深部真菌感染的实验室诊断

第十篇 商品试剂和设备 第三章 深部真菌感染的实验室诊断 第一节：1-3-β-D-葡聚糖测定

1、1-3-β-D-葡聚糖测定（G试验）浊度法及显色法检测原理分别是什么？

答：浊度法检测原理:1,3-β-D-葡聚糖能特异性激活鲎试剂中的G因子，活化的G因子使凝固酶原转变成凝固酶，凝固酶作用在凝固蛋白原上，通过酶切的作用，产生凝固蛋白，发生凝固反应，从而引起检测溶液透光率变化，根据检测被测溶液透光率变化对真菌1,3-β-D-葡聚糖浓度进行定量。

显色法检测原理：1,3-β-D-葡聚糖能特异性激活鲎试剂中的G因子，活化的G因子使凝固酶原转变成凝固酶，凝固酶作用在显色底物上，通过酶切的作用，将寡肽和显色基团（PNA）分离，显色基团的量和1,3-β-D-葡聚糖的量呈正比，根据检测其溶液吸光度变化对真菌1,3-β-D-葡聚糖浓度进行定量。

2、G试验显色法检测较浊度法有哪些优势？

答：（1）有效的排除干扰，特异性明显提高；

（2）显色基质使其灵敏度大为提高； （3）适用于血清标本的检测。

3、为什么同一份标本在不同实验室检测结果不一致？

答：这与检测系统有关。目前G试验没有行业标准，只有企业标准。而不同

厂家设计生产的检测系统（包括试剂和仪器）的性能不同，这里涉及到使用的标准品、试剂来源等 ，故检测结果不具有可比性。

4、G试验结果提示病人有真菌感染，而真菌培养结果为阴性，如何解释？

答：这主要与培养法和非培养法检测的原理不同和对疾病诊断的窗口期不同

有关。真菌进入人体后，会在较短的时间内释放出1,3-β-D-葡聚糖，因此，在感染早期就可能呈现阳性结果。而培养则需要细菌在体内有一定的增殖过程，因此

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在感染的高峰期培养阳性率高。有文献报告血浆1,3-β-D-葡聚糖在侵袭性真菌感染症状出现前5天就可呈检出。

方法学上讲，内毒素和1,3-β-D-葡聚糖检查多采用鲎试验方法，具有简便、快速、定量的特点，而培养则需要时间，细菌和真菌的体外生长需要一定的条件，如果条件（例如培养基、温度、时间等） 如掌握不好，则难于培养成功。根据文献报告，对侵袭性真菌感染的诊断，血浆1,3-β-D-葡聚糖的诊断特异度和敏感度均高于培养，其ROC曲线下面积（AUC）也大于培养方法。

5、血培养阳性，G实验为什么是阴性？

答: （1）病人存在吞噬细胞功能缺陷，如粒细胞缺乏症等，真菌进入血液但是没有被吞噬细胞处理，1,3-β-D-葡聚糖没有释放出来，或释放的很少，故G试验阴性。（2）进入血液内的真菌数量很少，1,3-β-D-葡聚糖释放的很少，没有达到G试验检测最低限。（3）使用了抑制1,3-β-D-葡聚糖释放的抗真菌药物，如棘白菌素类等。

6、病人甲的临床表现比病人乙的轻，可病人甲的检测值比病人乙的检测值高？

答：这里有几方面的问题。第一，病人免疫功能有差异。真菌进入人体后，需要在吞噬细胞作用下，才能将细胞壁上的1,3-β-D-葡聚糖释放到血液或其他体液中，被检测出来。如果病人吞噬细胞功能减低，真菌不能被吞噬破坏，细胞壁上的1,3-β-D-葡聚糖不能释放出来，也就无法检测出来。这时病人病情可能更为严重。第二，疾病的不同阶段，1,3-β-D-葡聚糖水平是有变化的。一般来说，随着抗真菌药物的治疗，感染的控制，1,3-β-D-葡聚糖水平也会相应下降。因此，如果两个病人处于疾病的不同阶段，其检测结果是不可比较的。

