固体制剂车间清洁验证

固体制剂片剂生产设备清洁

验证方案

文件名称 固体制剂片剂生产设备清洁 验证方案 编制日期 审核日期 批准日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 文件编号 JB-YZ-Q-013-D 质量管理部 年 月 日

编 制 人 审 核 人 批 准 人 颁发部门 编订依据

复制份数 颁发部门 生效日期 质量管理部、质检科、质保科、生产科、设备部、固体制剂车间 《药品生产质量管理规范》2010年版、《药品生产验证指南》

目录

项目 页次 概述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 一. 验证小组成员及职责。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 二 目的。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 三. 周期。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 四. 相关的文件。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。3 五． 设备。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。4 六. 测试方法。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5 七. 接受限度。。。。。。。。。。。。。。。。。。。.。。。。。。。。。。。。5 八. 风险分析。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。5 九. 抽样计划。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。6 十. 对不符合接受限度的测试结果所采取的措施。。。。。。。。。。。。11 十二. 再验证。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11 十三. 结论。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。11 附件

概述：

新建固体制剂D级车间生产设备较多，由于经常换品种生产，因此生产设备的清

洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。针对三批 （20120301、20120302、20120303）生产结束后分别对设备进行清洁验证。

一. 验证小组成员及职责 所在部门 姓名 生产副总 生产部 质量管理部 质检科 质保科 设备部 1验证小组组长 负责验证方案的起草。

组织验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 2设备部

负责组织试验所需仪器、设备的验证。 负责仪器、仪表、量具等的校正。 负责设备的维护保养。 负责设备的操作。 3 质量部

负责取样及提供验证所需检测数据。

负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析 验证过程监督检查确保结果可靠性

负责验证方案的批准和验证报告的批准 4 生产部

负责验证方案制定和实施。 总结验证记录

本次清洁验证工作自 年 月 日开始， 年 月 日结束。 二. 目的

清洁验证方案的目的是证明GHL-300型高速混合制粒机、GFG-150型高效沸腾干燥机、EYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程、YK-250型摇摆式颗粒机、F-320粉碎机、DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机、BG-400E型高效智能包衣机等设备所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品

无影响。 三.周期

三批生产后，分别进行清洁验证研究。

四.相关的文件

表1

JB-WS-G-005-D JB-WS-G-007-D JB-WS-G-009-D JB-WS-G-006-D JB-WS-G-021-D JB-WS-G-011-D JB-WS-G-010-D JB-WS-G-018-D 五、设备

F-320粉碎机清洁操作规程 GHL-300型高速混合制粒机清洁操作规程 GFG-150型高效沸腾干燥机清洁操作规程 YK-250摇摆式颗粒机清洁操作规程 EYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程 ZPYK-51旋转式压片机清洁操作规程 BG-400E型高效智能包衣机清洁操作规程 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机清洁操作规程 验证指南－清洁验证 清洗验证设备表面取样 清洁验证中最坏情况的选择 检验操作规程 微生物限度检测法 表2 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 设备编号 JB-SB-107-C JB-SB-134-A JB-SB-114-C JB-SB-135-A JB-SB-136-A JB-SB-138-A JB-SB-139-A JB-SB-115-C 设备名称 F-320粉碎机机 GHL-300型高速混合制粒 YK-250型摇摆式颗粒机 GFG-150型高效沸腾干燥机 EYH-4000型二维运动混合机 ZPYK-51旋转式压片机 BG-400E型高效智能包衣机 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机 与产品接触面积(m2) 3.4 5.86 2.36 12.2 25.6 8.36 12.8 3.2 73.78 与产品接触面积总和(m2) 5.1设备清单 有关片剂生产线的所有机器列出如下： 1． F-320粉碎机

2. GHL-300型高速混合制粒机 3. YK-250型摇摆式颗粒机 4. GFG-150型高效沸腾干燥机 5. EYH-4000型二维运动混合机 6. ZPYK-51旋转式压片机 7. BG-400E型高效智能包衣机

8. DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机 5.2验证范围机器

? ? ? ? ? ? ? ?

