超滤技术在现代中药生产中的应用

化　　　工　　　进　　　展

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2002年第21卷第2期　CHEMICALINDUSTRYANDENGINEERINGPROGRESS 122

应用技术

超滤技术在现代中药生产中的应用

姜忠义　吴　洪

(天津大学化工学院,天津,300072)

摘　要　综述了超滤技术在中药现代化中的应用现状和发展趋势,包括超滤技术的基本原理和应用举例。同时指出了超滤技术的现存问题和发展方向等。关键词　中药,现代化,超滤,膜分离

中图分类号　TQ028.8;TQ461　　　文献标识码　A　　　文章编号　1000-6613(2002)02-0122-05

中药是植物药和天然药物的重要组成部分。

中药现代化的重要内容之一是中药生产过程中提取浓缩、分离纯化等关键单元技术的现代化。自20世纪90年代以来,超滤技术以其高效、节能、[1～6]么,1.2　超滤技术的原理和特点

1的膜通过筛分作,对溶压(范围大约在0.9～1.0),。为达到高分离效率,待分离组分的大小一般要相差10倍以上。此外,由于超滤膜具有一定的孔径分布,膜的截留分子量应为截留的最小溶质分子量的1/2左右。超滤已被日益广泛地用于某些含有小分子量溶质、高分子物质、胶体物质和其他分散物溶液的浓缩、分离、提纯和净化,尤其适用于热敏性和生物活性物质的分离和浓缩[9]。超滤膜是膜分离过程的核心,需要充分考虑膜材质和截留分子量等因素,作出恰当选择。在选择膜材质时,要特别注意膜材质表面物化性质,因为在膜面处溶质和膜之间会有静电作用或电荷转移反应,膜表面的极性和膜所处的操作环境(流速、温度、压力和pH值等)对膜的分离效率影响很大。常用的膜材质为聚丙烯腈、聚醚酮、聚砜、聚酰胺、聚偏氟乙烯等。由于中药成分中粘性物质含量高,膜的污染现象较为严重,因此最好采用耐污染的膜材料如聚丙烯腈、磺化聚砜膜等。膜的孔径或截留分子量的选择虽然主要是根据被分离物的相对分子质量,但是分子的水力学尺寸不仅与其构型和聚集态有关,而且还与药液的浓度有关。鉴于中药体系的高粘高膜污染特性,选择膜的截留分子量时

收稿日期　2001-08-01。

),男,博士,副教授。电话022-第一作者简介　姜忠义(1966—27890882。

1　1.1　中药药效成分传统提取方法

中药的化学成分非常复杂,通常含有无机盐、生物碱、氨基酸和有机酸、酚类、酮类、皂苷、甾族和萜类化合物以及蛋白质、多糖、淀粉、纤维素等,一般来讲,高相对分子质量物质主要是胶体和纤维素等非药用性成分或药用性较差的成分,药物有效部位的相对分子质量一般较小[7,8]。药效成分的传统提取方法主要有溶剂萃取、吸附、离子交换和层析、重结晶等,存在问题主要有以下几点:第一,有机溶剂有可能引起药效成分的变性失效,并提高了生产成本,同时也会造成环境污染;第二,步骤多而复杂,条件苛刻,能耗高,周期长,特别是当被提取的有效成分含量太低时,分离效率很低;第三,非药效成分去除率和药效成分浓缩率不够高,口感差,临床疗效不能得到充分发挥;第四,常采用高温操作,引起热敏性药效成分的分解;第五,过分注重单个组分的作用,使中药失去了原有的复方特色,影响药效。因此研究药效成分提取的新方法,从而提高产品质量和高新技术含量就显得非常重要。

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应适当增大。

为减轻膜的污染,可在超滤前对料液进行如下的预处理[10]。

(1)絮凝沉淀,即在料液中加入絮凝剂,使大部分悬浮物沉积下来,从而使悬浮颗粒尺寸变大,便于过滤。

(2)用压滤或离心分离,以去除较大的固体杂质。一般来讲,离心分离去除杂质效果较好,要好于压滤。

近年来,上海医工研究院开发了聚乙烯微孔烧结管用于中药预处理,效果很好。在实施过滤操作时,为避免杂质和微粒堵塞微孔或嵌入孔内部,造成水通量衰减,一般需在料液中加入助滤剂,如硅藻土或活性白土等,以便在膜表面形成一层具有弹性的过滤层,以阻止杂质在膜表面沉积或堆积形成致密的滤饼层。

