氢与附近的丙氨酸的羰基形成氢键，因此，异羟肟酸的杂原子与酶的活性区形成了几个强烈的相互作用。但是过强的螯合作用将不可避免地导致选择性降低。许多文献报道了锌离子结合基（表１）ｉｓ－ｔ１］，从表中可知，以异羟肟酸为结构基础的ＭＭＰＩｓ的活性最强，反式异羟肟酸次之。

基于锌离子结合基（ＺＢＧｓ）的结构特点，本文将ＭＭＰＩｓ分为以下５类：（１）异羟肟酸类锌离子结合基ＭＭＰＩｓ。结构式见图１。

ｌ

异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ最早的ＭＭＰＩｓ是根据胶原

ＭＭＰＩｓ；（２）反式异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ；（３）非异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ；（４）各种天然产物ＭＭＰＩｓ；（５）非

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表１锌离子结合基

…酸

名称结构

相对结合力。

１

名称次膦酸酯

结构相对结合力 小５０～７０／ｔ音

Ｈｏ∥Ｎ丫

Ｉ

ＯＨ

Ｈｕ＼∥／１＼

反式异羟肟酸么Ｎ／

州。倍

巯基

Ｈ／

小２０．４０倍

厶Ｎ／

点

州８。倍

…Ｋ／：丫ｄｘ

７５。３０００

ＺＮ／

山

州ｏｏｏ倍

煳

　趱脲

∥丫小２以５嘴

Ｈｏ／Ｎ丫＼

ａＮ丫０

ｄｘ２０～１２５

，ｊ、３蝴

～ｄｘ

％ｔｂ

Ｈ０＼Ｎ八／ＶＮ

Ｈ

Ｏ

２５０～４５０＂ｆ音

醚肼

旷Ｎ丫小２¨㈣倍

３００－１４００ｆ音

＋相对结合力以异羟肟酸为参照

ｉ；

Ｈ

０

ｆ３

Ｈ

ＨＯ，Ｎ

Ｈ

田１基质金属蛋白酶抑制剂的结构式化合物１－１０属异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ；化合物１１－１３属反式异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ；化合物１４－２１属

非异羟肟酸类ＭＭＨｓ；化合物２２－２５属天然产物ＭＭＰＩｓ；化合物２６－２７属非锌离子结合基ＭＭＰＩｓ

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Ｈ

／ｍ

Ｈ

ＨｎＨ

Ｆ∥＞√Ｎ

厂＼＼，一＼一

』ｈ１—一

（２０）

Ｈ

（２２）

（２３）圈１ｆ续｝

Ｈ

（２４）

（２７）

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被胶原酶（ＭＭＰ－１）分解区域的氨基酸序列而设计的。通过这种方法，从早期的研究表明：此类化合物都是模拟胶原被分解区域的右手侧序列（Ｐ。’，Ｐ２’，Ｐ，７，等），并以异羟肟酸为锌离子结合

基，显示了很强的抑酶活性。Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ（ＢＢ一９４；

的作用，砜基的一个氧原子与Ｌｅｕｌ８５的Ｎ—Ｈ形成氢键，二苯醚被限定于Ｓ，７袋内。化合物１０作为骨关节炎治疗药进入Ⅱ期临床试验，但由于肌肉、骨骼的不良反应而被停止临床试验。

２反式异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ许多被报道的反式异羟肟酸肽类化合物对肿瘤坏死因子ｄ转移酶（ＴＡＣＥ）和ＭＭＰｓ有抑制活性，多数化合物有广谱的ＭＭＰｓ抑制活性，抗ＴＡＣＥ活性强（／Ｃ卯＜１００ｎｍｏ］ Ｌ。１）。化合物１１是ＴＡＣＥ的有效抑制剂，在鼠的实验中，口服给药，其能完全抑制内毒素（ＬＰＳ）诱导的肿瘤坏死因子仪（ＴＮＦａ）的产物。另外，在蛋白聚糖内毒素所致关节炎模型中，口

服给药（８０ｍｇ ｋｇ～，ｂｉｄ），显示出有临床意义的

１）和Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（ＢＢ．２５１６；２）是最早的２个异羟肟酸类的肽类ＭＭＰＩｓ，两者都作为肿瘤治疗药进入临床试验，但都因选择性和生物利用度低而被停止临床试验。化合物３是个广谱的ＭＭＰＩｓ，由于Ｐ，’基可以提高化合物的选择性，引入作为Ｐ．’基的酪氨酸，其对软骨聚蛋白多糖酶的选择性有中等程度的提高１１２Ｉ。引入顺一（１Ｓ，２Ｒ）一１．氨基一２一茚醇，作为Ｐ２’基构型限制的酪氨酸类似物，进一步优化得到化合物４，是有效的、选择性强的、可

