磺胺多辛工艺

(二)药学研究资料

8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料

磺胺多辛(SDM’)是一种新型长效磺胺药。化学名为4-磺胺-5，6-二甲氧嘧啶，商品名Sulfamethoxine,Sulfadoxine,Sulforthomidine,Fanasil。国内于1967年开始试制，1969年应用于临床，定名为周效磺胺。

SDM’口服后，到达血高峰浓度时间为4小时，口服1克后游离磺胺血浓度可达7.0-8.2毫克%，口服1.5克，可达8.8-9.5毫克%，血浆中浓度比全血中浓度高50%，这表示与血浆有大量结合，排泄极为缓慢，服药后第4天血中游离磺胺浓度仍达5.0-8.0毫克%。SDM’的游离型在肾小管中再吸收91-98%，其乙酰化物的再吸收约88%。半衰期为182-228小时（即7.6-9.5日），平均为203小时（即8.4日），故有周效磺胺之称。

磺胺多辛对葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、产其杆菌、产碱杆菌、沙门氏菌属等均有抑菌作用，最小抑菌浓度16-32微克/毫升。对一般细菌的抑菌作用比其它磺胺药为弱，对大肠杆菌、副大肠杆菌、金葡菌盒痢疾杆菌，当药物浓度在12.5微克/毫升始有50%菌株被抑制。国外报告SDM’对疟疾、麻风、结核也有效。不主张加用TMP。结构式如下：

一、工艺流程:

周效磺胺的合成路线有:

(一)法:1967年上海医药工业研究院与上海制药二厂协作,根据我国具体情况,

以甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏反应、脱羰、环合、氯化、缩合、甲氧化得到磺胺多辛(哈尔滨制药厂和太原制药厂又做了改进:以甲氧基丙二酸甲乙酯直接与甲酰胺在甲醇钠存在下环合)

(二)法:丙二酸二乙酯与甲酰胺环合,经溴化、氯化得5-溴-4,6-二氯嘧啶,后进

行缩合、甲氧基化和水解、中和.

(三)法:甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、环合得2-巯基-4-氨基-5-甲氧基-6-羟基嘧

啶,之后脱硫、氯化、甲氧基化得关键中间体4-氨基-5,6-二甲氧基嘧啶,最后与ASC缩合、水解、酸析.

(四)法:4-磺胺-6-甲氧基嘧啶(一长效磺胺药)溴化、甲氧基化、水解、酸析.

我们采用了(一)法.(一)法步骤虽然比较多,但是所用原料均较易获得,各步工艺亦较成熟,设备要求不高,易于进行生产,我公司于七三年已完成小试和中

试.(二)法各步工艺亦较成熟,但原料中耗用溴素以及甲氧基化一步需在10公斤压力下进行,并且收率较低(约30%-40%),操作不便,为其缺点.(三)法起始原料与(一)法相同,据文献报道氰化一步收率只32%,氧化一步只43.8%,在未做显著改进前,本法在工业生产上应用意义不大.(四)法自4-磺胺-6-甲氧基嘧啶开始,步骤简单,但甲氧化一步须加压至10大气压,设备要求较高.

克氏反应、脱羰 甲氧基乙酸甲酯 甲氧基丙二酸甲乙酯（克氏物）

二、化学反应式：

醚化、酸析 磺胺邻二甲氧基嘧啶 缩合 环合、中和 5-甲氧基-4，6-二羟嘧啶（环合物） 氯化 5-甲氧基-4，6二氯嘧啶（二氯物） 4-磺胺-5-甲氧基-6-嘧啶（磺胺氯）

三、起始原料及其它试剂

[1] 甲醇钠(27-28%) [2] 甲氧基乙酸甲酯 [3] 草酸二乙酯 [4] 三氯乙烯 [5] 盐酸 [6] 甲酰胺 [7] 三氯氧磷 [8] 二甲苯胺 [9] 碳酸氢钠

[10] 二甲基甲酰胺 [11] 甲醇 [12] 碘化钾 [13] 活性碳 [14] 乙酸

四、操作步骤：

(1)、克氏反应、消除

将27%-28%的甲醇钠184g克投入反应瓶中,将甲醇蒸干,然后将甲氧乙酸甲酯83g克和草酸二乙酯142g的混合液投入,温度自然上升,控制45-55℃反应4小时,冷至20-25℃反应16小时,之后控制在40℃以下。加三氯乙烯200ml,加盐酸调节至pH=2,静置,分取三氯乙烯层,水层用三氯乙烯7×50抽提,合并三氯乙烯抽提液,回收三氯乙烯后,在180-210℃/360mmHg脱羰4小时,减压蒸馏得克氏物123.5g,90-130℃/750mmHg或110-140℃/710-740mmHg.收率88%.

