药剂

药用高分子材料凝胶在药物制剂中的应

--海藻酸钠在药物释放中的应用

学号：114508011 班级：14级药物制剂 姓名：周万里

摘 要

近年来，由于智能水凝胶在药物的控制释放、基因传送、组织工程等领域的应用前景诱人，研究者对智能水凝胶的研究十分活跃。合成类水凝胶常用的单体有丙烯酸及其衍生物、丙烯酰胺及其衍生物等，合成水凝胶具有较好的稳定性，但其生物降解性和生物相容性较差。天然类水凝胶的原料主要有壳聚糖、海藻酸钠、纤维素、淀粉等。由于这些天然多糖具有较好的生物相容性和生物降解性，同时价廉易得，因此，天然D-类水凝胶在药物控制释放领域更具有优势。海藻酸钠是β-甘露糖醛酸(-L-guluronic，G)(β-D-mannuronic，M)和α-L-按照(1→4)糖苷键连接古洛糖醛酸α而成的线型聚合物，每个糖醛酸单元上含有一个羧基，因此，海藻酸钠在中性或碱性条件下呈现聚阴离子电解质的性质。本文综述了海藻酸钠水凝胶的制备方法，包括物理交联法、化学交联法、酶交联法、互穿聚合物网络等;概述了海藻酸钠水凝胶在药物释放中的应用，包括口服给药、皮下给药、黏膜给药、肺部给药、经皮给药等;最后讨论了海藻酸钠水凝胶在研究与应用中存在的问题。 关键词 海藻酸钠 水凝胶 制备 药物释放 交联

引言 海藻酸钠(sodiumalginate，SA)是从褐藻类的

D-甘露糖醛酸海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-(β-D-mannuronic，M)和

guluronic，G)按(1→4)键连 α-L-古洛糖醛酸(α-L-接而成。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，已被用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。海藻酸钠是无毒食品，早在1938年就已被收入美国药典。

海藻酸钠含有大量的—COO，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的黏附性，可用作治疗黏膜组织的药物载体。在酸性条件下，

—COO转变成—COOH，—COOH基电离度降低，海藻酸钠的亲水性降低，分子链收缩;pH值增加时，团不断地解离，海藻酸钠的亲水性增加，分子链伸展。因此，海藻酸钠具有明显的pH敏Sr等阳离子存在时，感性。海藻酸钠可以在极其温和的条件下快速形成凝胶，当有Ca、G单元上的Na与二价阳离子发生离子交换反应，G单元堆积形成交联网络结构，从而形成水凝胶。海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细

胞和酶等活性物质的失活。

由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用。本文将主要对药物缓释用海藻酸钠水凝胶进行综述，重点介绍它们的合成方法及其在药物释放中的应用。

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正文

海藻酸钠水凝胶在药物释放中的应用

口服给药

口服给药是药物疗法中最常采用的给药方式，药物经胃肠道黏膜吸收。口服给药具价格低廉等优点。 有给药方式简便、 药物在胃部释放

虽然胃的表面积较小，不是药物的主要吸收部位，但是有些药物在胃部容易吸收。如诺氟沙星、邻氯青霉素等酸性药物，在酸性条件下较稳定，适宜在胃部溶解吸收。另外，治疗胃部疾病的药物只有在胃部吸收才能发挥疗效。胃的排空时间一般为2—3h，因此，有必要延长药物在胃部的停留时间，提高药物的利用度，减少给药次数。

边佳明等以海藻酸钠为基材，液体石蜡为起漂剂制备了钙离子交联的海藻酸钠胃漂浮小丸。该胃漂浮小丸可在pH=1.0的盐酸溶液中漂浮12h。海藻酸钠胃漂浮小丸对克拉霉素的包封率达到90.2%，但药物的释放时间仅为90min。若以乙基纤维素为包膜材料，对海藻酸钠胃漂浮丸进行包膜，则克拉霉素的释放时间可延长至300min。

核黄素(VB2)是人体必需的13种维生素之一，但是核黄素只有在强酸性的环境中稳定存在。将核黄素溶解在海藻酸钠的水溶液中，并将该混合溶液滴加到CaCl2的水溶液制成凝胶粒子，迅速冷冻干燥，即可得到负载核黄素的海藻酸钠胃漂浮丸。该胃漂浮丸可将核alginate漂浮丸在胃液中会转变成黄素在胃部的释放时间延长到350min。由于Ca-酸式凝胶粒子(羧基之间的氢键作用形成的凝胶)，现有的药物释放动力学模型，如零级释放或溶胀/溶蚀释放模型并不适合海藻酸钠胃漂浮丸，因此，海藻酸钠胃漂浮丸的释药动力学模型还有待进一步研究。

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药物在肠道释放

肠道具有较大的吸收面积，血流丰富，药物在肠道内停留时间较长，因此，肠道是营养成分及药物的主要吸收部位。蛋白质和多肽类药物易被胃中的酶降解，临床上通常采用注射的方式给药。但是长期注射给药易给病人带来不便，研究口服的蛋白质和多肽类药物是目前国内外医药界广泛关注的问题。胰岛素是由胰腺上的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖等的刺激而分泌的一种蛋白质激素，稳定性较差，易被蛋白水解酶水解。因此，口服胰岛素是药学领域的一大挑战。钙离子交联的海藻酸钠粒子或纳米粒表面孔洞较大，胰岛素的负载率较低。采用氯化钙和聚(L-赖氨酸)