F-320粉碎机

GHL-300型高速混合制粒机 YK-250 型摇摆式颗粒机 GFG-150型高效沸腾干燥机 EYH-4000型二维运动混合机 ZPYK-51旋转式压片机

BG-400E型高效智能包衣机

DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机

六、测试方法

清洁验证研究用擦拭取样法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样。

抽样方法

擦拭法

最终淋洗水取样法 七、接受限度 ? 目测检查

接受限度

设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面

? 微生物测试接受限度 对擦拭样品：

微生物限度 ? 1CFU/cm2 ，即 ? 25 CFU / 棉签 对冲淋样品：

微生物含量: ? 25 CFU/ml

?

残留物限度的计算

中药制剂中所含成分较多，残留成分不好确定。本次验证根据 含量测定时以黄芩苷计不得少于 mg/片，确定本清洁验证同样将黄芩苷作为药品残留成分指标 (见附件24)

?

?

检测次数

三批 (20120301、20120302、20120303)生产结束后分别进行清洁验证。

八、 风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件16风险分析表 九、抽样计划

生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：

9.1 擦拭法

根据风险分析，在下列抽样部位取样：

9.1.1F-320型粉碎机

总共4个取样点:

表3: 部件名称 加料斗 出料口 粉碎齿 9.1.2GHL-300型高速混合制粒机 总共7个取样点:

表4: 部件名称 制粒锅 出料口 腔盖 切粒切刀 搅拌切刀

9.1.3 YK-250型摇摆式颗粒机

总共4个取样点:

表5: 部件名称 加料斗 滚筒 9.1.4GFG-150型高效沸腾干燥机 总共5个取样点: 表6: 部件名称 上盖 筛网 出料口 密封圈 容器

9.1.5EYH-4000型二维运动混合机

总共3个取样点: 表7:

取样位置 上侧面 下侧面 内表面 内表面 (cm2) 取样面积 200 200 200 200 取样位置 侧面 底面 内表面 盖的边缘 内表面 桨片 下表面 (cm2) 取样面积 200 200 200 200 200 全部 200 取样位置 内表面 内表面 内侧面 外底部 (cm2) 取样面积 200 200 200 200 取样位置 内表面 上表面 内表面 内表面 内表面 (cm2) 取样面积 200 200 200 200 200

部件名称 加料口 出料口 9.1.6ZPYK-51旋转式压片机

总共8个取样点:

表8: 部件名称 下料斗 加料器 出片器 除粉器 转盘 模孔

9.1.7 BG-400E型高效智能包衣机

总共5个取样点:

表9: 部件名称 包衣锅 取样位置 侧面 底部 顶部 接缝处 边缘

9.1.8 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机

总共4个取样点:

表10: 部件名称 加料斗 盘刷 滚刷

9.2淋洗水取样

BG-400E型高效智能包衣机

取样位置 内表面 边缘 内表面 (cm2) 取样面积 200 200 200 取样位置 内表面 表面 孔 内表面 内表面 侧面 底面 内表面 (cm2) 取样面积 200 200 200 200 200 200 200 200 (cm2) 取样面积 200 200 200 200 200 取样位置 侧面 底部 表面 表面 (cm2) 取样面积 200 200 200 200

取样部位：硅胶管、喷枪 EYH-4000型二维运动混合机 取样部位：腔体 9.3微生物取样点 9.3.1 SF-320型粉碎机

总共4个取样点:

表11: 部件名称 加料斗 出料口 粉碎齿 9.3.2GHL-300型高速混合制粒机 总共7个取样点:

表12: 部件名称 制粒锅 出料口 腔盖 切粒切刀 搅拌切刀 9.3.3YK-250型摇摆式颗粒机 总共4个取样点:

表13: 部件名称 加料斗 滚筒 9.3.4GFG-150型高效沸腾干燥机 总共5个取样点: 表14: 部件名称 上盖 筛网 出料口 密封圈 容器

取样位置 上侧面 下侧面 内表面 内表面 (cm2) 取样面积 25 25 25 25 取样位置 侧面 底面 内表面 盖的边缘 内表面 桨片 下表面 (cm2) 取样面积 25 25 25 25 25 25 25 取样位置 内表面 内表面 内侧面 外底部 (cm2) 取样面积 25 25 25 25 取样位置 内表面 上表面 内表面 内表面 内表面 (cm2) 取样面积 25 25 25 25 25

