化学药物合成

药 物 化 学 实 验

王 瑞 孙铁民

沈阳药科大学药物化学教研室

2004年9月

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前 言

药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。

在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。基本要求是课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课后认真书写实验报告。

本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。

2004年9月

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目 录

实验一 阿司匹林的合成…………………………………………1 实验二 扑炎痛的合成……………………………………………3 实验三 水杨酰苯胺的合成………………………………………6 实验四 阿司匹林铝的合成………………………………………9 实验五 苯妥英锌的合成…………………………………………12 实验六 苯妥英钠的合成…………………………………………15 实验七 苯佐卡因的合成…………………………………………18 实验八 磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成………………………22 实验九 琥珀酸喘通的合成………………………………………24 实验十 磺胺醋酰钠的合成………………………………………26 实验十一 巴比妥的合成……………………………………….30 实验十二 盐酸普鲁卡因的合成…………………………………34 实验十三 盐酸普鲁卡因稳定性实验……………………………38 实验十四 对氨基水杨酸钠稳定性实验…………………………41 实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成………………………43 实验十六 氯霉素的合成……………………………………….45 实验十七 氟哌酸的合成……………………………………….55 实验十八 地巴唑的合成……………………………………….65 实验十九 亚胺-154的合成的合成…………………………….68 附录 重要的实验方法……………………………………………70

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实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成

一、目的要求

1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。 2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。

二、实验原理

阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：

OCOCH3

COOH

阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。

合成路线如下：

OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

三、实验方法

（一）酯化

在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，醋酐14 mL，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀

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乙醇洗涤，压干，得粗品。 （二）精制

将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75 mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。 （三）水杨酸限量检查

取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。

对照液的制备：精密称取水杨酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000 mL溶液，摇匀。精密吸取 1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。

稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示液2 mL，加冷水适量，制成1000 mL溶液，摇匀。 （四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题：

1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？

2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？

3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？

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实验二 扑炎痛（Benorylate）的合成

一、目的要求

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。

2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。

二、实验原理

扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：

OCOCH3COONHCOCH

扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

合成路线如下：

COOHNCOClOCOCH3ONaNaOHNHCOCH3ONaNHCOCH3OCOCH3COONHCOCH+OCOCH3OHSOCl2+HCl+SO2COCl+OCOCH3NHCOCH3

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三、实验方法

（一）乙酰水杨酰氯的制备

在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。

（二）扑炎痛的制备

在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。 （三）精制

取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。 （四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。

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注释：

1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。

2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

思考题：

1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？

2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？

3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。

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实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成

一、目的要求

1. 了解对药物结构的修饰方法。 2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。

二、实验原理

水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为：

CONHOH

水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8~136.2℃。

合成路线如下：

OHCOOHOHPCl3OHCOO+OHCOONH2CONHOH+

三、实验方法

（一）水杨酸苯酯的制备

在干燥的100 mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯酚5 g，水杨酸7 g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在140±2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2 mL此时有氯化氢气体产

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生。在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度在140±2℃之间，反应 2 h，趁热搅拌下倾入50 mL水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。 （二）水杨酰苯胺的制备

将上步制得的水杨酸苯酯，投入25 mL圆底烧瓶，油浴加热至120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持5 min左右，然后按1 g水杨酸苯酯加0.45 mL苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至160±5℃，反应2 h，温度稍降后，趁热倾入30 mL 85% 乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85% 乙醇洗两次，干燥，得粗品。 （三）精制

取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量的（W / V）的95% 乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脱色10 min，趁热过滤，冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干燥得本品。测熔点，计算收率。 （四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。

2. 产品精制需加少量EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带有颜色。加入EDTA的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。

