核苷类药物治疗慢性乙型肝炎“路线图”的概念

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Oc . 2 0 V l 1 N 5 t 0 7, o 2, o.

国际学术动态

核苷类药物治疗慢性乙型肝炎“线图”路的概念何长伦 于乐成

编者按：慢性乙型肝炎核苷类药物治疗过程中，路线图概念的提出有一定的指导价值，可以提前预测疗效、结局和减少耐药性发生的风险应该通过更多的临床实践，一步验证、充和修改。但是必须指出，线图的提出不能替代 A S D、 P S进补路 A L A A L和中国治疗指南。这些指南或共识是预防和治疗慢性乙型肝炎的纲领，应遵循的基本原则，内容涵盖病毒学、行病学、防、理原则和药物的选择和运用。而路线图则是在核苷类是其流预处抗 H V药物过程中的一个具体策略， B以监测和改进治疗结果。所以路线图是对指南或共识的一个补充，者相互配合应用，二有助于改进治疗效果。

此外在应用抗病毒药物后，毒栽量早期的降低与疗效、药性等的关系，经在用 H A T抗艾滋病的综合疗法 )疗 H V感染和 PgF病耐已 A R(治 I eIN加利巴韦 利治疗慢性丙型肝炎的实践中加以证明。在抗病毒治疗过程病毒动力学的研究中，此从理论上加以阐明。路线图是在总结抗病毒药( HV、对抗 I抗 H V和抗 H V的大量临床试验基础上，出的概念， C B )提以指导临床实践。路线图的概念适用于所有的核苷类抗 HB治疗。所以路线图的概念决不是 V某些个人或某些小组的创造发明，不应成为某些利益集团的专利也

l资深肝病和病毒学家于 20 2位 0 6年 9月 2日在英国伦敦就口服核苷 ( )似物治疗的慢性乙型肝炎 ( H )行讨论酸类 C B进

在很大程度上与病毒进行性复制的水平有关，反映了药物的这抗病毒能力和 H V基因的耐药变异性。 B ( )拉米夫定拉米夫定治疗 19例亚洲 H e g阳性患一 5 BA者并且平均随访 3 0个月的试验显示，疗第 2治 4周 H V D A> B N

和总结。会议指出在治疗过程中对血清 H V D A进行监测的 B N重要性，别

是治疗第 l和 2监测的意义。根据“期病特 2周 4周早

毒学应答 ( V )可较好预测治疗结果和降低耐药危险。将治 ER”疗第 l 2周血清 H V D A水平较基线水平下降的幅度小于 1 B N

l贝/ l患者发生 Y D 0拷 m的 M D变异的几率高达 6%, 3而在 H V BD A<1拷贝/ l患者仅为 2%。另一项在非亚洲患者中 N 0 m的 l

l .贝/ l为原发性失效；第 2 o。 g拷 m称在 4周的治疗应答应当划分为：毒学完全应答 ( o p t vr o i rs ne、毒学部分应病 cm l e i l c ep s)病 e o g o

进行的小型研究显示，米夫定治疗过程中 H V D A水平持拉 B N续超过 P R法检测下限 (0 C 1拷贝/ 1 m )的患者，生耐药的风险发

答 ( atlv o g epne及“毒学不充分应答 (ndq a pra il i rs s) i r o c o病 i eut a ev o g ep ne”针对患者的治疗应答给予相应处理，而提 i l i rs s), roc o从出了治疗“线图”概念。路的一

加大； BA H e g消失仅见于那些在治疗第 2 4周不能测及 H V BD A的患者。 N ( )替比夫定一项包含 14例患者的 1b期临床验证二 0 I 对替比夫定、米夫定及两者联用的效果进行了比较，疗第拉治 2病毒抑制的程度与治疗第 5 4周 2周的临床结果及病毒学效应强烈相关。所有在第 2 4周不能检测出 H V D A B N (<2 0拷贝， 0 m)患者，第 5 1的在 2周仍然不能检出 H V D A在Ⅲ期全球验 B N。

、

路线图的提出

慢性乙型肝炎治疗过程中的动态监测，般有血清 A T水一 L

平、BA H e g和 H V D A。根据对 2前瞻性临床试验， 3 0 B N 6篇共 O 4例患者的分析，治疗中 H V D A的水平与肝组织学、化和血 B N生

清学应答有显著的相关性，作为评估治疗效果重要的依据。可 同时，疗过程中 H V D A下降的幅度与出现耐药性病毒突治 B N变明显相关。如果慢性乙型肝炎患者血清中的 H V同时存在 B野生株和变异株，者可