口服的软骨聚蛋白多糖酶抑制剂。在狗的口服实

抑制作用。其在鼠体内的ｔ。应为２～４ｈ，口服生物利用度为２５％～５０％。该化合物对ＭＭＰ．１，ＭＭＰ一３，ＭＭＰ一９，和ＴＡＣＥ的庀５０分别是１９

０００，２０，

验中，其生物利用度为４３％，ｔ，也为６ｈ，系统清除率为０．５

Ｌ ｈ一 ｋｇ－１。

１６，和４２ｎｍｏｌ Ｌ一。但该化合物是广谱的ＭＭＰｓ

在此期间，通过连接以丁二酸为骨架的抑制剂的Ｐ，和Ｐ２７基，发展了一系列１３或１４元环的大

抑制剂，选择性低可能会导致腱鞘炎和肌肉骨骼的不良反应。另２个肽类反式异羟肟酸ＭＭＰＩｓ是化合物１２和１３［峋。化合物１３用组合化学制得，其抑制ＭＭＰ一３和ＭＭＰ．１３的，Ｃ刍值都小于１００及ＴＮＦｅｔ也有抑制作用，且Ｊ『Ｃ卯值都小于１００

Ｌ－１。

ｎｍｏｌ

环胺类化合物。由于构型限制，这类化合物对

　ＭＭＰ．８和．９的作用比ＭＭＰ．１和．３更强（如：化合

物５和６）。化合物６是ＭＭＰ一８和．９的选择性抑制剂，这可能是由于大环和长的苯丙基（Ｐ，７基）相连接的结果，因为ＭＭＰ一８和一９有较深的Ｓ。’袋，而

ＭＭＰ一１有浅的不能容纳长Ｐ．’基的Ｓ。７袋。

Ｌ－１，在细胞活性实验中，该化合物对分离的ＴＡＣＥ

ｎｍｏｌ

３非异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ由于异羟肟酸类ＭＭＰＩｓ

第１个作为肿瘤治疗药进入临床试验的非肽类ＭＭＰＩｓ是磺酰胺一异羟肟酸类化合物，如化合物７（ＣＧＳ２７０２３Ａ）［１３１。在基质降解酶诱导的软骨降解的兔模型实验中，给药７５ｔｚｍｏｌ ｋｇ～，ｐｏ，化合物７能阻止软骨降解达８ｈ。通过核磁共振分光术，化合物７与ＭＭＰ．３和ＭＭＰ一１３的催化结构域的结合模式已被确定【１４１。在２个酶中，对甲氧基苯基占据了疏水性的Ｓ。’袋，但没有填满Ｓ。’袋；而异丙基和吡啶甲基分别占据了浅的、溶剂暴露的Ｓ，和Ｓ：７亚位点。化合物８是ＭＭＰ一１３和软骨聚蛋白多糖酶抑制剂㈣，其对ＭＭＰ一１３的抑制在亚纳摩尔范围内。

含异羟肟酸的砜类抑制剂（如：化合物９和１０）也有报道。在化合物９或１０与ＭＭＰ一１３复合物的Ｘ一线晶体结构中，异羟肟酸与锌离子螯合，形成双齿螯合作用；另外，被质子化的异羟肟酸的氮原子与Ａｌａ嘶羰基的距离是３．２Ａ。２个化合物对ＭＭＰ．１３的选择性在很大程度上取决于它们对酶Ｓ，’袋的亲和力。砜基模拟了肽类抑制剂中羰基

的缺点，如广谱，同时开发了以其他基团作为ＺＢＧ的抑制剂。本文归纳为以下几类：（１）羧酸类ＺＢＧ，（２）硫醇类ＺＢＧ，（３）含磷原子的ＺＢＧ，（４）其他新颖的ＺＢＧ。

许多羧酸类化合物显示出对ＭＭＰｓ的抑制活性，从Ｄ一缬氨酸衍生的化合物１４对ＭＭＰ．２和一３有选择性抑制活性，相比未取代的化合物，其４一取代的双苯环有助于增强化合物的抑酶活性并有助于提高药动学性质。在鼠充血性心力衰竭模型中，该化合物能抑制左心室扩张，并能达到较高的血浆浓度，有较长的ｔ。／２（３８—４８ｈ）。化合物１５对ＭＭＰ一２和－９有效，用苯环代替双苯环可降低其活性，双苯环的对位用氯原子或小的线型烷氧基取代可增强其活性，这些都表明双苯环占据酶

的Ｓｌ’袋。

在ＭＭＰｓ抑制剂中，巯基是个诱人的锌离子结合基，巯基与锌离子是单齿螯合，相比双齿螯合的基团，如：羧酸和异羟肟酸，巯基与锌离子的亲和力较弱，但该类化合物的易溶解性和易极

