新药研发思考题

药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。

临床药效学：是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的量的规律的科学，也着重探讨药物、机体以及环境等因素对药效的影响。

血药浓度：plasma concentration.指药物吸收后在血浆中的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也课指广泛药物在全血中的浓度 药时曲线：是根据血中药物浓度与时间关系制成的曲线。它反映血药浓度的变迁情况及维持时间，用以判断药物的疗效及毒性。

标准曲线：不同生物样品应制备各自的标准曲线，标准曲线至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推，相关系数要求应大于0.95

分室概念：为了分析药物在体内转运的动态规律，可用数学模型加以模拟，即将身体视为一个系统，按动力学观点将其分为若干室，可见，这是一个便于分析用的抽象概念，是组成模型的基本单位。

表观分布容积：apparent volume of distribution药物进入机体后，实际上是以不同浓度分布于各组织，在药物代谢动力学计算时，假设药物是均匀的分布于组织和体液中，且其浓度与血液中相同，在此假想条件下，药物分布所需的容积称表观分布容积.

半衰期：某一药物浓度在体内下降一半所需要的时间，它反映药物从体内消除的快慢速度。 生物利用度：bioavailability指静脉外途径给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度，是药物代谢动力学研究中一个有重要实际应用价值的指标 血浆蛋白结合率：药物吸收入血后都可不同程度的与血浆蛋白结合，药物与血浆蛋白结合的程度称为血浆蛋白结合率，即血液中与蛋白结合的药物占总药物的百分数。 安全药理学：研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。 油水分配系数：药物在油相和水相达到平衡时，药物在油相中的浓度和在水相中的浓度之比。 药品：用于预防在、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能并规定有适应症和功能主治、用法、用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等

标准操作规程(standard operation procedure, SOP) ，是为有效地实施和完成临床试验，针对每一个工作环节或操作制订的标准和详细的书面规程。

1新药临床前药动学研究的目的与意义

目的：了解药物在体内吸收、分布、转化和排泄等过程的动态变化过程 意义：是临床前药理研究的重要内容之一

对药效学研究的作用 对毒理学研究的作用 在药剂学研究中的作用 对新药合成的指导意义

2生物样品的分离和测定方法学考察指标包括哪些？

灵敏度、精密度、准确度、特异性、标准曲线、样品稳定性、方法学质控 3新药为什么要进行临床研究，其研究的内容包括哪些？ 新药的临床研究是新药开发后期进行的临床药理学评价，旨在认识新药临床应用的安全性和有效性。

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验两种方式。 4新药临床研究的基本要求有哪些？

在我国进行新药临床研究必须要遵循我国的相关法规，包括《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品临床试验管理规范》等。 应有国家药品监督管理局的临床研究批件。

应在国家药品监督管理局批准的临床研究单位及临床研究批件有效期（三年）内进行。 临床研究必须有明确的目的、充分的药学工作及药理毒理工作的基础。 临床研究方案由申办者与主要研究者共同讨论制定，方案中必须阐明试验设计方法、病例数、适应症、用法用量、对照药的合理性、疗程、疗效判断标准等，还应包括病例观察表及知情同意书样稿，并提请临床试验机构伦理委员会审查批准。 5临床试验的研究者应具备哪些条件？

在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。 具有试验方案中所要求的专业知识和经验。

对临床试验研究方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。 熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。 具有并有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。

熟悉临床试验管理规范，遵守国家有关法律、法规和道德规范。 6新药临床试验分为几期？各期的研究内容是什么？

I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。

7临床试验用药品如果管理？

? 试验用药品不得在市场上经销。

? 试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收

与销毁等方面的信息。

? 临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临试验

的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。

? 申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在

双盲临床试验中，研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他 特征上均应一致。

监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。 8试述伦理委员会的组成、职责、审核内容 伦理理委员会（ Ethics Committee ），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，至少五人组成，并有不同性别的委员。 其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。

该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。每个临床试验必须要由伦理委员会批准才能执行，以保证临床试验效益/危险比合理 审核内容

? 审核药物临床试验方案及在实施过程中形成的相关修正方案。 ? 审核研究者手册、知情同意书样稿。

? 审核受试者入选的方法，向受试者(或其家属、监护人、法定代理人)提供有关试验的信

息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当。

? 审查受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和（或）保险措施。 ? 审核研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是

否符合试验要求。

? 定期审查临床试验进行中受试者的风险程度 。

9什么是标准操作规程？其意义是什么？

标准操作规程(standard operation procedure, SOP) ，是为有效地实施和完成临床试验，针对每一个工作环节或操作制订的标准和详细的书面规程。 目的意义：

尽可能控制各种主、客观因素对试验结果的影响 尽可能降低临床临床试验的误差或偏差

确保研究资料真实可靠，提高临床试验结果的评价质量 确保临床试验按GCP规范实施

制订的原则：依据充分、标准规范 、可操作性、简明准确

10何谓药物临床试验机构资格认证？ 药物临床试验机构资格认定，是指资格认定管理部门依照法定要求对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，药物临床试验机构的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。

对药物临床试验机构进行资格认定，是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，护受试者权益并保障其安全的有效手段，亦是保证药物临床研究质量的重要措施。 11申请药物临床试验机构资格认定的医疗机构应具备哪些条件？ 申请资格认定的医疗机构应具备以下条件： （一）已取得医疗机构执业许可；

（二）申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致; （三）具有与药物临床试验相适应的设备设施；