能是耐药性变异株。病毒复制的程度后与出现变异株相关，高度活动性复制状态时，现耐药变异即出株的概率增高。药物治疗后，能显著抑制病毒的复制，现如出耐药株的机率则显著减少。因此根据药物治疗后早期病毒抑制的应答，明显降低耐药的出现，而取得较好的治疗结果可从和长期疗效。通过对几种核苷类药物治疗应答与耐药性关系 的分层分析，为治疗后 l~2认 2 4周的病毒学效应，于预测和对评估疗效具有重要的意义。在这个基础上，出了所谓“线提路

证中，2例 H e g阳性患者被随机分入替比夫定组和拉米夫 91 BA定组并治疗 2年。第 2 4周 H V D A水平较低是第 5 B N 2周临床及病毒学效应最好的预测指标，管 H e g态如何。第 2不 BA状 4周经 P R法检测 H V D A为阴性者，%在第 5 C B N 9 0 2周 H V D A B N

仍为阴性 ( 0<30拷贝/ 1,不足 1的患者出现耐药。而 m)仅%且， 2第 4周的 H V D A水平也可很好地预测 2年后的有效治 B N疗结果。

( )阿德福韦治疗第 4周和 l三 2周 H V D A水平的变 B N化不能预测 H e g阴性患者第 1 4周对阿德福韦的耐药。然 BA 4而，元分析显示， 4多第 8周的 H V D A水平是发生阿德福韦 B N耐药的预测因子。第 4周 H V D A<3l、 8 B N o。 3~6 l I>6 g g和 o。 l 贝/ l,第 14周分别有 4、6和 6%发生耐药。 0拷 g m者在 4% 2% 7 因此，期 (疗第 2早治 4周 ) B N H V D A水平的预测作用可能不适用于阿德福韦。据报道， B A阴性者对阿德福韦的基因型耐 H eg

图”概念，以指导如何更好地应用核苷类药物治疗慢性乙的可型肝炎。

二、病毒治疗过程中 H V D A抑制时相抗 B N在接受口服抗病毒治疗的患者中，药和病毒突破的出现耐

药在服药 5年达 2%,应的病毒学突破率为 1%;在 9对 6而 H e g性者，用阿德福韦 5年后的基因型耐药率高达 BA阳服

作者单位

:102南京军区肝病研究所 2004 2%

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肝脏 20 07年 l第 l第 5期 O月 2卷

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( )替卡韦恩替卡韦致 H V耐药易变性低。对拉米四恩 B夫定耐药的患者服用恩替卡韦第 2 4周的 H V D A水平，可 B N亦预测长期治疗的结果及最终是否出现恩替卡韦耐药。 三、荐的 C B治疗过程中监测及处理的“线图”推 H路 在抗病毒治疗过程中对患者进行监测的目的是评估药物的安全性、药依从性及治疗应答等。早期病毒学应答 (E R)服 V 在预测“发性治疗失败”预测持续治疗的可能结果 (组织原及肝学改善，病临床进展的可能性减少，或发生耐药并出现病肝和，毒学突破继而可能引起持续性肝病进展 )方面尤具价值。通等过复习现有资料，成了一种共识，不论是对 H e g阳性还形即 BA是 H e g阴性 C B患者， B N水平或残存水平是判断治 BA H H VD A疗过程中对治疗产生应答的最为有用的标志物。虽然 H V B

D A水平较基线水平下降是临床验证中最常用的判断药物抗 N病毒效能的方法，一致认为残存 H V D A水平是判断治疗但 B N结果和耐药发生的更好标志。因此，基线 H V D A水平没对 B N有必要进行深入考虑，尽管它在治疗开始前对治疗结果有一定的预测价值。图 1这种“线图”行了描述。本次会议沿对路进用了以前对“发性治疗失败”定义，抗病毒治疗在第 l原的即 2周未能将 H V D A水平降低≥1l . U m。原发性治疗失败 B N o。I/ l g一

般认为属于少见事件。若原发性治疗失败的原因不是由于

患者的依从性问题，提示需要更换治疗方案。则 推荐监测血清 H V D A水平的第 2个时间点是第 2 B N 4周。 不论是对 H e g阳性还是 H e g阴性患者，都是十分必要 BA BA这的。第 2 4周的应答被划分为完全、分和不充分病毒学应答。部

治疗第 1评估是否存在“ 2周原发性无应答”