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中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

化性使其只比异羟肟酸类抑制剂的活性稍弱。化合物１６是已报道的巨噬细胞金属弹性蛋白酶（ＭＭＰ—１２）的选择性抑制剂【切。

作为锌离子结合基的膦酰胺能与ＭＭＰｓ结合形成复合物，其１个或２个氧原子能与催化锌离子螫合。化合物１７与ＭＭＰ ７复合物的晶体结构已被确定，次磷酸的氧原子与锌离子螯合，Ｚｎ—Ｏ键长为１．９６Ａ；而另一个氧原子离锌离子较远，Ｚｎ．Ｏ距离为３．３２Ａ，氢与Ｇｌｕ２１９（ＭＭＰ一７的氨基酸编号顺序）的羰基形成氢键。

化合物１８和１９含有新颖的锌离子结合基：５－取代一１，３，４．噻二唑．２．硫酮，是２个不同的ＭＭＰ－３抑制剂。化合物１９结合于ＭＭＰ．３的ＮＭＲ晶体结构显示：其作为左手侧的抑制剂，芳环伸人疏水性的Ｓ，袋，噻二唑硫酮与催化锌离子产生结合作用，Ｚｎ．Ｓ．Ｃ的键角约为９００，Ｚｎ．Ｓ键长为２．３Ａ。杂环上的２个氮原子与酶形成氢键作用：Ｎ４从Ａｌａｌ６７（ＭＭＰ．３的氨基酸编号顺序）的氨基上接受氢键，而Ｎ３－Ｈ与Ｇｌｕ凇的羧基形成分叉的氢键。由于环与官能团共平面，化合物１８的酰胺氢（ＮＨ）及化合物１９的脲氢（ＮＨｓ）都能与Ａｌａｌ６７的羰基氧形成氢键。嘧啶一２，３，４．三酮是近来专利报道的另一个新颖的锌离子结合基，其与酶的结合方式尚不清楚，但对于ＭＭＰ－８和ＭＭＰ－９，化合物２０和２１显示了很强的抑酶活性。

４各种天然产物ＭＭＰＩｓ四环素类化合物，除了它的抗菌活性，也用作ＭＭＰｓ的抑制剂，但不是通过抗菌机制发挥作用【１８１。因钙和锌离子结合区位于四环素类化合物的Ｃ．１１和Ｃ一１２ｔ删。研究表明，四环素类化合物能抑制牙周炎所致的胶原降解和骨丢失，还能抑制类风湿关节炎、骨关节炎、反应性关节炎所致的关节破坏。另外，该类化合物也能抑制实验癌细胞的侵袭和转移。四环素的类．似物多西环素（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ，２２）有较弱的抑制ＭＭＰｓ的活性，在体内能抑制新生血管发生。这表明化合物２２抑制新生血管发生是通过非ＭＭＰｓ依赖的机制实现的。Ｐｅｒｉｏｓｔａｔ是现在注册的唯一的ＭＭＰｓ抑制剂。从海绵Ｃｒｉｂｒｏｃｈａｌｉｎａｓｐ中分离的化合物２３和２４是ＭＴ。．ＭＭＰ的抑制剂闭。经光学和化学方法已阐明它们的结构：是非正常磷酸纤维

化合物２５）。但现在还不清楚这些化合物与ＭＭＰｓ的作用机制，也可能是环上的羟基和（或）羰基与催化锌离子产生螫合作用。

５非锌离子结合基ＭＭＰＩｓ从海绵动物提取到一种能抑制血管生成的天然产物（化合物２６），即

ａｇｅｌａｄｉｎｅ

Ａ，其不仅能抑制ＭＭＰ一２，且能抑制

ＭＭＰ一１，ＭＭＰ一８，ＭＭＰ一９，ＭＭＰ—１２和ＭＭＰ一１３，

抑酶Ｊ『氏值分别是２．Ｏ，１．２，０．３９，Ｏ．７９，０．３３，

和０．４７ｍｇ Ｌ一。但该化合物的Ｎ一甲基化衍生物对

ＭＭＰ－２没有抑制活性，深入研究发现其不能与催化锌离子螯合。而且根据Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ—Ｂｕｒｋ关系图，动力学分析表明：该化合物抑制ＭＭＰ一２是非竞争性的【２１‘２２１。因此，其抑酶机制还不明白，也许是变构效应。化合物２６与ＭＭＰ．１２催化结构域的复合物的晶体结构显示：配体位于Ｓ。’袋一半深处，噻吩环偏离锌离子，距离约为５Ａ。近来报道的ＭＭＰｓ抑制剂（ＰＦ－００３５６２３１，化合物２７）也不能与催化锌离子螯合圆，且该化合物的羧基也不能与锌离子结合。ＭＭＰＩｓ的临床进展