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思考题：

1. 水杨酰苯胺的合成，可否用水杨酸直接酯化？

2. 产品精制时，为什么要在60℃使之溶解？脱色时为什么要加入少量EDTA？

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实验四 阿司匹林铝

（Aluminum Acetylicylate）的合成

一、目的要求

1. 了解药物结构修饰方法。 2. 掌握减压蒸馏的基本操作

二、实验原理

阿司匹林临床应用极为广泛，但在大剂量口服时，对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。为克服这一缺点，常做成盐、酯和酰胺。阿司匹林铝既是其中之一，它的疗效和阿司匹林相近，但对胃粘膜刺激性较小。阿司匹林铝化学名为羟基双（乙酰水杨酸）铝，化学结构式为：

OHCOOAlOOCCH3OCOOCOCH3

阿司匹林铝为白色或类白色粉末，几乎不溶于水和有机溶剂，溶于氢氧化碱或碳酸碱水溶液中，同时分解。

合成路线如下：

OHCOOHCOOAlOOC2OCOCH3+Al[OCH(CH3)2]3CH3OCOOCOCH3

三、实验方法

（一）异丙醇铝的制备

称取1.8 g铝片，剪细，置100 mL圆底烧瓶中，加入少许二氯化汞，异丙醇20 mL，装好回流冷凝器及干燥管，油浴加热至沸腾，从冷凝器

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上口加入四氯化碳2滴，维持油浴温度120℃左右，加热回流至铝片全部消失（约1.5~2 h），溶液呈黑灰色，改为减压蒸馏装置。水泵减压回收异丙醇，然后用油泵减压蒸出异丙醇铝（142~150℃ / 25 mmHg）。得透明油状物或白色腊状物。计算收率。 （二）阿司匹林羟基铝的制备

称取异丙醇铝6.8 g，置100 mL三颈瓶中，加异丙醇14 mL，开动搅拌，于油浴中加热至45℃（内温），溶液呈乳白色混浊，搅拌下加入阿司匹林12 g，几分钟后溶液呈透明，控制反应温度55~57℃（不要超过60℃），搅拌30 min，冷却至30℃，搅拌下加入40 mL异丙醇和水的混合液（37 mL异丙醇和3 mL水），形成大量白色沉淀，再于30℃下搅拌30 min，抽滤，用异丙醇10 mL洗一次，干燥得白色粉末状产品。计算收率。 （三）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

1. 加入的二氯化汞 的量以直径为1 mm大小的颗粒为宜，大反而反应慢。

2. 加入异丙醇和水的混合掖进行水解反应时，由于阿司匹林分子中的乙酰氧基和铝原子呈络合状态，故在本实验条件下，乙酰基不会水解下来。

OCOCCH3OOHAlOOCCH3OCOO

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3. 铝片应剪成细丝，要剪成细长状，长短均匀，如有少量铝丝不溶，也应水泵减压蒸出异丙醇，不影响产量。

思考题：

1. 试述减压蒸馏的操作要点。 2. 试述常用药物成盐方法及意义。

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实验五 苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

一、目的要求

1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。 2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

二、实验原理

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

HNONO2Zn

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

合成路线如下：

CCHOOH[O]CCOOHNONaNOHNOHNOHNONO2CCOO+NH2NH2CONaOHHClNH3.H2OZnSO4Zn

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三、实验方法

（一）联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O 14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾 5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。 （二）苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。 （三）苯妥英锌的制备

将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。 （四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。 2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。

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思考题：

1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？

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实验六 苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成

一、目的要求

1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。

2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。

二、实验原理

苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：

HNONaNO

苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

合成路线如下：

CHO 催化剂CCHOOHCCOONH2NH2NaOH[O]CCOOHNONaNO2+CO

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三、实验方法

（一）安息香的制备

A法：在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次投入苯甲醛12 mL，乙醇20 mL。用20% NaOH调至pH 8，小心加入氰化钠0.3 g，开动搅拌，在水浴上加热回流1.5 h。反应完毕，充分冷却，析出结晶，抽滤，用少量水洗，干燥，得安息香粗品。

B法：于锥形瓶内加入VB1 2.7 g、水10 mL、95% 乙醇20 mL。不时摇动，待VB1溶解，加入2N NaOH 7.5 mL，充分摇动，加入新蒸馏的苯甲醛7.5 mL，放置一周。抽滤得淡黄色结晶，用冷水洗，得安息香粗品。