此外，不同的真菌1,3-β-D-葡聚糖水平也不同。如念珠菌感染者血清1,3-β-D-葡聚糖平均值为755 p g/ mL ，曲霉感染者1,3-β-D-葡聚糖平均值为1 103 pg/ mL ，镰刀霉感染者1,3-β-D-葡聚糖平均值为1 652 pg/ mL ，接合菌（毛霉、根霉） 细胞壁不产1,3-β-D-葡聚糖，感染接合菌的患者血清1,3-β-D-葡聚糖值为0 ，隐球菌细胞壁外有荚膜包裹，因此不易检测到细胞壁上的抗原，但是在一定条件下荚膜自身可释放出极微量的1,3-β-D-葡聚糖到血清中，所以检测值可大于0，

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但仍小于阳性判断标准。而对于口腔和其他器官的真菌定植患者，1,3-β-D-葡聚糖值也较低，一般不超过20 pg/ mL（或者其他检测热体系的阳性诊断值）。

7、G试验为什么要强调连续检测？

答：1,3-β-D-葡聚糖水平是随着疾病过程而变化的。因此，在感染的最早期，细菌或真菌刚刚进入人体，数量较少，因此检测不出来。或者由于病人机体免疫功能的变化，1,3-β-D-葡聚糖的产生速度和量也有变化，或者由于某些干扰因素存在造成假阳性或假阴性结果。因此，不能只靠一次检测结果就判定有无感染，我国许多侵袭性真菌感染诊断标准中都要求２次检测结果均大于诊断值才有诊断意义。此外，检测应覆盖整个疾病过程，特别是在疾病早期更应重视连续检测，以免出现漏诊或误诊。

8、为什么G试验的重复性不理想？

答：1,3-β-D-葡聚糖自身一些理化性质就可以影响G试验。反应易受葡聚糖的分子量、分支度，特别受到三维结构的影响。发现平均分子量在6.8-216.0kDa之间的1,3-β-D-葡聚糖，随其分子量增加和分支度减少，激活G因子的能力越强；分子量在6.75-27.50 kDa之间的1,3-β-D-葡聚糖的裂褶菌多糖对G因子的级联反应有抑制作用。Aketagawa等发现单股螺旋的1,3-β-D-葡聚糖在G因子反应中起着决定性作用；Nagi等在研究试验条件时发现三股螺旋的1,3-β-D-葡聚糖不与G因子反应。故该法测定之前常用NaOH对1,3-β-D-葡聚糖进行预处理，使其转化为单股螺旋的1,3-β-D-葡聚糖，已减少实验误差。会不会真菌释放的1,3-β-D-葡聚糖发生上述变化，尚不清楚。

不同批号的鲎试剂标示值相同，但试验结果不尽相同，尤其是接近失效者的灵敏度有明显下降的趋势。所以在更换批号或者用接近失效期鲎试剂的时候，应对灵敏度进行复核，以确定本批鲎试剂的实际灵敏度。

9、哪些抗菌药物对G试验有正干扰现象？

答：文献报告磺胺类、阿莫西林/克拉维酸、头孢类药物药物可造成假阳性。头孢菌素类中可能涉及头孢哌酮钠、头孢美唑钠、头孢米诺、头孢西丁、头孢噻

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肟钠、头孢噻肟和头孢哌酮/舒巴坦钠。此外厄他培南也可能造成假阳性，具体机制尚不清楚。哌拉西林/他唑巴坦尚不清楚有无干扰，但对半乳甘露聚糖（GM）试验有正干扰。

10、患者使用可引起假阳性的血液制品，含真菌成分的抗肿瘤药物或者透析治疗及手术后多长时间检查G试验可避免假阳性？

答：血液制品中白蛋白和免疫球蛋白可激活 G 因子途径，对G试验影响很大。文献报告，静脉输入IgG 10g可使血浆Ｇ浓度升高达300pg/mL以上，这足以误诊为侵袭性真菌感染（IFI）。血浆Ｇ的平均半衰期为20（3.1-181.3）h ，推断在1周后复查1,3-β-D-葡聚糖浓度应明显下降或转阴，可作为与IFI的鉴别。 这与上述物质的代谢有关，抗菌素一般48小时后上述物质代谢完成或排出体外，但是血浆制品，包括白蛋白代谢半衰期较长，一般需要停用10天左右再查合适。

11、某些细菌的败血症也可引起G试验出现假阳性，能具体说明吗?