对于不同的适应证，许多

ＭＭＰｓ抑制剂已进人了不同的发展阶段，大部分是针对关节炎和肿瘤。尽管这些抑制剂对不同的ＭＭＰｓ有抑制活性，但并没有针对某个特定的酶有选择性的抑制剂。

ｌ

巴马司他（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）巴马司他是第１个进

入临床试验治疗癌症的ＭＭＰｓ抑制剂，但口服无效。由于溶解性低，在临床试验中，只能胸膜内和腹膜内给药。在Ｉ期临床试验中，通过直接注入腹膜腔和胸膜腔的方法，给伴有恶性腹水和恶性肿瘤性胸腔积液的病人用药。该药耐受性好，但约半数的病人有轻微的腹痛并伴有恶心和呕吐的不良反应。现已停止了对该药的进一步开发。２马立马司他（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）

马立马司他是个有

口服活性的异羟肟酸类的ＭＭＰｓ抑制剂。在Ｉ期临床试验中，炎性多关节炎的不良反应于给药的第１个月出现，并可持续２ｍｏ或更久，甚至停药后仍持续。Ⅱ期临床试验在前列腺癌、结肠癌、胰腺癌及卵巢癌病人中进行，以血清标记物降低为终点，而不是以常规的应答率为终点，结果该药对生存期并无影响。只有完全达到生物响应的病人，即在治疗的前４ｗｋ肿瘤标记物低于治疗前，有较长的生存期。另２个研究针对晚期胰腺癌病人进行，给药２５ｍｇ，ｂｉｄ，与吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）相比显示了１年的生存期，但两者合并用药，却

素化的甾醇硫酸酯。它们抑制ＭＴ．．ＭＭＰ的‰值

分别是１５０和１６０

ｍｇ－Ｌ－１。

其他的天然产物ＭＭＰｓ抑制剂包括ｃａｔｅｃｈｉｎ衍生物、ｐｙｃｎｉｄｉｏｎｅ衍生物、ｏｆｆｕｔｏｅｎｏｎｅ衍生物（如：

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｉｎ），２００８年３月，第２７卷第３期

２２５

不能显示有益的生存期［２４１。相似的研究，在恶性胶病更有益。另外，ＭＭＰＩｓ的广谱特点使其无选择质瘤、小细胞肺癌和卵巢癌中，也无有益的效果。性的抑制了其他的相关酶，如：ＴＩＭＰｓ，这也许促２００１年２月，英国Ｂｉｏｔｅｅｈ公司宣布：在针对小细进了肿瘤的生长，而不是抑制。因为这些蛋白酶胞肺癌的Ⅲ期临床试验中，马立马司他没有显示的活性有很大的重叠，故在特定的肿瘤中鉴定某出有益的效果。在马立马司他的治疗组中，有１８％个系统占优势是必要的。近来ＭＭＰＩｓ在临床试验的病人有严重的肌肉、骨骼痛，且生活质量更差。中的失败至少部分是由于它们的广谱性，现在的该药不能改善疾病的进程或总生存期闭。文献更侧重它们的选择性嗍，区分每个酶在体内的３坦诺司他（ｔａｎｏｍａｓｔａｔ）

坦诺司他是个有口服

功能、特点，通过化学修饰的方法有望得到具有活性的ＭＭＰ．２，．３和一９的强效抑制剂，基于临床选择性的ＭＭＰｓ抑制剂。

前研究的优良资料和线性药动学性质，完成了Ｉ现在，发展ＭＭＰｓ抑制剂治疗肿瘤和关节炎和Ⅱ期临床试验。给药８００ｒａｇ，ｂｉｄ，仍耐受性良等疾病比最初的观点更具有挑战性。第１代ＭＭＰｓ好，可伴有轻微的血小板减少和可逆性丙氨酸转抑制剂生物利用度低，第２代ＭＭＰｓ抑制剂缺乏氨酶、天冬氨酸转氨酶增高，未观测到肌肉、骨临床有效性并有严重的不良反应。我们相信：随骼方面的不良反应。但Ⅲ期胰腺癌的临床试验提着对ＭＭＰｓ在人类疾病中作用的更深刻理解，对前结束了，因为对比于吉西他滨，该药可缩短病相关酶的基于结构的选择性抑制剂的设计，将来人的生存期。在小细胞肺癌的随机研究中也发现定会得到高效的第３代ＭＭＰｓ抑制剂。