（二）联苯甲酰的制备

在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入安息香6 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）15 mL。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至110℃~120℃，反应 2 h（反应中产生的氧化氮气体，可从冷凝器顶端装一导管，将其通入水池中排出）。反应毕，在搅拌下，将反应液倾入40 mL热水中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。 （三）苯妥英的制备

在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入联苯甲醛4 g，脲素1.4 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动搅拌，直火加热，回流反应30 min。反应完毕，反应液倾入到120 mL沸水中，加入活性碳，煮沸10 min，放冷，抽滤。滤液用10% 盐酸调至pH 6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。 （四）成盐与精制

将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水，水浴加热至40℃，加入20% NaOH至全溶，加活性碳少许，在搅拌下加热5 min，趁热抽滤，滤液加氯化钠至饱和。放冷，析出结晶，抽滤，

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少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。 （五）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释；

1. 氰化钠为剧毒药品，微量即可致死，故使用时应严格遵守下列规则：①使用时必须戴好口罩、手套，若手上有伤口，应预先用胶布贴好。②称量和投料时，避免撒落它处，一旦撒出，可在其上倾倒过氧化氢溶液，稍过片刻，再用湿抹布抹去即可。粘有氰化钠的容器、称量纸等要按上法处理，不允许不加处理乱丢乱放。③投入氰化钠前，一定要用20% NaOH调至pH 8，pH低，可产生剧毒的氰化氢气体（氰化氢为无色气体，空气中最高允许量为10 ppm）。

2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。

3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。 思考题：

1. 试述NaCN及VB1在安息香缩合反应中的作用（催化机理）。 2. 制备联苯甲酰时，反应温度为什么要逐渐升高？氧化剂为什么不用硝酸，而用稀硝酸？

3. 本品精制的原理是什么？

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实验七 苯佐卡因（Benzocaine）的合成

一、目的要求

1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：

COOC2H5

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：

CH3+NaCrO+HSO22724NO2COOHNO2H2SO4COOC2H5COOHNH2+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2O+C2H5OHNO2COOC2H5+H2ONO2COOC2H5+Fe+H2ONO2NH2+Fe3O4

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三、实验方法

（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）

在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。

（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）

在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。

（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）

A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃ 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布

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氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。

B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，加入水25 mL，氯化铵0.7 g，铁粉4.3 g，直火加热至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈搅拌，回流反应90 min。待反应液冷至40℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 7~8，加入30 mL氯仿，搅拌3~5 min，抽滤；用10 mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100 mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5% 盐酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40% 氢氧化钠调至pH 8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。 （四）精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

（五）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。

2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。

3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，

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但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。

4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。 思考题：

1. 氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？

2. 酯化反应为什么需要无水操作？ 3. 铁酸还原反应的机理是什么？

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实验八 磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn) 与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag）的合成

一、目的要求：

了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。

二、实验原理

磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。出用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn），化学结构式分别为：

NH2SO2NAgNH2SO2NNNH2SO2NZnNNNNN

磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。

合成路线如下：

NH2SO2NHNN+NH3.H2ONH2SO2NNNNNNNNN+H2ONH4AgNO3NH2SO2NNNZnSO4NH2SO2NAgNH4NH2SO2NZnNH2SO2N

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三、实验方法

（一）磺胺嘧啶银的制备

取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO3 3.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+ 反应，得本品。干燥，计算收率。 （二）磺胺嘧啶锌的制备

取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水）,如有不溶的磺胺嘧啶，在补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。 （三）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。 思考题：

1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？ 2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。

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实验九 琥珀酸喘通（Clorprenaline Succinate）的合成