答：文献报告某些细菌败血病患者，例如链球菌败血症，绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌细胞膜的一些可溶性抗原可造成G试验假阳性。败血症患者，特别合并全身炎症反应综合征的病人，由于机体内产生许多炎症因子，如IL-6和IL-8，这些炎症因子可参与试验过程，引起假阳性结果。

文献报道，在重症监护病房住院时间超过14天的患者多伴有不同程度血浆1,3-β-D-葡聚糖浓度升高，而这些患者并不一定为IFI；某些细菌感染，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌感染以及凝固酶阴性的葡萄球菌脓毒症时可能出现G试验假阳性结果。甚至部分支原体、EB病毒感染患儿G试验亦呈阳性，但多为轻度升高，且7天后复查多已转阴性，考虑可能与感染本身。

12、抗真菌药物对G试验检测结果有什麽影响？

答：抗真菌药物治疗后真菌生长受到抑制，这是明确的。但是由于药物作用机理不同，对G试验结果不完全一致。例如，两性霉素B脂质体能够作用于真菌细胞壁成分甘露聚糖和甘露聚糖蛋白质复合体使之结构不稳定以致胞壁破坏，

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可能造成1,3-β-D-葡聚糖值一过性增高 。而卡泊芬静为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的1,3-β-D-葡聚糖的合成，可以造成假阴性结果。

13、G试验质控时，直接使用厂家提供的均值和标准差是否合适？

答：不能。这是因为厂家和用户使用的试验条件不同。厂家提供的质控品的定值不能作为质控中的均值，必须按照质控规范在自己的检测系统和试验条件下重新测定。标准差也是如此。

14、为什么质控品必须和试剂同一批号？

答：这是G试验的一个特点。因为每批生产的试剂敏感度不同，取决于每批试剂中主试剂（鲎血中G因子）活性。活性不同，1,3-β-D-葡聚糖对它的反应结果不同。而质控数据是建立在具体反应体系上的，不同批号间的质控数据是有差异的。

15、标准曲线能不能代替质控品？

答：可以，不过每天都要做标准曲线，以确保当天检测结果正确可靠。但是，要特别提醒用户，不能使用公司提供的标准曲线，一定要用户自己做标曲。

16、为什么质控数据在控，而病人的测定结果仍有问题？

答：这要看用户在建立最初质控数据时是否先做了标准曲线（也就是定标）。如果用户没有定标就进行20个质控数据的测定，那些数据很可能不正确。无论是标准曲线，还是质控数据，还是病人样本的检测都与试剂有关。试剂有变化，其他结果也会随之变化。所以，试剂更换批号，标准曲线和质控数据都要重新建立。

17、当日一批试验结果中出现数个结果与临床诊断不符合，如何解决？

答：

（1）观察当日质控结果是否失控？ （2）检查操作过程有无差错？

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答：目前，商品化的曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测试剂盒较少，国外产品有伯乐（Bio-Rad）公司生产的PLATELIA? ASPERGILLUS EIA试剂盒；国内产品只有天津贻诺琦（Bio-Enoche）生物工程有限公司（中美合资）生产的曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测试剂盒。

5. 曲霉菌半乳甘露聚糖检测试剂盒原理？

答：伯乐（Bio-Rad）公司PLATELIA? ASPERGILLUS EIA试剂盒原理：该试剂盒采用一步夹心法，待检血清（或血浆）中的半乳甘露聚糖与包被在酶标板上的鼠单抗（捕获抗体）及辣根过氧化物酶标记的鼠单抗（检测抗体）形成抗体-抗原-抗体复合物，再加入底物显色，在酶标仪450nm处测定吸光度值，测定值和待检抗原的浓度呈正相关，以临界值（Cutoff）对待检标本中是否含有半乳甘露聚糖进行定性分析。