了相似的缩短病人生存期的现象ｍ２７１。所以该药的所有临床研究都中止了。

［参考文献】

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ＳＡＮＧ

ＱＸ，ｅｔｄｆ．Ｍａｔｒｉｘ

法给药，可优化该药的活性。经Ｉ和Ⅱ期临床试

　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ曲ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

ａｎｄ

ｖａｓｃｕｌａｒ验后，Ⅲ期随机，控制试验在难治性前列腺癌和晚ｄｉＢｅａ∞ｓ【Ｊ１．ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｅｏｖ，２００７，６（６）：４８０－

４９８．

期非小细胞肺癌病人中进行，日给药量超过２５

ｍｇ

［２］ＳＡＮＧＱＸ，ＪＩＮＹ，ＮＥＷＣＯＭＥＲＲＧ，ｅｔａ１．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ－

时，有肌肉、骨骼方面的不良反应。由于缺乏有

ｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａ８

ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ

ｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄ

效性，这２个研究已中止了删。

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ

ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＣｕｒｔＴｏｐ

５

ＭＭＩ．２７０

ＭＭＩ．２７０是有口服活性ＭＭＰ一２，．３

ＭｅｄＣｈｅｍ。２００６，６（４）：２８９—３１６．

ＡＭ，ｓＡＮＣＨＥｚ

ＬＭ，ｅｔ

ａ１．Ｍａｔｒｉｘ和．９的抑制剂，给药超过３００［３］ＦＯＬＧＵＥＲＡＳＡＲ，ＰＥＮＤＡＳｍｇ，ｂｉｄ时有肌肉、ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎ

ｃａｎｃｅｒ：

ｆｒｏｍ

ｎｅｗ

ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ

ｔｏ

ｉｍｐｒｏｖｅｄ

骨骼方面的不良反应，因此，Ⅱ期临床试验推荐ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ忉．Ｉｎｔ

ＪＤｅｖＢｉｏｌ，２００４，４８（５—６）：４１１—

剂量为３００

ｍｇ，ｂｉｄｆ３１１。

４２４．

６

Ｍｅｔａｓｔａｔ

Ｍｅｔａｓｔａｔ能抑制ＭＭＰ一２和一９，在临床

［４］ＰＥＩＤ，ＫＡＮＧＴ．ＱＩＨ．Ｃｙｓｔｅｉｎｅ

ａｒｒａｙｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

前研究中能抑制前列腺癌模型的转移。相比于多（ＣＡ—ＭＭＰ）／ＭＭＰ－２３ｉｓａ

ｔｙｐｅ

ＩＩｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌ—

ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙ

ａ

ｓｉｎｇｌｅｃｌｅａｖａｇｅｆｏｒｂｏｔｈ

ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ

ａｎｄ

西环素，Ｍｅｔａｓｔａｔ有给药次数少、胃肠道不良反应ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０００，２７５（４３）：３３９８８—３３９９７．

少和ｔｌ／２长的优点。给药３６ｍｇ ｍ＿２．ｄ。１耐受性好，［５］

ＳＫＩＬＥＳＪＷ，ＧＯＮＮＥＩ工ＡＮＣ，ＪＥＮＧＡＹ．７ｎｅｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，

相对于静态疾病，进行性疾病血浆中ＭＭＰ一２水平ａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

的高低具有重要意义。Ⅱ期临床试验推荐剂量为

忉．ＣｕｒｔＭｅｄＣｈｅｍ，２００１，８（４）：４２５－４７４．

３６ｍｇ ｍ．－２ ｄ—ｌ旧。

［６］ＬＯＶＥＪＯＹＢ，ＨＡＳＳＥＬＬＡＭ，ＬＵＴＨＥＲＭＡ，ｅｔａ１．Ｃｒｙｓｔａｌ

ｓｔｒｕｃｔｔｗ∞ｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ１９一ｋＤａｈｕｍａｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ结论ＭＭＰｓ对于维持细胞外基质的完整性起了重ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ

ｅｏｍｐｌｅｘｅｄｔｏ

ｉｔｓｅｌｆ叨．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，３３（２７）：８２０７—

要作用，而在许多肿瘤中ＭＭＰｓ经常被高表达，８２１７．

这又反过来促进肿瘤的增殖和转移。ＭＭＰｓ与［７］

ＣＲＯＳＳＪＢ，ＤＵＣＡＪＳ，ＫＡＭＩＮＳＫＩＪＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅａｃｔｉｖｅｓｉｔｅｏｆ

ａ

ＴＩＭＰｓ间的不平衡，其可能在肿瘤发生的早期出ｚｉｎｃ－ｄｅｐｅｈｄｅｎｔｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｔｈｅｃｏｍｐｕｔｅｄ

ｐＫ

现，在肿瘤的侵袭与转移中起了重要作用【３３】。有学（ａ）ｏｆｌｉｇａｎｄｓｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ

ｔｏ

ｔｈｅｃａｔａｌｙｔｉｃ

ｚｉｎｃ

ｉｏｎ［Ｉ］．Ｊ

ＡｍＣｈｅｍ

￥ｏｃ，２００２，１２４（３７）：ｌ１００４—１１００７．

者建议：针对肿瘤的早期阶段比多系统重叠作用［８］ＡＵＧＥＦ，ＨＯＭＥＢＥＣＫＷ，ＤＥＣＡＭＥＭ，ｅｔｄ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ

的晚期阶段更有临床意义。因此，用ＭＭＰｓ作为ｇｅｌａｔｉｎａｓｅａ

ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｂｙｎｏｖｅｌｚｉｎｃｂｉｎｄｉｎｇ

ｇｒｏｕｐｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ

有轻微症状的早期疾病的辅助疗法比用于晚期疾

ｇａｌａｒｄｉｎ

ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｉ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２００３，１３（１０）：

２２６

中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００８年３月，第２７卷第３期

１７８３－１７８６．

［９］ＧＡＬＬＡＬ．ＲＵＦＦＭ，ＫＡＮＮＡＮＲ，科ｄ．Ｃｒｙｓｔａｌ

ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ

ｏｆ

ｔｈｅｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ ３（ＭＭＰ一１１）ｃａｔａｌｙｔｉｃｄｏｍａｉｎｅｏｍｐｌｅｘｅｄｗｉｔｈａ

ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｍｉｍｉｃｋｉｎｇｔｈｅ

ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ—ｓｔａｔｅ叨．ＪＭｏｌ

Ｂｉｏｌ，２００ｌ，３０７（２）：５７７－５８６．

［１０］ＭＩＣＨＡＥＬＩＤＥＳＭＲ，ＤＥＵＡＲＩＡＪＦ．ＧｏＮＧＪ，ｅｔａ１．Ｂｉａｒｙｌ

ｅｔｈｅｒｒｅｔｒｏｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅｓ

ａＢ

ｐｏｔｅｎｔ，Ｉｏｎｇ－Ｉｉｒｅｄ．ｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ

ＭＭＰｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ，２００１，ｌｌ（１２）：１５５３－

１５５６．

ＲＡＯＢＧ．Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｓｉｇｎｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｉｄｅｄｂｙｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎｄｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ

ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＣｕｒｔＰｈａｒｍＤｅｓ。２００５，１１（３）：２９５—３２２．

［１２１ＹＡＯＷ，ＷＡＳＳＥＥＲＭＡＮＺＲ．ＣＨＡＯＭ，ｅｔ以Ｄｅｓｉｇｎａｎｄ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ

ａ

ｓｅｒｉｅｓ

ｏｆ（２Ｒ） Ｎ（４）－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－（３－ｈｙｄｒｕｘｙｂｅｎｚｙｌ）一

Ｎ（１）．【（１Ｓ，２Ｒ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｎｄｅｎ－１－ｙｌｂｕｔａｎｅｄｉａ－ｍｉｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ

ａｓ

ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ

ａｇｇ－

ｒｅｃＢｎｍ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＭｅｄＣｈｅｍ．２００１，４４（２１）：３３４７－３３５０．［１３］ＨＥＡＴＨＥＩ，ＧＲＯＣＨＯＷＬＢ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌ

ｌｏｐｒｏｔｅｅｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ８ｉｎｃａｌｌｅＥｒ

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ．２０００，５９（５）：

１０４３—１０５５．

［１４］ＺＨＡＮＧＸ，ＧＯＮＮＥＬＬＡＮＣ．ＫＯＥＨＮＪ，ｅｔｄ．Ｓｏｌｕｔｉｏｎ

ｓｔｒｕｃ

ｔｕｒｅ

ｏｆｔｈｅｃａｔａｌｙｔｉｃｄｏｍａｉｎｏｆｈｕｍａｎｅｏｌｌａｇｃｎａｓｅ一３（ＭＭＰ－１３）

ｃｏｍｐｌｅｘｅｄｔｏ

ａ

ｐｏｔｅｎｔｎｏｎ—ｐｅｐｔｉｄｉｃ

ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：　

ｂｉｎｄｉｎｇｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ－Ｉａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ－Ｉ叨．ＪＭｏｌＢｉｏｌ，２０００，３０１（２）：５１３—５２４．

［１５］

Ｉ（ＩＭＵＲＡＴ，ＴＡＭＡＫＬＫ，ＭＩＹＡＺＡＫＩＳ，ｅｔａ１．Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ

ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＷＯ，０１２３３６３１Ｐ】．２００１卸蜥．

［１６］ＡＮＤＲＥＷＳＲＣ．ＡＮＲＥＲＳＥＮＭＷ。ＳＴＡＮＦＯＲＤＪＢ。ｅｔｎｆ．Ｆｏｒ－

ｍａｍｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ衄ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ

ａｇｅｎｔｓ：ＷＯ，００１２０８２【Ｐ１．

２０００－０３－０９．

［１７］ＷＡＲＳＨＡⅥｒｓＫＹＡＭ．ＪＡＮＵＳＺＭＪ．ＳｅｌｅｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＭＭＰ－

１２：ＵＳ。６３５２９７６［Ｐ］．２００２－０３—０５．［１８］

ＧＲＥＥＮＷＡＬＤＲ．ＧＯＬＵＢＬＢｉｏｌｏｇｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆ

ｎｏｎ ａｎｔｉ－

ｂｉｏｔｉｃ，ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄｔｅ＝ｔｒａｃｙｅｌｉｎｅｓ（ＣＭＴｓ）：ａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ，ａｎｎｏｔａｔｅｄｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ【刀．ＣｕｒｒＭｅｄＣｈｅｍ，２００１，８（３）：２３７－

２４２．

［１９］ＵＵＹ，ＲＡＭＡＭＵＲＴＨＹＮ，ＭＡＲＥＣＥＫＪ，ｅｔａ１．７１１ｌｅ

ｌｉｐｏｐｈｉ－

ｌｉｃｉｔｙ。ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｈｅｍｉｃ

ａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ（ＣＭＴｓ）田．ＣｕｒｔＭｅｄＣｈｅｍ，２００１，８

（３）：２４３—２５２．

［２０３兀ＪＪｎ＇ＡＭ，ＮＡＫＡ０Ｙ，ＭＡＴＳＵＮＡＧＡＳ，ｅｔ越．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄ

ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎｏｆｔｗｏ

ｐｈｅｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｓｔｅｒｏｌｓｕｌｌ＇ａｔｅｓ，ＭＴＩ—

ＭＭＰ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｆｒｏｍ

ａ

ｍｌＬｒｉｎｅ

ｓｐｏｎｇｅ

Ｃｒｉｂｒａｃｈａｌｉｎａ叩．：

ｒｅｖｉｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｈａｐｌｏｓｅｍａｔｅｓＡ

ａｎｄ聊．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，

２００ｌ，５７（１８）：３８８５—３８９０．

［２１］ＢＲＥＵＥＲ

Ｅ，耵ＬＡＮＴＪ，ＲＥＩＣＨＲ．Ｒｅｃｅｎｔｎｏｎ—ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ叨．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＰａｔ，

２００５。１５（３）：２５３—２６９．

［２２］ＦＵＪＩＴＡＭ，ＮＡＫＡＯＹ，ＭＡＴＳＵＮＡＧＡＳ。ｅｔａ１．ＡｇｅｌａｄｉｎｅＡ：

ａｎ

ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉＩＩａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｒｏｍ

ｔｈｅ

ｍａｌｉｎｅ

ｓｐｏｎｇｅ

ａｇｅｌａｓｎａｋａｍｕｒａｉ叨．Ｊ

Ａｍ

ＣｈｅｍＳｏｃ，２００３，１２５

（５１）：１５７００—１５７０１．

［２３］ＭＯＲＡＬＥＳＲ，ＰＥＲＲＩＥＲＳ，ＦＬＯＲＥＮＴＪＭ，ｅｔａ１．Ｃｒｙｓｔａｌ

ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ

ｏｆｎｏｖｅｌｎｏｎ ｐｅｐｔｉｄｉｃ。ｎｏｎ－ｚｉｎｃｃｈｅｌａｔｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｂｏｕｎｄ

ｔｏ

ＭＭＰ－１２［Ｊ］．ＪＭｏｌＢｉ０１．２００４．３４１（４）：１０６３－１０７６．

［２４］ＢＲＡＭＨＡＬＬＳＲ，ＲＯＳＥＭＵＲＧＹＡ，ＢＲＯＷＮＰＤ，ｅｔａ１．Ｍａｒｌ—

ｌｎａｓｔａｔ

ａｓ

ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｐａｎｃｒｅａｔｉｃ

ｃａｎｃｅｒ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ【Ｊ】．ＪＣｌｉｎＯｎｅｏｌ，２００１，１９（１５）：

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［２５］ＧＩＡＣＣＯＮＥＧ，ＳＨＥＰＨＥＲＤＦ，ＤＥＢＲＵＹＮＥＣ，ｅｔａ１．Ｆｉｌｌａｌ