一、目的要求

了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。

二、实验原理

止喘药喘通为β2-受体兴奋剂，对游离组织胺、乙酰胆碱等神经化学介质引起的支气管痉挛有良好的缓解作用，但能使一些患者出现心悸、手颤等症状。盐酸喘通体内代谢快，12小时即从尿排除80-90%。为了克服以上副作用并使药效缓和而持久，依据文献关于琥珀酸有平喘作用的报导，将盐酸喘通制成琥珀酸喘通。琥珀酸喘通的化学名为1-（邻氯苯基）-2-异丙胺基乙醇丁二酸盐，化学结构式为：

ClCH3CHCH2NH2CHOHCH32COOH.(CH2)2COOH

琥珀酸喘通为无色透明的菱形结晶。无臭，味微苦。极易溶于水，易溶于乙醇，难溶于乙醚、丙酮。mp.171.5℃~173℃。

合成路线如下：

Cl2OHClCH3CHCH2NH2CHCH3COONa.HCl+(CH2)2COONaCOOHCH3CHCH2NH2CHOHCH32.(CH2)2COOH+NaCl

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三、实验方法

（一）琥珀酸喘通的制备

称取盐酸喘通4.5 g，溶于5~7 mL水中，置水浴中温热，制成饱和溶液。另称取琥珀酸钠4.9 g溶于5 mL水中，制成饱和溶液。然后，在不断搅拌下，将盐酸喘通溶液加入琥珀酸钠溶液中，慢慢析出琥珀酸喘通盐结晶，抽滤，结晶用10 mL水分两次迅速洗涤，干燥，测熔点，计算收率。 （二）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

盐酸喘通、琥珀酸喘通极易溶于水，故反应中要严格控制用水量。 思考题：

琥珀酸喘通结晶为什么要用水迅速洗涤？不洗是否可以？

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实验十 磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成

一、目的要求

1. 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条件 纯化产品的方法。

2. 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。

二、实验原理

磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-[（4-氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：

NH2.H2OSO2NCOCH3Na

磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。

合成路线如下：

NH2NH2+(CH3CO)2OSO2NH2NaOHpH12-13SO2NCOCH3NaNH2HClpH4-5NH2NaOHpH7-8SO2NCOCH3NaSO2NHCOCH3

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拌下慢慢蒸去乙醇，至常压不易蒸出时，再减压蒸馏尽。残渣用80 mL水溶解，倾入盛有18 mL稀盐酸（盐酸：水=1：1）的250 mL烧杯中，调pH 3~4之间，析出结晶，抽滤，得粗品。 （五）精制

粗品称重，置于150 mL锥形瓶中，用水（16 mL / g）加热使溶，加入活性碳少许，脱色15 min趁热抽滤，滤液冷至室温，析出白色结晶，抽滤，水洗，烘干，测熔点，计算收率。 （六）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释；

1. 本实验中所用仪器均需彻底干燥。由于无水乙醇有很强的吸水性，故操作及存放时，必须防止水分侵入。

2. 制备绝对乙醇所用的无水乙醇，水分不能超过0.5 %，否则反应相当困难。

3. 取用金属钠时需用镊子，先用滤纸吸去沾附的油后，用小刀切去表面的氧化层，再切成小条。切下来的钠屑应放回原瓶中，切勿与滤纸一起投入废物缸内，并严禁金属钠与水接触，以免引起燃烧爆炸事故。

4. 加入邻苯二甲酸二乙酯的目的是利用它和氢氧化钠进行如下反应：

COOC2H5+2NaOHCOOC2H5COONaCOONa+2C2H5OH

因此避免了乙醇和氢氧化钠生成的乙醇钠再和水作用，这样制得的乙醇可达到极高的纯度。

5. 溴乙烷的用量，也要随室温而变。当室温30℃左右时，应加28 mL溴乙烷，滴加溴乙烷的时间应适当延长，若室温在30℃以下，可按

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本实验投料。

6. 内温降到50℃，再慢慢滴加溴乙烷，以避免溴乙烷的挥发及生成乙醚的副反应。

7. 砂浴传热慢，因此砂要铺得薄，也可用减压蒸馏的方法。 8. 尿素需在60℃干燥4 h。

9. 蒸乙醇不宜快，至少要用80 min，反应才能顺利进行。 思考题：

1. 制备无水试剂时应注意什么问题？为什么在加热回流和蒸馏时冷凝管的顶端和接受器支管上要装置氯化钙干燥管？

2. 工业上怎样制备无水乙醇（99.5 %）？

3. 对于液体产物，通常如何精制？本实验用水洗涤提取液的目的是什么？

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C2H5ONa+C2H5BrC2H5OC2H5+NaBr实验十二 盐酸普鲁卡因 （Procaine Hydrochloride）的合成