贻诺琦（Bio-Enoche）公司试剂盒原理：该试剂盒采用竞争法， 先将半乳甘露聚糖包被在酶标板上，再加入待检血清（或血浆）和辣根过氧化物酶标记的半乳甘露聚糖抗体，此时，待检标本中的半乳甘露聚糖及半乳甘露聚糖标准品与酶标板上的半乳甘露聚糖竞争性结合有限的抗体结合位点，再加入底物显色，在酶标仪450nm处测定吸光度值，测定值和待检抗原的浓度呈负相关，可根据半乳甘露聚糖标准品绘制标准曲线并计算待检标本中半乳甘露聚糖的浓度。该试剂盒可进行定量或定性分析。

6. 半乳甘露聚糖定量检测有什么临床意义？

答：半乳甘露聚糖定量检测试剂盒与定性试剂盒相比不但可以进行定性分析，还可对半乳甘露聚糖精确定量，有利于判断患者侵袭性曲霉感染的严重程度。此外，半乳甘露聚糖含量的动态监测在抗真菌药物疗效观察、停药时机的选择及预后等方面有重要临床意义。

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7. 国产半乳甘露聚糖ELISA试剂盒性能指标如何？

答：上述国产半乳甘露聚糖ELISA试剂盒分析灵敏度0.1ng/ml；特异性达89%；测范围为0.1-10ng/ml；与Bio-Rad公司PLATELIA? ASPERGILLUS EIA检测试剂盒进行对比试验（109例样本），阳性符合率91.4%，阴性符合率85.2%。

8. 哪些标本可用于半乳甘露聚糖检测？

答：标本可以是血清、尿液、脑脊液及肺泡灌洗液（BAL）等，但敏感性和特异性有所不同。

9. 待检标本为什么需要预处理？

答：血清或血浆标本均需要预处理。标本与处理液混合后加热，可以： （1）将标本中的抗原-抗体复合物解离，有利于抗原检测。 （2）将标本中的蛋白质变性并沉淀，减少其对免疫测定的干扰。

10. 标本如何进行预处理？

答：在离心管中加300μL待检血清或血浆，再加入100μL样本处理液，漩涡震荡10秒混匀，将离心管放入水浴锅内100℃加热90秒后10000g离心10分钟，取上清即可进行检测。

11. 半乳甘露聚糖检测试剂盒需要做标准曲线和质控吗？

答：为消除系统误差和保证实验的准确性、可靠性，每次实验都必须做标准曲线和阴性、阳性质控，并在质控品不失控的前提下才能进行数据分析。

12. 哪些因素可造成半乳甘露聚糖检测假阳性？

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答：抗菌药物如哌拉西林、他唑巴坦、阿莫西林、克拉维酸等与GM有交叉反应，因此在接受这些药物治疗的患者中ＧＭ试验的特异性可能会下降。GM试验的假阳性率为10%-15%，一般在以乳制品为主食的婴幼儿、异体骨髓移植患者、菌血症患者、自身抗体阳性及使用半合成青霉素的患者中较易出现。

13. 半乳甘露聚糖检测的局限性？

答：GM检测对中性粒细胞减少患者感染曲霉的诊断价值较高，但对儿童、肿瘤及ICU 危重患者、中性粒细胞不减少或减少不严重的其他IA 高危人群诊断价值有限。对此现象的解释是由于中性粒细胞能吞噬并快速杀伤菌丝，使体内真菌载量降低，从而使释放入血液的GM 减少而难以检出。

14. 开展GM检测需用什么仪器设备？

答：需要使用的仪器包括：酶标仪（450nm）、恒温箱（37℃）、离心机、水浴锅、混旋器等。

二、曲霉菌抗体测定

1. 曲霉菌抗体检测临床意义？

答：曲霉抗体的研究没有念珠菌抗体那么广泛和深入。Latgé 等研究小组报

道，约1/2的IA 患者产生曲霉特异性抗体。Sambatakou 等进一步证明，抗体测定对非中性粒细胞减少的亚急性侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）患者是最好的无创诊断方法。Kappe R等研究发现，总体大约23%的侵袭性曲霉感染患者曲霉抗体检测呈阳性，免疫力低下的病人在用药有效后10.8天左右能检测到抗体产生。抗体检测尤其是ELISA法IgG抗体检测对临床诊断的确认和临床用药的评价有着十分重要的意义。