复合交联法制备的海藻酸钠纳米粒对胰岛素的包封率达到78.5%，对糖尿病大鼠具有明显的降血糖作用。海藻酸钠先与壳聚糖或硫酸葡聚糖复合，再经氯化钙交联形成的纳米粒子同样可以提高胰岛素的负载率，保护胰岛素不受胃液的破坏。但是该纳米粒子“Woitiski等采用复凝聚法制只可以减小突释”现象的发生，并不能控制胰岛素的释放。备了海藻酸钠-硫酸葡聚糖-壳聚糖纳米粒子，粒径为200—500nm，胰岛素的包封率可达90%。“通过调节海藻酸钠、硫酸葡聚糖、壳聚糖和氯化钙的浓度可以控制胰岛素肠道靶向”释放。

5-氨基水杨酸(5-ASA)是一种抗炎性药物，常用于治疗溃疡性结肠炎。一般口服给药后，大部分的药物被肝脏代谢为乙酰水杨酸，失去治疗作用。将海藻酸钠和5-ASA的水溶液滴加到Ca的溶液中成球，ASA的壳聚糖-再将该微球放入壳聚糖的溶液中，即可得到负载5-海藻酸钠ASA以non-Fickian的形式从凝胶粒子中扩散出来，“靶向”微粒。5-而且具有结肠性，药物的利用度有很大程度的提高。5-氟尿嘧啶(5-FU)临床主要用于治疗结肠癌、直肠癌和卵巢癌等，但直接口服对胃部的刺激严重，注射可引起静脉炎或动脉内膜炎。以壳聚FU，FU所引起的副反应，FU糖-Ca-海藻酸钠凝胶粒子为载体负载5-可避免口服5-并且使5-可在结肠定点释放，提高了药物利用度。

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皮下给药

皮下给药是指通过注射、植入等方式使药物进入皮下组织发挥疗效。海藻酸钠水凝胶可以根据病症的不同或病灶部位改变其凝胶的组成或制备方法，这使得海藻酸钠成为皮下给药和植入治疗领域的重点关注材料。与其他皮下给药或植入材料相比，海藻酸钠无免疫原性，且不会引发炎症。用于皮下给药的海藻酸钠水凝胶的研究主要集中在海藻酸钠水凝胶的生物降解性以及是否需要后续手术治疗等方面。

皮下给药的一个重要应用领域是为软骨、骨骼和神经组织增补生长因子或粘多糖分子。血管内皮生长因子(VEGF)是临床上用于促进血管生成的一类蛋白质生长因子，其半衰期较短(不足6min)，需要反复给药。虽然目前海藻酸钠水凝胶只能通过有限的手段来控制VEGF的释放，但是海藻酸钠还是成为VEGF运载的首选材料。Jay和Saltzman研究了Zn和Ca交联的海藻酸钠凝胶不同离子交联的海藻酸钠水凝胶对VEGF的释放行为，结果表明，Lee等以海藻酸钠水凝胶作为VEGF粒子均可持续地缓慢释放VEGF，且不影响VEGF的生物活性。和纤维原细胞生长因子(FGF)的载体，研究了生长因子促进小鼠皮下组织新血管的生成情况。实验发现，凝胶周围肉芽组织层的厚度和形成血管的数量随着凝胶中VEGF剂量的增加而增加，但是血管的密度基本保持在一个恒定值。持续和局部的释放VEGF并不会增加肉芽组织周围血管的密度。海藻酸钠硫酸酯因具有类似于肝磷脂的结构而具有较BB)高的血液相容性，以海藻酸钠硫酸酯为凝胶材料，运载VEGF、血小板衍化生长因子(PDGF-b1)，和转化生长因子(TGF-皮下植入3个月，大鼠的皮下血管密度和血管的成熟率可增加三倍。

此外，甲状旁腺激素、抗生素、乙型肝炎表面抗原等生物活性物质也可通过皮下给药的方式提高其生物利用度。

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黏膜给药

黏膜给药的主要途径有口腔、鼻腔和眼部等，黏膜组织的毛细血管丰富，药物可直接进入血在尚未吸收进入液循环，避免肝脏的首过效应(首过效应是指某些药物经胃肠道给药，血循环之前，在肠黏膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象)。

口腔黏膜给药

血管多，口腔黏膜给药分为脸颊和舌下给药，颊粘膜和舌下黏膜的吸收表面积大，［90］

酶种类少、活性低。薛小燕等用海藻酸钠、壳聚糖、苹果果胶、羟丙基甲基纤维素等材料，制备了具有多孔结构的胰岛素口腔黏附片。但胰岛素的释放过于缓慢，口腔黏附片的黏附时间一般为1—2h，时间过长会增加病人的不适，因此，还需要进