一、目的要求

1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。

2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。 3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。

二、实验原理

盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：

H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl

盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153~157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

合成路线如下：

O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe , HClH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl20%NaOHH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2浓盐酸H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl

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三、实验方法

（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备

在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。撤去油浴，稍冷，将反应液倒入250 mL锥形瓶中，放置冷却，析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3% 盐酸140 mL溶解，并与锥形瓶中的固体合并，过滤，除去未反应的对-硝基苯甲酸，滤液（含硝基卡因）备用。 注释：

1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2 %），为使平衡向右移动，需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。

2. 考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定6 h，若延长反应时间，收率尚可提高。

3. 也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。

4. 对-硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对-硝基苯甲酸经处理后可以套用。

（二）对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇酯的制备

将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500 mL三颈瓶中，搅拌下用20% 氢氧化钠调pH 4.0~4.2。充分搅拌下，于25℃分次加入经活化的铁粉，反应温度自动上升，注意控制温度不超过70℃（必要

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时可冷却），待铁粉加毕，于40~45℃保温反应2 h。抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液以稀盐酸酸化至pH 5。滴加饱和硫化钠溶液调pH 7.8~8.0，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH 6。加少量活性炭，于50~60℃保温反应10 min，抽滤，滤渣用少量水洗涤一次，将滤液冷却至10℃以下，用20% 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出（pH 9.5~10.5），过滤，得普鲁卡因，备用。 注释：

1. 铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，方法是：取铁粉47 g，加水100 mL，浓盐酸0.7 mL，加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。

2. 该反应为放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕，待其温度降至45℃进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀Fe(OH)2，接着变成棕色Fe(OH)3，然后转变成棕黑色的Fe3O4。因此，在反应过程中应经历绿色、棕色、棕黑色的颜色变化。若不转变为棕黑色，可能反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间。

3. 除铁时，因溶液中有过量的硫化钠存在，加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭后过滤，便可使其除去。

(三)盐酸普鲁卡因的制备

1. 成盐

将普鲁卡因置于烧杯中，慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5，加热至60℃，加精制食盐至饱和，升温至60℃，加入适量保险粉，再加热至65~70℃，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10℃以下，过滤，即得盐酸普鲁卡因粗品。

2. 精制

将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70℃时恰好溶解。加入适量的保险粉，于70℃保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷

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乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸普鲁卡因，mp.153~157℃，以对-硝基苯甲酸计算总收率。 注释：

1. 盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量需严格控制，否则影响收率。

2. 严格掌握pH 5.5，以免芳胺基成盐。

3. 保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。

（四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 思考题：

1. 在盐酸普鲁卡因的制备中，为何用对-硝基苯甲酸为原料先酯化，然后再进行还原，能否反之，先还原后酯化，即用对-硝基苯甲酸为原料进行酯化？为什么？

2. 酯化反应中，为何加入二甲苯做溶剂？

3. 酯化反应结束后，放冷除去的固体是什么？为什么要除去？ 4. 在铁粉还原过程中，为什么会发生颜色变化？说出其反应机制。 5. 还原反应结束，为什么要加入硫化钠？

6. 在盐酸普鲁卡因成盐和精制时，为什么要加入保险粉？解释其原理。

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实验十三 盐酸普鲁卡因 （Procaine Hydrochloride）稳定性实验

