高等有机合成 固相有机合成

有机合成化学 固相有机合成 高等有机合成

固相有机合成

概述

合化1001班 主讲：于振宁 小组人员：王 玮 宁 锐 马庆超

王小磊 崔恩峰 于振宁

有机合成化学 固相有机合成 高等有机合成

布鲁斯· 梅里菲尔德(R.B. Merrifield)博士 是世界著名的生物化学家,是Merrifield固相法的创始 人。他由于发明了固相多肤合成法而荣获1984年度

诺贝尔化学奖。科学界对梅里菲尔德给予了众多的荣誉。1 984年, 梅 里菲尔德由于固相蛋白质化学合成方法的建立而独享 了该年度的诺贝尔化学奖。瑞典皇家科学院在授予诺 贝尔奖时对他的成就评价为梅里菲尔德固相化学方法 在多肽和蛋白质化学领域带来了一场革命, 没有梅里 菲尔德的研究,今天一些几天就可以完成的实验或过程 可能花费几年甚至几十年。

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固相合成技术(solid-phase synthesis)就是把底物或催化剂锚合在某种固体载体上，再与其他试 剂反应；生成的化合物连同载体过滤、淋洗，与试剂及副 产物分离，这个过程能够多次重复，可以连接多个重复单 元或不同单元，最终产物通过解脱试剂从载体上解脱下来， 固相合成采用过量的反应试剂使反应进行完全，所以即使 反应不完全(20%~30%)也可以进行，并且通过简单过滤 就能分离纯化产物。1963 年 Merrifield 发明了多肽的固相合成法，为有机合成史揭开了 新的一页。固相有机合成反应产物分离、提纯方法简单，环境污染小， 是一种较理想的合成方法。近年来，随着对连接分子和切割方法研究的 不断深入以及各种新型树脂的发明，固相有机合成技术得到了迅速的发 展和广泛的应用，成为目前有机化学的重要领域之一。因此，研究固相 有机合成具有重大的理论意义和实践意义，为发展绿色化学与技术开拓 了新途径。认真是能力，规范是水平

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固相有机合成 (solid-phase organic synthesis,简称 SPOS) 涉及的主要反应是将反应物或催化剂键合于高分子载 体上，应用所需的反应试剂与键合于高分子载体上的反应 物进行反应，最后选择适当的试剂将目标产物从树脂上断 裂下来。

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固相有机合成适用范围： 多肽、核酸、非天然大分子化合物、杂环化合物、天然有机化 合物等。 固相有机合成有以下特点： (1) 后处理简单：反应完毕后只须通过过滤和用溶剂冲洗过量的 试剂和未反应原料即可达到分离纯化目的方法简便而且减少 了环境污染； (2) “稀释原理”的应用：交联度高而负载低的树脂(衍生官能 < 0.8 mmol g-1 )中反应中心相对分离，相当于在浓度较低的体 系中进行反应，可减少一些副反应发生； (3) 易于实现自动化：多组分平行合成 (multipart parallel synthesis) 与组合库的建立都离不开合成方法自动

化。

可以合成大分子化合物，产物不需要分离纯化， 收率高，可以实现自动化合成操作。认真是能力，规范是水平

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固相合成中的载体一般是高分子树脂，其特点： (1) 对试剂和溶剂具有化学惰性，具有一定的机械稳定性， 能够经受多次混合震荡操作，不受明显损坏，如不发生机械 性碎裂等。 (2) 不溶解但有一定的溶胀性。溶剂分子渗入树脂中，树脂 体积膨胀，内表面增大，变成类似凝胶状，使反应位置能暴 露于试剂中，利于化学反应的进行。 (3) 载体上又活性基或经过化学修饰可引入活性基，能够与 反应底物相连接，并且连接具有一定牢固性，不受后续反应 过程的影响。 (4) 载体与底物连接后，要能够在合成中间选择性地部分切 下以检测反应程度，最后还要从载体上全部解脱下产物。目前，用于有机小分子的固相合成最常用的固相载体有交联聚苯乙烯、 聚酰胺树脂、TentaGel 树脂等。另外塑料、棉花以及玻璃等其他材料也 被用作固相合成的载体。这些高分子材料常被制成 80~200 µ 的粒度均 m 匀的小球以供使用。认真是能力，规范是水平

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固相有机合成方法(1) 多头合成法 (multipin synthesis) (又称多针法)

(2) 茶叶袋法 (teabag method)1985 年 Houghten 等创立了茶叶袋法。该法设计了带微孔(φ = 74μm)的聚乙烯小袋(15 mm × 20 mm)作为固相树脂的容 器，装入固相载体——树脂珠。反应时反应物试剂及各种溶剂可 自由穿透，而树脂珠则出不来，恰如泡入水中的茶袋

(3) 光定向平行合成法 (light-directed parallel synthesis)

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固相有机反应的类型1. 亲核、亲电取代反应

(1) 固相条件下的亲核取代反应(2) 固相条件下的亲电取代反应

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2. 亲核加成

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3. 缩合反应

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4. Wittig 及其相关反应

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5.氧化还原反应(1) 氧化反应

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(2) 还原反应

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例: 多肽的固相合成: 1963 年，美国生物化学家 R.B.Merrifield发展了一种新的合 成方法-多肽固相合成法。这是多肽合成化学的一个重大突 破。它的最大特点是不必纯化中间产物，合成过程可以连续 进行，从而为多肽合成自动化奠定了基础。现在广泛应用 的"蛋白质自动合成仪"就是在这个基础上发展起来的。

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总结和展望近年来，固相有机合成反应取得了长足的发展，固相有机反 应由于其反应产物分离提纯比经典的方法简单，环境污 染较少而倍受青睐。可以预见随着新型载体连接分子和 切割试剂的不断出现将会有更多

的反应类型。固态有机 反应，由于没有溶剂分子的介入，反应的体系不同于 溶液中，造成了反应部位的局部高浓度，提高了反应效率。 同时在固态下，反应分子有序排列，可实现定向反应， 提高反应的速率与收率、选择性和空间效率。总之，固 态合成是实现绿色生产的一条理想通道，其发展前景是 诱人的。然而，并不是所有的有机反应都能在固体状态 下进行，一些有机反应在固态状态下是易爆的。在此情 况下，为了提高反应速率，使用溶剂是必要的。对有机 合成反应来说，选择最好的反应条件是非常重要的。对 于那些在固体状态下反应进行比较温和的反应，固态反 应是较好的选择。而对于那些在固体状态下反应强 烈的反应，不使用有毒溶剂的液相反应是较好的方法。但是 从实验室走向规模化生产还须在理论上和实际上继续探 索。

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