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2. 商品化的曲霉菌抗体检测试剂盒有哪些？

答：商品化的曲霉菌抗体检测试剂盒，国外产品有伯乐（Bio-Rad）公司生产的Platelia? Aspergullus IgG抗体检测试剂盒，德国Virion Serion公司生产的IgA、IgM、IgG抗体检测试剂盒，美国IBL公司生产的IgA、IgM、IgG抗体检测试剂盒；国内产品有天津贻诺琦（Bio-Enoche）生物工程有限公司（中美合资）生产的曲霉菌IgM、IgG抗体检测试剂盒（ELISA）。

3. 曲霉菌抗体检测试剂盒原理？

答：曲霉菌IgM、IgG抗体检测试剂盒（ELISA）原理相同，均采用ELISA间接法。将预处理后的患者血清（或血浆）样本加到包被有曲霉菌抗原的酶标板中，血清（或血浆）中的曲霉菌IgM或IgG抗体与固相抗原结合，再加入抗人IgM酶标抗体或抗人IgG酶标抗体，形成抗原-抗体-酶标抗体复合物，最后加四甲基联苯胺（TMB）底物产生显色反应，用酶标仪在450nm波长下测定其吸光度，吸光度值与待测物浓度成正比，通过标准曲线对样本中曲霉菌IgM或IgG抗体浓度进行定量分析。

4. 国产曲霉菌IgM、IgG抗体检测试剂盒性能指标？

答：上述国产曲霉菌IgM、IgG抗体检测试剂盒分析灵敏度分别为8 AU/mL、31.25AU/mL；特异性均大于90%；测范围分别为8~64AU/mL、 31.25~500AU/mL；与德国Virion Serion公司IgM抗体检测试剂盒总体符合率为96.8%（31例对比）。

5. 曲霉菌IgM抗体检测为什么样本需要预处理？

答：样本处理的目的是去除类风湿因子的干扰。类风湿因子是一种以变性IgG为抗原的自身抗体，主要为IgM型。进行IgM抗体检测时，它的存在会导致假阳性结果。此外，结合力强的病原体特异性IgG抗体也可能取代结合力弱的病原体特异性IgM抗体与抗原结合，造成IgM检测假阴性结果的出现。因此，

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进行曲霉菌IgM抗体检测前需用类风湿因子吸附剂吸附掉血清中可能存在的类风湿因子。

6. 为什么曲霉菌IgM、IgG抗体检测浓度单位是AU/ml？

答：目前，尚无曲霉菌IgM和IgG的国际标准品和国家标准品，根据1995年国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）和国际临床化学和实验室医学联盟（IFCC）推荐的“临床实验室物质特性和单位命名规则”（PROPERTIES AND UNITS IN THE CLINIC LABORATORY SCIENCES I. SYNTAX AND SEMANTIC RULES），使用AU/ml（arbitrary unit）作为浓度单位（该单位不是国际统一单位）。

7. 开展曲霉抗体检测需用什么仪器设备？

答：需要使用的仪器包括：酶标仪（450nm）、恒温箱（37℃）、离心机、混旋器等。

8. 曲霉菌抗原抗体联合检测方案是什么？

答：可参考如下方案

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第四节 新型隐球菌抗原测定

1. 荚膜多糖抗原检测用于诊断隐球菌感染的优势？

答：新型隐球菌临床表现、脑脊液常规、生化检测及头颅影像学检查均缺乏特异性，与其它颅内感染性疾病尤其是结核性脑膜炎难以鉴别，误诊率高，确诊只能依赖于病原菌的检出。诊断新型隐球菌感染常用有三种方法，即墨汁染色显微镜镜检法、培养法和抗原检测法。印度墨汁染色镜检法敏感性差，阳性检出率约80%；脑脊液或血液培养法虽然属于诊断的金标准，但阳性检出率约75%，培养（2-10天）及鉴定时间长。