一、目的要求

1. 了解pH值对盐酸普鲁卡因溶液稳定性的影响。 2. 了解薄层层析法检查药物中杂质的方法。

二、实验原理

盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：

盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。Mp.153~157℃。

盐酸普鲁卡因溶液不稳定，易被水解，在一定温度下，水解速度随氢氧离子浓度的增加而加快。

反应如下：

NH2NaOH/H2OCOOCH2CH2N(C2H5)2NH2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl.+HO(CH2)2N(C2H5)2+NaClCOONaHCl

三、实验方法

（一）薄层层析板的制备

取层析用硅胶GF 254粉2.5 g，加0.5% CMC溶液7.5 mL，于研钵中研磨成糊状，涂铺在平滑洁净玻璃板（5×20 cm）上，阴干，备用。

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（二）试液的制备

1. 标准液的制备

① 0.2% 对氨基苯甲酸溶液，作为点样液A。 ② 0.4% 盐酸普鲁卡因溶液，作为点样液B。

2. 供试液的制备

① 取0.4% 盐酸普鲁卡因溶液5 mL，用0.1N盐酸调至pH 2~3，沸水浴中加热25 min，倾入10 mL烧杯中，作为点样液C。

② 取0.4% 盐酸普鲁卡因溶液5 mL，用0.1N氢氧化钠调至pH 9~10，沸水浴中加热25 min，倾入10 mL烧杯中，作为点样液D。 （三）点样

在制好的层析板上，距下端边缘2.5 cm处，分别用毛细管取点样液A、B、C、D进行点样，两点间相距1 cm，于靠边一侧相距约1 cm。 （四）展开

用丙酮与1% 盐酸（9:1）混合液作为展开剂，置于密闭的层析槽中，待饱和30 min后，将已点样的层析板放入，用倾斜上行法展开，展开剂上升与点样的位置相距一定距离处（一般为10~15 cm）取出层析板，风干。 （五）显色

用对二甲氨基苯甲醛试液（对二甲氨基苯甲醛1 g，溶于30% 盐酸25 mL及甲醇75 mL混合液中）喷雾显色，或在紫外分析灯下看展开的斑点，用铅笔画好。 （六）计算

根据点样液原点到展开剂上行的前沿距离与点样原点到上行色点中心距离相比求出比移值（Rf值）。

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思考题：

1. 盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受哪些因素的影响？ 2. 为什么用对二甲氨基苯甲醛试液显色？ 3. 薄层层析法在药物分析中有何用途？

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实验十四 对氨基水杨酸钠 （Sodium P-Aminosalicylate）稳定性实验

一、目的要求

通过本实验，加强对实验中防止药物氧化重要性的认识。

二、实验原理

对氨基水杨酸钠（PAS-Na）用于治疗各种结核病，尤适用于肠结核、骨结核及渗出性肺结核的治疗。对氨基水杨酸钠化学结构式为：

NH2.2H2OOH

对氨基水杨酸钠为白色或银灰色结晶性粉末，mp.142~145℃，难溶于水及氯仿，溶于乙醇及乙醚，几乎不溶于苯。

对氨基水杨酸钠盐水溶液很不稳定，易被氧化，遇光热颜 色渐变深。在铜离子存在下，加速氧化。如有抗氧剂或金属络合剂存在，可有效地防止氧化。用光电比色计测定透光率（T）可看出其变化程度。

反应如下：

NH2CO2OHCOONaHO[O]OHOOHNH2HO[O]OH2NOHOOHOHONH2COONa

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三、实验方法

取5支试管，编号，各加入0.025 % PAS-Na溶液10 mL。 除1号试管外，各试管分别加入双氧水（10 mL ~50 mL）12滴。在 3号试管中加入Na2S2O5试液（10 g ~ 30 mL）20滴。在 4、5号试管中分别加入Cu2+ 试液（2 mg ~ 10 mL）6滴。在 5号试管加入EDTA试液（10 mg ~ 10 mL）20滴。各试管用蒸馏水稀释至刻度一致。

