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######片申报资料（药学部分）

目 录

3.2.P.1 剂型及产品组成..........................................2 3.2.P.2 产品开发................................................3 3.2.P.2.1 处方组成............................................3 3.2.P.2.1.1 原料药..........................................3 3.2.P.2.1.2 辅料............................................4 3.2.P.2.2 制剂.................................................4 3.2.P.2.2.1 处方开发过程....................................4 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性...................................13 3.2.P.2.3 生产工艺的开发.....................................19 3.2.P.2.4 包装材料/容器......................................22 3.2.P.2.5 相容性.............................................22 3.2.P.3 生产...................................................22 3.2.P.3.1 生产商.............................................22 3.2.P.3.2 批处方.............................................22 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制.................................23 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制.............................24 3.2.P.3.5 工艺验证和评价.....................................25 3.2.P.4 原辅料的控制...........................................30 3.2.P.5 制剂的质量控制.........................................30 3.2.P.5.1 质量标准...........................................30 3.2.P.5.2 分析方法...........................................30 3.2.P.5.3 分析方法的验证.....................................33 3.2.P.5.4 批检验报告.........................................90 3.2.P.5.5 杂质分析...........................................93 3.2.P.5.6 质量标准制定依据...................................94 3.2.P.6 对照品.................................................96 3.2.P.7 稳定性..................................................97 3.2.P.7.1 稳定性总结.........................................97 3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺.......................98 3.2.P.7.3 稳定性数据.........................................98 附件..........................................................112

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申报资料正文

3.2.P.1 剂型及产品组成

######片是一种独特的具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是心血管治疗药物中比较理想的长效降压药，也是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。

######最早由美国##公司研制开发成功，1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。1992年7月获得美国FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得药品行政保护，已于2001年6月1日期限届满。商品名为######?，规格有##mg、##mg、##mg，属世界最畅销药物之一。国内已有多家药厂生产，首先批准上市的生产厂家为苏州东瑞制药有限公司，商品名为######?，规格有##mg、##mg、##mg。

本品参照美国##制药有限公司生产的######片（商品名：######? ）和苏州东瑞制药有限公司生产的######片（商品名：######? ）进行仿制研究，上市的######片剂型为片剂，规格有##mg、##mg和##mg。为保证本品与上市药品一致，确定本品的剂型为片剂，确定开发规格为##mg和##mg。

（1）片剂

表3.2.P.1-1 ######片（规格：##mg）处方组成 成分 ######（以######计） ###### ###### ###### ###### 工艺中使用到并最终去除的溶剂 成分 ######（以######计） ###### ###### ## ###### 工艺中使用到并最终去除的溶剂 用量 3.47mg（##mg） ###mg ###mg ##mg ##mg 无 过量加入 无 无 无 无 无 作用 活性成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 执行标准 WS1-(X-228)-2004Z-2010 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 表3.2.P.1-2 ######片（规格：##mg）处方组成 用量 6.9##mg（5.0mg） ##mg ##mg ##mg ##mg 无 过量加入 无 无 无 无 无 作用 活性成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 执行标准 WS1-(X-22##)-2004Z-2010 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 中国药典2010年版二部 ######、######、######、##、######质量标准和检验报告分别见附件1-1、附件1-2、附件2-1、附件2-2、附件3-1、附件3-2、附件4-1、附件4-2、附件5-1、附件5-2。 （2）产品所使用的包装材料 本品包装采用铝塑泡罩包装，包装材料组成见表3.2.P.1-3。

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表3.2.P.1-3 包装材料组成 包装材料 聚氯乙烯固体药用硬片（PVC） 药品包装用铝箔 生产厂家 浙江天成医药包装有限公司 佛山市顺德区佳晨实业有限公司 注册证号 国药包字200701##9 国药包字20100345 有效期限 执行标准 2012年4月27日 国家药品包装容器（材料）标准YBB00212002 2015年5月25日 企业标准QB/SJC02-2010 包装材料聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔质量标准、检验报告分别见附件6-1、附件6-2、附件7-1、附件7-2。 3.2.P.2 产品开发 本产品以对照药品（######）为参比制剂，参照美国##制药有限公司生产的######片进行仿制研究，规格为##mg、##mg、##mg，为保证本开发产品剂型与规格与对照药品一致，故确定本品的剂型为片剂，本公司结合市场需求和临床用药的需要，开发的规格为##mg和##mg。依据美国FDA药品说明书【附件##】、######片的美国专利【专利号：US4##79303，附件9】，对本品处方组成、生产工艺、包装材料进行考察。最终拟定合理的处方工艺，将自制片和对照药品进行对比研究。

3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 （1）原料理化性质 中文名称：###### 英文名称：## 汉语拼音名：##

Cas登记号：####130-12-6 化学名称：## 结构式：

分子式： 分子量：## 理化性质：本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解，在水中几乎不溶。 （2）原料与辅料相容性试验 本品处方组成与原研药完全一致，所用辅料均为口服固体制剂制备的常规辅料，均已收载入中国药典现行版，且各辅料性质稳定。为了客观评价原料与所使用的辅料相容性问题，本试验对原料与各辅料进行了相容性试验。 本品处方辅料组成为######、######、##和######，处方组成如下： 表3.2.P.2-1 原辅料相容性试验配比（##mg规格片剂） 物料名称 ######（以######计） ###### ## ###### ###### 片重 处方量（mg） 6.94（5.0） ## ## ## 2 199 将各辅料按照上表的配比混合，制备成混合辅料；原料分别与######、######和##按照1:5的比例混合；原料与######按照20:1的比例混合；分别放置于高温（50℃）条件下，并于0、14天取样测定，观察外观、有关物质及含量的变化情况，采用原料