荚膜多糖是新型隐球菌特有的分泌物，其分子组成与结构区别于其他真菌和细菌，是隐球菌存在的直接证据。在感染的初期，荚膜多糖就能够在血清、脑脊液、肺泡灌洗液和尿液中被检测到，可作为隐球菌病早期诊断的标志物。随着病情的发展，荚膜多糖的含量会随之发生变化，可作为病情监测的指标。荚膜多糖抗原检测快速、简便，脑脊液和血清样本抗原检测的敏感性可达到97%和87%，能实现早期快速诊断。

2. 荚膜多糖抗原阳性能作为隐球菌病诊断标准吗？

答：欧洲癌症研究和治疗组织和美国真菌病研究组(EORTC/MSG)已经把荚膜多糖作为诊断隐球菌病的标准之一。中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论，并参照欧洲癌症研究和治疗组织和美国真菌病研究组(EORTC/MSG)有关标准，同样把血清/脑脊液中荚膜多糖阳性作为诊断隐球菌病的标准。

3. 荚膜多糖定量检测有什么临床意义？

答：荚膜多糖定量测定具有诊断和预测价值。抗原的效价往往与疾病的程度密切相关，定量检测荚膜多糖浓度有助于判断感染的严重程度或疾病的活动程

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度。荚膜多糖含量的动态监测可作为病情转归、预后和疗效评价指标。患者荚膜多糖浓度降低表明治疗有效，不降低说明治疗不充分。

4. 哪些标本可检出荚膜多糖？

答：血清、脑脊液、肺泡灌洗液和尿液均可检出荚膜多糖，但脑脊液敏感性高于血清和其它体液。

5. 商品化的荚膜多糖抗原检测试剂盒有哪些？

答：目前，商品化的新型隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂盒国外产品有美国IMMY公司生产的LATEX-CRYPTOCOCCUS ANTIGEN DETECTION SYSTEM（乳胶凝集法）和CrAg Lateral Flow Assay（胶体金法）；伯乐（Bio-Rad）公司生产的PASTOREX? CRYPTO PLUS（乳胶凝集法）；国内产品有天津贻诺琦（Bio-Enoche）生物工程有限公司（中美合资）生产的新型隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂盒（ELISA法）。

6. 隐球菌荚膜多糖检测试剂盒原理？

答：国外产品乳胶凝集法试剂盒原理：该检测系统利用包被在乳胶颗粒中的抗隐球菌抗体与含有隐球菌荚膜多糖抗原的样本发生凝集反应，通过凝集颗粒的大小进行定性分析。

贻诺琦（Bio-Enoche）公司试剂盒（ELISA）原理：该试剂盒采用竞争法， 先将荚膜多糖包被在酶标板上，再加入待检血清（或脑脊液）和辣根过氧化物酶标记的荚膜多糖抗体，此时，待检标本中的荚膜多糖及荚膜多糖标准品与酶标板上的荚膜多糖竞争性结合有限的抗体结合位点，再加入底物显色，在酶标仪450nm处测定吸光度值，测定值和待检抗原的浓度呈负相关，可根据荚膜多糖标准品绘制标准曲线并计算待检标本中荚膜多糖的浓度。该试剂盒可进行定量或定性分析。

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7. 各种荚膜多糖检测技术敏感性如何？

答：由于方法学不同，各种检测技术的灵敏度不同，依次为ELISA法>胶体金法>乳胶凝集法，ELISA法检测灵敏度可达0.5ng/ml，脑脊液和血清样本荚膜多糖抗原检测的敏感性可达到97%和87%。荚膜多糖抗原检出的敏感性与菌株的血清型有关，血清型A/B/D可在0.5ng/ml时就可检出，而血清型C在25ng/ml时才能被检测到。

8. 国产荚膜多糖ELISA试剂盒性能怎样？

答：上述国产荚膜多糖ELISA试剂盒分析灵敏度<0.5ng/ml；特异性达99%；测范围为0.32-32 ng/ml；与美国IMMY公司新型隐球菌抗原检测试剂盒（乳胶凝集法）进行对比试验（166例样本），阳性符合率86.67%，阴性符合率100%。

9. 开展甘露聚糖检测需用什么仪器设备？

答：需要使用的仪器包括：酶标仪（450nm）、恒温箱（37℃）、离心机、混旋器等。

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