将所有试管同时置入80~90℃水浴中，记录置入时间，维持此温度，间隔30 min取样，放置至室温，用722型分光光度计在440 nm处测定各样品的透光率。 思考题：

1. 药物被氧化着色与哪些因素有关，如何采取措施防止药物氧化？

2. PAS-Na氧化后生成何物？写出反应式。

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实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成

一、目的要求

1. 了解硝化反应的种类、特点及操作条件。 2. 学习硝化剂的种类和不同应用范围。 3. 学习环合反应的种类、特点及操作条件。

二、实验原理

二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯，化学结构式为：

NO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3H3CNHCH3

本品为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162~164℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。

合成路线如下：

NO2CHOKNO3H2SO4NO2CHOCH3COCH2COOCH2CH3NH4OHH3CNHCH3CH3CH2OOCCOOCH2CH3

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三、实验方法

（一）硝化

在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250 mL三颈瓶中，将11 g硝酸钾溶于40 mL浓硫酸中。用冰盐浴冷至0℃以下，在强烈搅拌下，慢慢滴加苯甲醛10 g（在60~90 min左右滴完），滴加过程中控制反应温度在0~2℃之间。滴加完毕，控制反应温度在0~5℃之间继续反应90 min。将反应物慢慢倾入约200 mL冰水中，边倒边搅拌，析出黄色固体，抽滤。滤渣移至乳钵中，研细，加入5 % 碳酸钠溶液20 mL（由1 g碳酸钠加20 mL水配成）研磨5 min，抽滤，用冰水洗涤7~8次，压干，得间硝基苯甲醛，自然干燥，测熔点（mp.56~58℃），称重，计算收率。 （二）环合

在装有球型冷凝器100 mL圆底中，依次加入间硝基苯甲醛5 g、乙酰乙酸乙酯9 mL、甲醇氨饱和溶液30 mL及沸石一粒，油浴加热回流5 h，然后改为蒸馏装置，蒸出甲醇至有结晶析出为止，抽滤，结晶用95% 乙醇20 mL洗涤，压干，得黄色结晶性粉末，干燥，称重，计算收率。 （三）精制

粗品以95% 乙醇（5 mL / g）重结晶，干燥，测熔点，称重，计算收率。 （四）结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：

甲醇氨饱和溶液应新鲜配制。

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实验十六 氯霉素（Chloramphenicol）的合成

一、目的要求

1.熟悉溴化、Delepine反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。

2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。 3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。

4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。 5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。

二、实验原理

氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：

NO2NO2HOHCCHNHCOCHCl2HCl2CHCOHNCCOHHCH2OH1R,2R (-)CH2OH1S,2S (+)

NO2NO2HHCCOHNHCOCHCl2HOCl2CHCOHNCCHHCH2OH1S,2R (-)CH2OH1R,2S (+)

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上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔或D（-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。

氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。

合成路线如下：

O2NCOCH3Br2 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OHHCl , H2OO2NCOCH2NH2 . HCl(CH3CO)2OCH3COONaHCHOO2NCOCH2NHCOCH3C2H5OHNHCOCH3O2NCOCHCH2OHAl[OCH(CH3)2]3CH3CH(OH)CH3O2NHCOHNHCOCH3CHNH2CH2OHHCl , H2OHO2NCOHNH2.HCl15%NaOHCHCH2OHO2NHCOH拆分CHCH2OHHO2NCOHNHCOCH3CHCl2COOCH3 , CH3OHCHCH2OHO2NHCOHNHCOCHCl2CHCH2OH

三、实验方法

（一）对硝基α-溴代苯乙酮的制备

在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10 g，氯苯75 mL，于25~28℃搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴9.7 g 。首先滴加溴2~3滴，反应液即呈棕红色，10 min内褪成橙色表示反应开始；继续滴加剩余的溴，约1~1.5 h加完，继续搅拌1.5 h，反应温度保持在25~28℃。反应完毕，水泵减压抽去溴化氢约30 min，得对硝基α-溴代苯乙酮氯苯溶液，备用。

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