（四）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力；

（五）具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数； （六）具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员；

（七）具有能够承担药物临床试验的研究人员并经过药物临床试验技术与法规的培训； （八）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；

（九）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施。

申请资格认定的医疗机构应根据所具备的药物临床试验的技术要求及设施条件和专业特长，申请相应的药物临床试验专业资格认定。 12对照性临床试验设计的原则包括哪些内容？ 四R原则

受试对象的代表性（representation） 试验分组的随机性（randomization） 临床试验过程的重复性（repeatability） 临床试验设计的合理性（rationality） 13简述临床试验阳性对照药物选择原则 有效药对照又称阳性对照，意在评价受试新药与已知有效药物在疗效和耐受性方面相对关系 遵循原则

? 所选药品必须是国家药品监督管理部门正式批准生产上市的有效药品或药典收载的

药品

? 所选药品应是本项临床试验适应症的常规治疗药物，且在作用机理、用药方式方面与

受试药有一定可比性。 14何谓双盲法？有何意义？

双盲：研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。 意义：最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。 15如何确定耐受性试验的初试剂量

选择同类药物临床治疗剂量的1/10作为初试剂量； 以最敏感动物最小有效量的1％～2％作为初试剂量；

采用改良Blackwell法，在两种动物LD50 1/600和两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60这四个剂量中取最低剂量；

可以用大动物的最低毒性剂量的1/5～l/3作为初试剂量；

16试述耐受性试验的分组及试验原则

? 一般为无对照开放试验，必要时随机双盲对照试验； ? 一般在初试剂置至最大耐受量之间设置5组；

? 每组受试者5～6人，剂量与临床接近的组8～10人，男女各半

? 每个受试者只参加一个剂量组，不得在同—受试者进行剂量递增或累积耐受试验； ? 在确定前一剂量组安全耐受前提下进行下剂量组试验；

? 当达到最大试验剂量仍未出现毒性反应时，也结束试验，用此最大试验剂量为最大耐

受量；

? 如果在剂量递增过程中出现某种不良反应，需停止试验，以前一剂量为最大耐受量；

17造成药品上市前再评价局限性的原因是什么？ 动物实验的影响 临床试验病例数较少 临床试验的时间较短

临床试验观察对象的病情较单一 临床试验观察对象年龄范围较局限 临床试验观测的指标较狭窄

18药品上市后监测和在评价的内容有哪些？ 药品上市后的临床试验

通过扩大临床试验．可获得上市前临床试验中未得到或无法得到的信息

上市前临床试验对新药安全有效性的评价，只能认为是具备新药生产上市的基本要求 通过药品上市后的临床试验，有时可以获得未能预料到的药物有益效果 药品不良反应监测

某个药品特别是新药在不良反应刚出现时，药品监督管理部门就能通过不良反应监测及时采取措施，明确因果联系，限制或停止它的使用，保护更多的人用药安全和身体健康 从这个意义上说．药品上市后不良反应的监测实际上是一种事前的管理措施。 市场药品再评价

随着市场上安全有效的新药品种的不断增加，相比之下，显示出不足的某些老品种面临着继续使用、减量生产或淘汰的抉择，药品主管部门迫切希望对市场药物进行安全性或有效性的再评价，为以上抉择提供科学依据。 药品利用研究

药物利用研究的目的，是力求实现用药的合理化，这种合理化不仅指医疗方面评价防病治疗的效果，还指从杜会、经济等方面评价其合理性，以获得最大的社会、经济效益。 关于药物滥用及其控制的研究，也可归类于药物利用研究范畴 19药品上市后监测和再评价的方法有哪些？ 常规的监测方法

以医院为基地的ADR监测系统 医疗记录联结系统 药物利用调查

生命统计与疾病统计资料

20生物利用度的目的意义？如何设计单剂量给药的人体生物利用度试验？ 目的： 指导药物制剂的生产；

指导医生合理用药；

寻求新药无效或中毒的原因；

为评价药物处方设计的合理性提供依据

意义：

有利于评价仿制新药的生物等效或者不等效，既比较由不同厂家生产而含有相同活性主药的药物制剂，亦包括不同剂型或者相同剂型不同批号的比较； 有利于观察食物对药物吸收的影响；

有利于观察一种药物对另一种药物吸收的影响； 有利于观察年龄及疾病对药物吸收的影响； 有利于评价药物的“首过效应”； 有利于观察药物相互作用。

如何设计单剂量给药的人体生物利用度试验？

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选择健康成年志愿者

随机交叉试验(双交叉试验设计) 标准参比制剂

应在空腹状态下给予待测药物和标准制剂

服药剂量选择 给予受试者标准参比制剂和受试制剂的剂量，一般与该制剂的临床剂量一致。

取样时间的长度 整个采取血、尿样本的时间至少长达活性药物成分或代谢产物的半衰期的3～5倍，以保证完成消除过程。如果药物的半衰期未知，采样需持续到血药浓度为峰值的1/10～1/20之后。

血样采取的频度 采样频度的基本要求是能足够清楚地显示血药浓度-时间曲线的上升相和下降相，要能据此估算血药峰值浓度，要能据此计算时间段为3～5个消除半衰期的药时曲线下面积。

清洗期 两次给药或两个研究周期之间的间隔，必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍以上。

试验过程 试验过程包括服药时间、剂量，禁食、进食时间，饮水时间和量等。

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