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及混合辅料做同步比较检测，初步测定处方的稳定性。测定结果见下表3.2.P.2-2。 表3.2.P.2-2 原辅料相容性试验结果 时间 杂质 性状 原料 原料+ ## 类白色粉白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 末 无吸收 0.021 0.020 0.021 0.021 无吸收 0.021 0.020 0.021 0.021 - 12.00 12.10 12.01 ###.77 类白色粉白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 末 无吸收 0.021 0.0### 0.022 0.022 无吸收 0.055 0.057 0.056 0.05## - 12.02 12.05 12.05 ###.61 混合 辅料 原料+###### 原料+ ## 原料+ ## 类白色粉末 0最大单杂 0.020 有关物天 质（%） 总杂 0.020 含量（%，mg/mg） - 类白色粉性状 高末 温最大单杂 0.024 有关物14质（%） 总杂 0.05## 天 含量（%） - 有关物质检查方法详见3.2.P.5.2（页码：31～32）；含量测定方法详见3.2.P.5.2（页码：33）。 由结果可知，在上述条件下，各物料性状无明显变化；混合辅料无吸收，不干扰样品的检测；各辅料均不与原料发生反应，没有使样品有关物质增加，含量也没有明显差异，满足产品生产的要求。 3.2.P.2.1.2 辅料 ######片的原研厂家为美国##制药有限公司，根据美国FDA网站公布的药品信息【附件##】和美国药品专利信息【专利号：US4##79303，详见附件9】，片剂处方包含######、######、##和######。分析以上各辅料在处方中的作用，######为填充剂，兼有崩解剂作用，######为稳定剂，##为崩解剂，######作为润滑剂。为保证我们研究的######片与原研药尽量一致，我们首选原研药的处方组成，通过比例的调整来筛选######片的处方。因此我们在研究该产品处方时，选用以上几种辅料，对各组分比例进行调整，对处方进行筛选，筛选过程中以混合物料的流动性、休止角以及片剂的崩解时限、脆碎度作为初步筛选指标。 本品所用辅料均有药用资质，为口服固体制剂常规辅料，且用量均在FDA批准的片剂最大用量范围内。各辅料作用、用量及最大用量（以美国批准的片剂最大用量为参照）见表3.2.P.2-3。 表3.2.P.2-3 ######片辅料作用、用量、最大用量表 辅料名称 ###### ###### ## ###### 作用 填充剂 稳定剂 崩解剂 润滑剂 ##mg规格用量（mg/片） ### ### 4 1 ##mg规格用量（mg/片） ## ## ## 2 最大用量（mg/片） 13##5.5 ##50.0 ##76.0 400.74 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 （1）对照药品基本信息 1. ##mg规格药品 通用名称：######片 商品名称：###### 来源：##制药有限公司 批号：1005014

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生产日期：2010.02 有效期至：2015.01 性状：本品为白色片。 规格：##mg

平均片重：200mg

贮藏：遮光，密封保存。 2. ##mg规格药品

由于########mg规格未在国内上市销售，故##mg规格采用######进行比较研究。 通用名称：######片 商品名称：######

来源：苏州东瑞制药有限公司 批号：091112032

生产日期：2009.11.25 有效期至：2011.11.24

性状：本品为白色或类白色片 规格：##mg

平均片重：##0mg

贮藏：遮光，密封保存 （2）药品开发

在片剂的制备工艺上，常用的有湿法制粒和粉末直接压片二种工艺。由文献【附件##】报道，######在水中微溶，且要避光保存。由公布的美国专利【附件9】中对制备工艺的描述，可以看出，其采用了粉末直接混合压片的制备工艺。

由于湿法制粒工艺为片剂的常规制备工艺，我们试验中采用湿法制粒压片和粉末直接混合压片两种工艺，通过试验比较，粉末直接混合压片工艺能取得满意效果。所制得的片剂硬度适中，片面光洁，崩解迅速，产品稳定性较好，有关物质与原料比较，没有明显增加，制备方便，各辅料不干扰样品的测定，片剂的脆碎度小，满足片剂的生产要求。

在处方筛选过程中，考虑到两规格处方各成分比例完全一致，故处方筛选选用##mg规格一种规格进行试验。

1.湿法制粒工艺

本制备工艺为一般片剂常用的制备工艺。参照原研药品处方组成，######与各辅料采用等量递加的方式混合均匀，用水为粘合剂，湿法制粒。

1.1设计处方组成

小试试验处方组成见表3.2.P.2-4。

表3.2.P.2-4 ######片（规格：##mg）湿法制粒工艺处方组成 处方 ######(######)（mg） ######（mg） 碳酸氢钙（mg） ##（mg） 水 ######(mg) XS1 6.94（5.0） 140 40 10 适量 2 XS2 6.94（5.0） 124 62 4 适量 2 XS3 6.94（5.0） 160 20 10 适量 2 XS4 6.94（5.0） ## ## ## 适量 2 XS5 6.94（5.0） 130 40 20 适量 2 XS6 6.94（5.0） 120 60 10 适量 2 1.2制备工艺 1.2.1取######、######、######、##分别过##0目筛，备用；

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