ｒｅｓｕｌｔｓｏｆ

ａ

ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙｏｆａｄｊｕｖａｎｔ

ｒｍＬｒｌｎｍｓｔａｔｉｎ

ｓｍａｌｌ

ｃｅｌｌ

ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｓｐａｎ

ｄｉｎｇｔｏｓｔａｎｄａｒｄ

ｔｈｅｒａｐｙ叨．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２００１，３７Ｓｕｐｐｌ６：

Ｓ１５２．

［２６］ＲＡＭＮＡＴＨＮ，ＣＲＥＡＶＥＮＰＪ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

田．ＣｕｒｒＯｎｅｏｌＲｅｐ，２００４，６（２）：９６－１０２．

［２７］ＲＯＷＩＮＳＫＹＥＫ，ＨＵＭＰＨＲＥＹＲ，ＨＡＭＭＯＮＤＬＡ，ｅｔｄ．Ｐｈａｓｅ

Ｉａｎｄ

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ

ＢＡＹ

１２—９５６６

ｏｎ

ａ

ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ

ｏｒａｌ

ｄａｉｌｙ

ｄｏｓｉｎｇ

ｓｃｈｅｄｕｌｅ

ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｏｌｉｄ

ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯａｃｏｌ，

２０００，１８（１）：１７８—１８６．

［２８］ＢＩＳＳＥＴＴＤ，０’ＢＹＲＮＥＫＪ，ｙｏｎＰＡＷＥＬＪ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩＩＩ

ｓｔｕｄｙｏｆ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ

ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ

ｉｎ

ｎｏｎ

ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｄＪ］．ＪＣｌｉｎＯｎｅｏｌ，２００５，２３（４）：８４２－８４９．

［２９］ＨＡＮＤＥＫＲ，ＣＯＬｕＥＲＭ，ＰＡＲＡＤＩＳＯＬ．ｅｔｄ．ＰｈａｓｅＩａｎｄ

ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｏｆｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ，ａ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（３）：９０９—９１５．

［３０］ＯｚＥＲＤＥＭＵ，ＭＡＣＨ ＨＯＦＡＣＲＥＢ，ＣＨＥＮＧＬ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ

ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ（ＡＧ３３４０）。ｎ

ｐｏｔｅｎｔ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｏｎ

ａ

ｓｕｂａｃｕｔｅｍｏｄｅｌｏｆｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ

ｖｉｔｒｅｏ－

ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ们．ＣｕｒｔＥｙｅＲｅｓ，２０００，２０（６）：“７－４５３．

［３１］ＬＥＶｎ．ｒＮＣ，ＥＳＫＥＮＳＦＡ，０７ＢＹＲＮＥＩＯ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩａｎｄ

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ西ｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｏｒａｌ

ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭＭｌ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ），ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ耐ｔｌｌ

ａｄｖａｎｃｅｄ

ｓｏｌｉｄ

ｃａｎｃｅｒ０］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００ｌ。７（７）：１９１２—１９２２．

［３２］ＲＵＤＥＫＭＡ，ｎＧＧＷＤ，ＤＹＥＲＶ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ

ｏｆｏｒａｌＣＯＬ－３，ａｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｅｏｉ，２００１．１９（２）：

５８４．５９２．

［３３］

ＮＥＬＳＯＮＡＲ，ＦＩＮＧＬＥＴＯＮＢ．ＲＯＴＨＥＮＢＥＲＧＭＬ，ｅｔａ１．Ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．

ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０００．１８（５）：１１３５－１１４９．

［３４］ＮＵ，ＩＴＩＥ．ＴＵＣＣＩＮＡＲＤＩＴ．ＲＯＳＳＥＬＬＯＡ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ－

ｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：

ｎｅｗ

ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ

ｉｎｔｈｅ

ｅｒａ

ｏｆ

ｐｏｓｔ

ｂｒｏａｄ—

ｓｐｅｃｔｒｕｍ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＣｕｒｔＰｈａｒｍＤｅｓ，２００７，１３（２０）：２０８７—

２１００．

基质金属蛋白酶抑制剂的研究进展

作者：作者单位：

涂国刚， 黄惠明， 熊芳， 徐文方， 李少华， TU Guo-gang， HUANG Hui-ming， XIONGFang， XU Weng-fang， LI Shao-hua

涂国刚,TU Guo-gang(南昌大学医学院药学系,江西南昌,330006山东大学药学院,山东济南,250012)， 黄惠明,李少华,HUANG Hui-ming,LI Shao-hua(南昌大学医学院药学系,江西南昌,330006)， 熊芳,XIONG Fang(南昌大学医学院第二附属医院,江西南昌,330006)， 徐文方,XU Weng-fang(山东大学药学院,山东济南,250012)中国新药与临床杂志

CHINESE JOURNAL OF NEW DRUGS AND CLINICAL REMEDIES2008,27(3)5次

刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

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本文链接：/Periodical_zgxyylczz200803017.aspx

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