/\厂、厂、

病毒学应答：

HB NA较基线下降≥ VD1 U m或≥ 5拷贝/ 0I/l O m1

原发性治疗失败： H V D A较基线下降< B N1 U m或≤ 5拷贝/ 0I/ l O m1

‘患者依从性良好： 加用更强的抗病毒药物1 『

患者依从性不佳： 督促劝说坚持治疗

治疗第 2 4周评估疗效的早期预测因子

l厂、厂

、 r、厂

1 『、

完全病毒学应答： P R检测 H V D C B NA为阴性\

部分病毒学应答： 6/ (0 0l ml30拷贝/ 1 U ml≤ H NA<2 0 0 U m1 BV D 0/ I (0 0 0贝/ l 1 0拷 m1\

不充分病毒学应答： H V D A> 20 01 m B N 0 U/1 (0 0 0贝/ 1 0拷 m”/\

/以瞬一药物继续

/

\ r基因屏障高的药

抗病毒能力欠佳的测一次并在 4周后 8继续监测

\加用更强的抗病

基因屏障低的药

治疗，每6个月监翱0饮

物：加用基因变异特点不同的第二重药物

物：每3月监测一次并在 4 8周后继续监测

药物：每 3个月监

毒药物；每3个月监测一次

/若第 4周获得完全 8病毒学应答，则继续治疗

\若第 4 8周未获得完全病毒学应答，则加用一种更强且无交叉耐药的药物

图 1慢性乙型肝炎口服抗病毒药物治疗过程中处理的“线图”路原文如此，为≥ 1l lI/ l亦即 l或 1指数级 )应 o 0 Um ( g O倍个

病毒学完全应答 (o p t vroi rsos)定义为血清 cm le i l c epne e o g H VD A<6 ur 30拷贝/l即标准 P R方法的检测下 B N 0 I, l(0 n m, C限 )现有绝大多数资料均以 H V D A<30拷贝/ l为不能。 B N 0 m作检出 H V D A的域值。对于获得完全病毒学应答的患者，继 B N应续使用同一种药物，且在医师指导下每隔 6月进行复查。并个 病毒学部分应答 (ai i l i rsos)定义为第 2 pra v o c epne tl r g o 4周残存血清 H VD A<200I/ l g拷贝/ 1。处于部分病 B N 0 m ( l。 U 4 o

0 m)

毒学应答的患者，服用的是基因屏障低的药物 (拉米夫若如定 )则可加用适当的、交叉耐药的第二种药物进行治疗，,无以预防耐药和病毒突破。若服用的是具有强力抗病毒效应 (恩如替卡韦 )应每隔 3个月进行复查，直持续到 4周以上。若服，一 8用的是较温和抗病毒效应且相对难致 H V耐药变异的药物 B (阿德福韦 )应每隔 3个月进行复查；第 4如，若 8周仍表现为部分病毒学应答，表现为不充分病毒学应答， H V D A水平或则 B N

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Chn s p tlg, O t 0 7, l1 No 5 i e e He aoo y c .2 0 Vo 2, .

不论是稳步下降还是接近检测不出，应考虑更换治疗方案；均 若第 4 8周出现完全病毒学应答，可继续按原方案继续治疗。则

IN或 Pg N Fa el a治疗过程的处理。焦点是对核苷 ( )似物治 F酸类

疗过程中的早期病毒动力学应答的处理； 2是否适用于应用 ()IN治疗失败后以核苷 ( )似物进行治疗的患者， F酸类目前尚不

病毒学不充分应答 ( aeut v o g sos)定义为第 i dqa i l i r pne n e ro ce2周 H V D A>20 0 I/ l4l,贝/ 1。这一欠佳应答的 4 B N￣ 0 U m ( g拷 o。 m)

肯定；3未涉及初始治疗方案中包括 2种或 2种以上抗病毒药 ()物者的监测策略； 4可能需要根据不同的疾病阶段 (轻度肝 ()如

判断域值之所以被接受，因为目前的证据显示，这种 H V是在 B D A水平状态下可能仍然存在疾病进展；且如果治疗过程中 N并 这种状态持续存在，病毒耐药及突破更加常见。处于不充分则病毒学应答的患者，要更改治疗方案：换用具有更强抗病需或毒作用的药物 (提是如果可以获得这种药物 )或加用第二种前，药物 (先选用没有交叉耐药者 )续治疗。一旦更换了治疗优继

病和进展性肝病 )行不同的运用； 5尚不肯定在监测基线进 ()H VD A的同时也考虑其他基线因素

是否可改善预测策略的 B N效能； 6没有考虑 H V基因型； 7没有考虑接受长期持续免 () B ()