(2)、环合、中和

将甲醇钠193g加热至62-63℃,搅拌下加入甲酰胺37.5g,滴入克氏物58.7g,约1.5小时加完,温度略有上升.至温度不再自动上升后,漫漫加热,约1.5-2小时内升温至回流,5小时后,蒸去甲醇,加水,加盐酸调节至pH=1.5-2,过滤.滤饼干燥得环合物36.5g.收率77%.

(3)、氯化

将三氯乙烯250ml、环合物32.5g与三氯氧磷125g依次加入干燥的反应瓶,缓缓滴加二甲苯胺30g,在86-88℃回流3小时.将反应液滴入水中,静置分层,分取三氯乙烯层,水层用三氯乙烯提取,合并三氯乙烯提取液,加碳酸氢钠中和,回收三氯乙烯,冷却结晶,干燥得氯化物35g.收率85.5%.

(4)、缩合

将磺胺钠67.5g与氯化物27g于40-50℃加入DMF125g中,升温至90°,反应3小时.减压20-60㎜Hg回收DMF至干,加沸水溶解,用盐酸调节至pH7-8,过滤.滤液用5%盐酸调节至pH3.8-4.1,过滤,滤饼干燥得磺胺氯(4-磺胺-5-甲氧基-6-氯嘧啶)35g.收率73.8%.

(5)、醚化、精制

将甲醇纳50g、甲醇120ml、磺胺氯31g、碘化钾2.4g依次加入反应瓶,回流反应4小时,蒸出甲醇,加水蒸出含水甲醇.用稀醋酸调节至pH10-11,加活性碳脱色1小时,过滤,滤液用醋酸调节至pH5.1-5.4,过滤,滤饼洗涤、干燥得磺胺多辛粗品,50%乙醇重结晶两次得精品25g.收率81.7%.

总收率 34.9%(以甲氧基乙酸甲酯计).

五、工艺过程中可能带入到终产品中的杂质:

(1)、4-磺胺-5-甲氧基-6-氯-嘧啶 (2)、4-磺胺-5,6-二甲氧基嘧啶钠

(3)、甲醇钠

用50%乙醇重结晶,通过薄层板监测,可将杂质控制在0.5%以下.

六、中试放大

(1)、克氏反应、消除

投料配比：

甲氧基乙酸甲酯 >95% 8.3Kg 草酸二乙酯 >97% 14.2Kg 甲醇钠 27%-28% 18.4Kg 三氯乙烯 工业 36.8Kg

操作:

将27%-28%的甲醇钠抽入烘干的50升反应斧中,回收甲醇至干(后阶段减压尽量蒸干),然后将甲氧乙酸甲酯和草酸二乙酯的混合液投入,温度自然上升,控制45-55℃反应4小时,冷至20-25℃反应16小时,之后控制在40℃以下。加三氯乙烯,加盐酸调节至pH=2,静置,分取三氯乙烯层,水层用三氯乙烯7×10升抽提,合并三氯乙烯抽提液,回收三氯乙烯后,在180-210℃/360mmHg脱羰4小时,减压蒸馏得克氏物,90-130℃/750mmHg或110-140℃/710-740mmHg.约得11.93公斤.收率85.0%.

(2)、环合、中和

投料配比:

甲氧基丙二酸甲乙酯 10.0kg 甲醇钠 33.0Kg 甲酰胺 6.4Kg

操作:

将甲醇钠加热至62-63℃,搅拌下加入甲酰胺,滴入克氏物,约1.5小时加完,温度略有上升.至温度不再自动上升后,漫漫加热,约1.5-2小时内升温至回流,5小时后,蒸去甲醇,加水,加盐酸调节至pH=1.5-2,过滤.滤饼用蒸汽烘箱烘干得环合物6.0Kg.收率74.3%.

(3)、氯化

投料配比:

5-甲氧基-4,6-二羟嘧啶 5.9Kg 三氯氧磷 25.0Kg 二甲苯胺 6.0Kg 三氯乙烯 35-50Kg

操作:

于烘干的100升氯化罐中抽入三氯乙烯、三氯氧磷,并于冷却下抽入二甲苯胺,之后控制35-45℃下一小勺一小勺地慢慢加入双羟嘧啶,约3-4小时加完,之后慢慢升温,维持95-100℃(气温)回流反应4小时.冷至50℃放入预先准备好碎

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