(3)用微孔滤膜进一步去除细菌、悬浮颗粒和胶体类物质。微孔滤膜孔径范围一般为0.05μm,的微孔滤膜预处理一下,污染现象,。为了恢复膜性能,,对超滤膜进行定期清洗是十分必要的[11～14]。清洗方法的选择主要取决于膜的种类与构型、膜耐化学试剂的能力以及污染物的种类。膜的清洗方法大致可以分成水力清洗、机械清洗、化学清洗和电清洗四种。其中化学清洗是减轻膜污染的最重要方法之一,一般选用稀酸或稀碱溶液、表面活性剂、络合剂、氧化剂和酶制剂等为清洗剂。如2%柠檬酸+氨水(pH=4.0),可除去碳酸盐垢及金属胶体;0.1%EDTA+NaOH(pH=11.0),可除去二氧化硅、有机物及微生物等。清洗剂可以单独使用,也可以复配。具体采用哪种清洗剂,则要视膜和污染物的性质以及它们之间的相互作用而定,可选用的清洗剂既具有良好的去污能力,同时又不能损害膜的分离性能。但如果用清水就可恢复膜的透过性能,则尽量不要使用其他清洗剂。

与传统方法相比,超滤在中药现代化生产中具有如下技术优势[15]。

(1)减少工序,缩短生产周期,节约原料(尤其是乙醇),降低成本,并有利于工厂的安全生产。

(2)能保持原配方的成分,且提高了有效成分的含量。

(3)去杂质效果好,能显著提高注射剂和口服

液的澄明度,延长储存时间,甚至长达一年半,澄明度不变。

(4)除热原效果好。热原的分子量大小决定了它能够比较容易地通过超滤去除而达到药典要求。

(5)除菌效果好。超滤后可得到无菌澄清的药液,代替加热灭菌,避免了有些药液因受热而产生沉淀,可除去部分色素。

2　超滤在中药现代化生产中的应用

超滤技术在中药现代化中的应用主要包括四个方面:①分离纯化,降低药效成分的损失,有效除去非药效成分;②浓缩,提高药效成分浓度,减少剂量;③制剂生产,、口服液等;④有机溶剂回收,,,保护环境。2.1　,采用超滤过程,经过一次处理就可以得到麻黄碱98.1%,色素除去率达96.7%以上。与苯提法、水蒸气蒸馏法和离子交换法等传统工艺相比,不仅收率提高、产品质量好、生产安全可靠、生产成本显著降低,而且避免了对环境的污染。

黄芩苷可以从唇形科植物黄芩中提取。传统工艺是用水为溶媒煎煮,然后利用其在酸性条件下沉淀,在碱性条件下溶解的特性,反复提取纯化。粗产品用等量的乙醇处理,收率仅为4%左右。王世岑[16]研究了超滤法提取黄岑苷的最佳工艺,包括药液经过预处理,选用截留相对分子质量为6000～20000的超滤膜,严格控制pH值(酸化时pH=1.5,碱溶时pH=7.0)等,产率可达6.93%～7.68%,比传统工艺高出近一倍。

甜菊苷是从甜叶菊的叶子中提取的,传统的离子交换法操作要求十分苛刻,稍有偏差,叶中所含蛋白质、多糖和色素等成分便会进入提取液,影响产品质量。因此,在甜菊苷生产过程中,常会出现沉淀、起泡等现象。何昌生[17]等用超滤法纯化甜菊糖苷,结果表明,采用超薄型板式过滤器和截留相对分子质量为1万的CA膜,工艺流程合理可行,脱色性能和除杂效果均较好,能较好地解决生产中所出现的沉淀问题和灌装时起泡问题。金银花中主要化学成分为绿原酸和异绿原酸,相对分子质量为354.3,采用截留相对分子质量为1万的超滤膜进行分离,可除去其中的多糖、蛋白

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质等大分子杂质。有效成分收率比传统的醇沉法大幅度提高,由67.8%提高到95.4%。刘振丽等[18]比较了超滤法和醇沉法从金银花中提取绿原酸的效果。用超滤法,当超滤体积为1.5倍时,绿原酸的回收率可达到99%;而用70%醇沉,绿原酸的回收率仅为67.82%。

上海原子核所用截留相对分子质量为1万的超滤膜提取银杏叶中的黄酮苷,得到淡黄色的结晶体,替代了原来用的醇沉工艺。他们还用截留分子量为1万的超滤膜对炒积壳中药液进行超滤除杂的试验,药液含固量下降30%～60%,达到了预期的效果。

还有的研究者用中空纤维膜对中药水提液成分进行分离研究,分别从益母、甘草、白芍等水溶液中分离盐酸水苏碱、甘草酸及白芍苷,以截留相对分子质量为2万的超滤膜分离提取代替了传统的苯提和减压蒸馏,节省能耗,节约有机溶剂,生产成本低、收率高、质量好、安全可靠,。2.2　制备中药注射剂()在我国,于1982年。参、,留样至今澄清度尚好。,超滤法制备中药注射液是提高中药注射剂质量的一个重大突破,为以中医理论制备复方中药注射剂开创了新的途径,为促进祖国医药的发展做出了一定贡献。