疫抑制治疗者的监测策略；8对患者进行监测并非是为了缩 ()短疗程。推荐在未来有关前瞻性临床验证中，治疗过程中监对测的价值进行评估。只有在获得了这些资料以后，可在临床方实践中鼓励每隔 3~ 6个月进行治疗过程中监测。鉴于以当前的建议进行研究将获得相关新的信息，期这种“线图”随预路将之进行修正。 (文参见： l i l at e t o g n e a l, 0,:9—9 )原 C i c s one l ya d H p t o 2 7 5 8 08 7 n aG r ro og 0 y(收稿 1期：070.0 7 1 20.83 )

方案，继续每隔 3个月进行监测。第 4宜 8周以后的监测间隔， 应根据监测结果进行调整； H V D A降至检测不出的水平，若 B N可在内科医师指导下延长至 3~6个月监测一次。对于进展性

肝病患者，论病毒学应答如何，应每隔 3个月监测一次。不均四、路线图”局限性“的

路线图的应用存在若干潜在限制性： 1不适用于普通 ()

乙型肝炎病毒耐药的标准化命名、检测及处理张欣欣邓俊

慢性乙型肝炎的治疗在过去的 1 0年中取得了长足的进

的剂量为 1 gd此剂量的抗病毒效力比不上高剂量，也是 0m/,这

展，目前已经有两种干扰素以及 4种核苷 ( )药物被批准上酸类市。然而，苷 ( )药物 4周疗程结束后，往很难达到对核酸类 8往病毒的持续抑制，长期甚至是无限期的治疗会增加病毒耐药而产生的风险。病毒耐药的产生及患者依从性差是导致乙型肝炎治疗失败的最重要原因，此，必要对乙型肝炎病毒耐药因有

阿德福韦原发性无应答率高的最重要原因。研究证明，疗 6治~

1月后较高的 H V D A含量，病毒耐药的发生率呈正 2个 B N与

相关。因此原发性无应答的监测非常重要。 ( )继发性治疗失败 (病毒学突破 )病毒学突破往往二或

伴随着病毒耐药的出现，被定义为在患者

依从性良好，初它且始治疗有效的情况下，在连续两次相隔 1月以上的样本检测个

相关的命名标准化，括核苷 ( )药物的基因型耐药、型包酸类表耐药以及临床耐药。 D A检测推荐用国际卫生组织 ( O) N WH指定的标准单位 (U m ) I/ 1。一

中，血清 H VD A水平较治疗过程中的最低点升高大于等于 1 B N l,U m。对伴随转氨酶升高的患者来说，须证实第二次样 o。/l gI无本中血清 H V D A升高。与野生株相比，多数 H V耐药变 B N大 B

、

病毒耐药的临床分类

( )原发性治疗失败 (无应答 )核苷 ( )药物治疗一或 酸类

异株复制能力下降，以开始时 H VD A浓度比较低，如果所 B N但继续原有治疗，着代偿性变异的出现和累积，毒的复制能随病力得到恢复，而导致病毒反弹， B N从 H V D A水平将会逐步增加，甚至超过治疗前的水平。

6个月后，者血清 H V D A较基线下降小于 1l,I/ l称患 B N o。Um, g为原发性治疗失败。之所以如此定义，因为它超过了 H V是 B D A定量检测法的误差，而能真实地体现病毒学应答， N从但

H V D A水平 ll。um的下降在临床治疗中意义并不大。 B N 0 I, J 原发性无应答可能与宿主、毒以及药物因素有关。患者体内病酶的个体差异，括将药物前体转化为药物活性形式的酶以及包

( )生化学突破生化学突破是指病人达到初始应答，三 转氨酶正常后继续治疗转氨酶再次升高。血清转氨酶可能在病毒学突破数周或数年后仍保持正常。生化学突破常常与病毒反弹同时出现，某些病例中，氨酶出现明显上升，而形在转从成肝炎爆发 (氨酶大于正常值上限的五倍 )但肝功能失代偿转，罕见。

将核苷 ( )药物磷酸化为其三磷酸活性形式的磷酸化酶，酸类在

原发性治疗失败中起着一定的作用。一些病毒株对于某种或某些抗病毒治疗敏感性较低，近对 1阿德福韦原发性无应最例答的研究支持了这一观点。抗

病毒药物的剂量和效力也对应

二、因型耐药的定义、名及其检测基命病毒耐药中的一个基本问题在于如何定义耐药变异。当

答效果起着重要的作用。以阿德福韦为例，准治疗乙型肝炎批作者单位：005上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 202

变异在复制过程中出现时，形成了一个核苷酸的置换。它可便以是同义置换 (伴有氨基酸的改变 )也可以是错义置换 (不，伴有氨基酸的改变 )耐药突变株会引起氨基酸的改变，而降。从

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