［91］Miyazaki等以海藻酸钠和壳聚糖制备了地尔硫卓(主要用于降血压和一步改进。心绞痛的治疗)舌下黏附片，该黏附片可将药物的利用度从直接口服的30.4%提高到69.6%。

眼黏膜给药

海藻酸钠水溶液在眼部可快速形成凝胶，而且不需外加钙离子。海藻酸钠中G单元的含量越高，形成凝胶的速度越快。海藻酸钠在眼部原位形成凝胶可以延长毛［92］［93］

。果芸香碱在眼部的停留时间，减少药物的流失鞠凤阁等以海藻酸钠、透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖等材料制备了眼用温度敏感水凝胶，该水凝胶对眼角［94］

Motwani等以壳聚糖/膜具有较高的黏附力，可以提高眼药双氯芬酸钠的生物利用度。海藻酸钠纳米粒子为载体，负载加替沙星(抗菌消炎药)，纳米粒子虽具有较好的黏羟丙基附性，但存在“突释”现象，还需进一步改进。Liu等以海藻酸钠为黏附剂，甲基纤维素(HPMC)为增稠剂，成功制备了加替沙星眼用凝胶剂。海藻酸钠和HPMC的混合水溶液在眼部可原位形成凝胶，并且对家兔眼睛无刺激。

肺部给药

肺部的表面积约为100m，可以有效地传递药物分子。对于原发性或转移性肺癌采用口服或化学疗法一般会增加全身毒副作用，若直接将药物作用于肺部肿瘤部位，不仅可Alipour等以乳液聚合法制备了负载紫杉醇的海藻酸以提高疗效，还可以减少毒副作用。钠微球，游离紫杉醇和海藻酸钠微球负载的紫杉醇均对肿瘤有抑制作用，但海藻酸钠微球对紫杉醇具有较好的缓释性，可以减少给药次数。张莉等

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制备了粒径5—20μm的海藻酸钙微球，并以叶酸为模型药物，研究其肺部释药行为。海藻酸钙微球具有较好的肺部“靶向性，叶酸在肺部可维持一定的浓度，可持续释放24h。但海藻酸钙微球存在突释”现象，仍需要进一步研究。 经皮给药

经皮给药又叫透皮给药，一般包括软膏、硬膏和贴片。经皮给药是指药物经过皮肤吸收，可避免胃肠道对药物的影响，使用方便。

以壳聚糖和海藻酸钠复合膜为载体制备了磷酸川芎嗪透皮给药贴片，该贴片可以连续释放磷酸川芎嗪24h，且对皮肤的刺激极轻。

制备了戊二醛交联的SA/PVA互穿聚合物网络水凝胶膜，并将该凝胶膜用于盐酸哌唑SA/PVA凝胶膜表面光滑，嗪(抗高血压药物)的经皮给药系统。且具有较好的柔韧性和水蒸气渗透性。将载药的凝胶膜贴在大鼠腹部皮肤上，药物的释放时间可长达24h。原发性皮肤刺激和皮肤组织病理学研究表明，所制备的凝胶膜对皮肤基本无刺激性，可安全的使用。

将具有温度敏感性的海藻酸钠-泊洛沙姆(PluronicF127)接枝共聚物用于司来吉兰(可用于治疗早期帕金森病)的透皮给药系统。海藻酸钠-泊洛沙姆接枝共聚物水溶液发生溶胶-凝胶转变的温度为24.1—30.4℃，接近人体皮肤温度，可在皮肤表面原位形成凝胶。猪皮肤和裸鼠皮肤的实验结果表明，该温敏型凝胶可持续释放司来吉兰，减少消化道反应的出现，使司来吉兰作为一种外用的治疗制剂成为可能。

存在问题及展望

关于海藻酸钠水凝胶作为海藻酸钠具有良好的生物相容性、生物降解性和pH敏感性，药物载体的研究已有大量报道。物理交联海藻酸钠水凝胶的制备方法简单，条件温和，但凝胶的强度较差;化学交联海藻酸钠水凝胶的结构规整性较好，但条件较物理交联水凝胶的制备条件复杂，且需要将未反应的交联剂彻底去除，后处理较繁琐;IPN技术可在一定程度上增加海藻酸钠水凝胶的机械强度，但一般拉伸1.2倍后［101］2+

NNMBA交联丙烯酰胺，仍会断裂。Sun等以Ca交联海藻酸钠，制得了可以拉伸20

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倍的海藻酸钠/聚丙烯酰胺水凝胶，其断裂能为9000J/m。目前，关于高强度海藻酸钠水凝胶的研究仍较少。智能型海藻酸钠水凝胶(如pH敏感性、温度/pH敏感性、磁敏感性等)已有大量文献报道。目前，关于智能型海藻酸钠水凝胶在药物释放领域的研究多是针对某一种药物。一种疾病在发展的过程中往往会引起多种并发症。两种或多种药物的负载及其动态控制释放，可以提高药物的有效性，增加治愈病症的几率。能否制备出具有精确控制、顺序释放，且响应外部环境变化的智能水凝胶是一个较大的挑战。

此外，海藻酸钠水凝胶药物载体的靶向性也是今后需要进一步研究的方向之一。

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