中国人民解放军空军北京医院药局1979年采用不同型号的膜超滤七种中草药注射液(葛根、黄岑、山楂、黄柏、白叶果、大黄和秦皮)和四种纯品(盐酸黄连素、芦丁、鞣酸、淀粉),通过杂质检查和主成分测试表明,超滤方法可以除去中药煮提液中的杂质,保留有效成分。1981年,他们进一步用超滤法制备中药复方注射液(菌栀黄注射液、复方丹参注射液、生脉注射液),澄明度检查(放置6个月)、粒度测定,除杂质效率检查(检查鞣质、蛋白和淀粉)及已知成分测试的结果表明,超滤法制备的中药复方注射液,杂质去除率及澄明度均符合制剂标准,并可较多地保留原配方的成分。

黄伟文等[19]用超滤法制备丹参注射液和复方丹参注射液,通过化学分析、药效及毒性试验表明,超滤法可除去杂质,保留有效成分,提高药效,且安全无毒。全山丛等对超滤法和水醇法制备的补骨脂素注射液进行试验比较研究,结果表明,超滤法工艺流程短(仅1～2天,水醇法6天),有

效成分损失少,产品色泽深且澄明度好。薄层色谱表明,其中所含的主要有效成分补骨脂素及异补骨脂素,均高于水醇法。周嘉秀等[20]采用平板式超滤器制备淫羊藿注射液,产品在稳定性、淫羊藿苷含量上都显著优于水醇法。宋洪涛等[21]用超滤法改革复方当归注射液的制备工艺,原工艺流程长(9～10天)、操作复杂、有效成分损失多,而超滤法的工艺流程缩短到2～5天,中药有效成分阿魏酸含量显著高于原工艺。薛云丽[22]在制备清开灵注射液工艺中,比较了水醇工艺和超滤工艺,结果表明,超滤法不但大大缩短了生产周期,降低了成本,而且提高了产量。

贺立中[23]用两步超滤法制备伸筋草注射液,先用截留值1～3万的超滤膜,,再用截留值6000,结果得到的注,,氯化钠含量从1,澄明度无明显变,并对,包括安全试验,均符合规定,尤其是澄明度极佳,观察15个月,合格率达到99%。

此外,杨富昌用超滤法改善柴胡注射液的澄明度、池群等用超滤法制备中草药注射液、张玉忠用超滤法处理双黄连粉针药液都取得了显著的效果。

上海福达制药有限公司采用HPL型板框式超滤器,配备1万截留相对分子质量的磺化聚醚砜膜,进行制药制剂黄芪注射液的除热原超滤,再经活性炭吸附,使产品热原合格率从原来的经常波动到目前的100%合格。由于中药液药效成分,如黄酮类、生物碱类、总苷类等成分,其相对分子质量都在1000以下,因此,制药制剂尤其是注射剂使用超滤除热原除菌是最适合的,可以使产品达到静脉注射剂的质量标准。

美国和日本等国的药典已允许大输液除热原采用反渗透和超滤技术。日本的稻见良秋用对热原吸附特性非常优异的聚酰胺为原料,制成微滤膜,然后用来过滤热原浓度为20ng/mL的自来水,过滤后水质符合药典规定,产量高达2000L/(m2 h)。另外,MueelerK、永田良、桥本雅文及Sdim等分别用不同截留相对分子质量的膜去除血液制品用水中的热原,也获得了良好的效果。2.3　制备中药口服液

中药口服液因疗效好、见效快、饮用方便而深受欢迎。原工艺用水提醇沉法,不仅流程长,所得

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产品粘度大,还含有大量亚微粒、微粒和絮状物等杂质,难以用一般的沉降、过滤、浸取等方法精制。故成品静置后易产生沉淀,影响产品质量和外观。

引起产品沉淀的一个主要原因是因为口服液中含有鞣质。鞣质是相对分子质量为500～3000的水溶性多酚类化合物,它能同生物碱、蛋白质及药物中的金属离子作用生成沉淀。例如,它与蛋白质分子、生物碱和多糖形成分子间氢键,生成不溶于水的沉淀物;鞣质的酚羟基还会与大多数重金属离子发生络合反应,使高价金属离子还原成低价态,并形成沉淀,使药液浑浊。因此必须将口服液中所含的鞣质去除。若在药液中加入聚酰胺,则除鞣质的效果更好。据报道,将口服液用截留相对分子质量为7000的膜进行超滤后,再进行灌装,则产品质量大为改观。不仅澄明度大为提高,口服液中有效部位的含量也有所提高。

在制备蛤蚧精口服液时,人参皂苷的含量为1.764mg/mL,386mg/mL。4.mL[25,26]。,通过蒽酮法测定其多糖含量。结果表明,超滤法产品的总多糖含量均高于水醇法。董波等采用超滤法处理何首乌口服液,脱色率检查、稳定性试验及其有效成分总蒽酮浓度的分析表明:超滤法可以除去药液中的大分子胶体和部分色素,提高了澄明度和外观质量,但总蒽酮含量有一定的损失。张宇等[27]将超滤法应用于四逆汤口服液的制备。通过薄层分析和分光光度法测定等证明,与水醇法相比,有效成分无显著变化,甘草酸单铵盐含量还有所增加,而澄明度和稳定性更好。宋洪涛等[28]采用超滤法制备的心脑脉舒口服液,储存一年,质量和疗效均稳定,无沉淀产生。杨张渭等[29,30]将超滤法用于人参精口服液的生产,先后作了试验研究和中试生产的研究。结果表明,其产品质量高于原有水平,而在澄明度、稳定性和除菌效果等方面,效果更好,且人参原料的成本费用相当于原工艺的二分之一。刘洪谦等试用超滤法(膜截留相对分子质量为6.0万～7.5万),精制生脉饮口服液,结果表明,超滤法不仅能较好地除去杂质,且能有效地保留原配方的成分。2.4　制备中药浸膏

目前浸膏制剂的制备工艺是先将中药材用水煎

煮,提取有效成分,再经过过滤、浓缩、干燥,制成片状或丸状等剂型。所得的制剂中,常含有大量杂质,如淀粉、多糖、蛋白质、树脂、粘液质等,使得浸膏制剂存在崩解缓慢、服用量大等缺点。

由于中药中有效成分的相对分子质量大多不超过1000,而无效成分如淀粉、多糖、树脂等杂质的相对分子质量均在5万以上,因此采用截留相对分子质量为5万以下的超滤膜,就能够将中药的有效成分分离,从而提高了浸膏中有效成分的含量和药效。

俞加林评述了用超滤法制备中药浸膏的优势。超滤法能克服传统方法制备的中药浸膏制剂崩解缓慢的缺点,使之达到与西药相同的崩解时限,浸膏体积缩小到了1/3～1/5,剂型药量少,,并可提高浸]将大孔树脂吸得到的提取物质量%,而70%～76%的有效成分被。

需要指出的是,有些中药中所含的高相对分子质量成分也具有一定的生理活性和疗效。如:一些禾本科及菌类植物中的抗癌有效成分是多糖;天花粉中具有引产作用的有效成分是蛋白质;魁寄生中具有抗癌作用的有效成分是毒肽类等。因此,在用超滤法制备此类中药的浸膏制剂时,应采取一定的措施如用微滤或其他方法先将药液中的高相对分子质量有效成分分离出来,以防止其损失。把这些高相对分子质量的化合物分离出来,制成具有特殊药理作用的药物,使中药的不同相对分子质量组分用于不同的治疗目的,以实现药物的综合利用,也是膜分离的潜在优势所在。

3　展　望

超滤作为一种新型分离技术,有一些问题至今没能很好地解决。因此,为提高超滤技术的应用效率,需要解决下述方面的关键问题:膜的污染和劣化,适于中药的专用膜装置,膜分离工艺及其产品的规范化和标准化,超滤技术在整个生产流程中的最佳切入点。

超滤技术近期的主攻方向和目标可以概括为:(1)减少药效成分损失;

(2)有效去除树脂、淀粉、鞣质、单宁、蛋白质等大分子杂质和As、Hg、Pb、Cu等重金属杂质以及残留农药成分;

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(3)提高制剂中药效成分浓度,减小剂量;(4)有效地除去热原和细菌等;

(5)简化工艺,缩短周期,节约乙醇等资源,

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降低能耗,提高经济和社会效益;

(6)开辟中药的低温制备路线,为中药生产的提取、分离、浓缩、纯化一体化工程技术的解决提供了示范。

超滤技术已经在国内外均有不少成功的应用报道。随着材料科学的发展、分析手段的进步和环境意识的增强,超滤在中药现代化生产中会发挥越来越大的作用[32]。

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ApplcationofUltrafiltrationTechnologyintheModern

ProductionofTraditionalChineseMedicine

JiangZhongyi,WuHong

(SchoolofChemicalEngineeringandTechnolgy,TianjinUniversity,Tianjin,300072)

Abstract　ThepresentstatusanddevelopmenttendencyofutilizingultrafiltrationmembranetechnologyinthemodernizationofTraditionalChineseMedicine(TCM)areoverviewed,includingthebasicprinciplesandapplicationexamplesofultrafiltrationintheseparationofTCMeffectivesites,andthetechniqueessentialsofmembranetechnology.Finally,theproblemstobeovercomeandthedevelopmentorientationofthemembranetechnologyarebrieflypointedout.Keywords　TCM,modernization,ultrafiltration,membraneseparation

(编辑　奚志刚)

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