9.3.5EYH-4000型二维运动混合机

总共3个取样点: 表15: 部件名称 加料口 出料口 9.3.6 ZPYK-51旋转式压片机

总共8个取样点:

表16: 部件名称 下料斗 加料器 出片器 除粉器 转盘 模孔 9.3.7 BG-400E型高效智能包衣机

总共8个取样点:

表17: 部件名称 配液罐 取样位置 内表面 表面 孔 内表面 内表面 侧面 底面 内表面 (cm2) 取样面积 25 25 25 25 25 25 25 25 取样位置 内表面 边缘 内表面 (cm2) 取样面积 25 25 25 取样位置 顶部 侧面 底部 侧面 底部 顶部 接缝处 边缘 包衣锅 (cm2) 取样面积 25 25 25 25 25 25 25 25 9.3.8 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机

总共4个取样点:

表18: 部件名称 加料斗 盘刷 滚刷 取样位置 侧面 底部 表面 表面 (cm2) 取样面积 25 25 25 25

9.4淋洗水取样

BG-400E型高效智能包衣机 取样部位：硅胶管、喷枪 EYH-4000型二维运动混合机 取样部位：腔体

十、.对不符合接受限度的测试结果所采取的措施 检查测试过程

1、检查分析所用的仪器 2、检查实验步骤

3、检查抽样过程

QA，QC及生产部对检查结果进行讨论

修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。 十一、再验证

在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证： ? 清洁程序变化时 ? 清洁剂变化时 ? 产品变化时

十二、清洁验证过程记录

附件1-16 风险分析表 附件17 目检和取样 附件18 目检和取样 附件19 分析结果 附件20 分析结果

附件21 取样回收率试验

附件22 清洗验证棉签特性研究 附件23 清洗验证棉签取样 附件24 接受限度的计算 十三、结论

测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。

微生物限度符合要求。

附件1: 风险分析表:

设备名称: F-320型粉碎机 日期:

1 2 1.1 1.2* 2.1 3.1 . 风险 序 药品接触表关部件名称 取样 键 号 面 部位 是 否 1 2 3 加料斗 出料斗 粉碎齿 内表面 内表面 内表面 X X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 3 3.2 风险 评估 M M M 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表3

附件2: 风险分析表:

设备名称: GHL-300型高速混合制粒机 日期:

1 1.1 1.2* . . 部件名称 取样 序号 部位 1 2 3 4 5 制粒锅 出料口 腔盖 切粒切刀 搅拌切刀 2 2.1 药品接触表关键 面 是 否 X 内表面 X 内表面 内表面 X 表面 X 表面 X 3.1 风险 3 3.2 风险 评估 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 M M M H H 3.3 是否确认为有风险 是 否 X x x x X 4.1 可能的原因 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2*取样部位： 共7个取样点 见表4.

附件3: 风险分析表:

设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机 日期:

1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 . 风险 风险 序 药品接触表关 部件名称 取样 键 评估 号 面 部位 是 否 1 2 加料斗 表面 侧面 X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 M H 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 滚筒 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表5

附件4 : 风险分析表: 设备名称: GFG-150型高效沸腾干燥机 日期:

1 2 3 1.1 1.2 2.1 3.1 3.2 3.3 * 风险 是否确认为 关键 风险 序号 取样 药品接触评估 有风险 部件名称 部位 表面 是 否 是 否 x 1 L X 与前批产品交叉污内表面 上盖 染的可能性 x 与前批产品交叉污H x 表面 筛网 染的可能性 2 与前批产品交叉污 x 内表面 出料口 染的可能性 H x 3 与前批产品交叉污 内表面 密封圈 染的可能性 x M x 与前批产品交叉污4 M x 内表面 容器 染的可能性 x 5 1.2 取样部位：共5个取样点见表6

4.1 可能的原因 4.2 验证措施 4 4.3 验证计划 4.4 4.5 日期 负责人 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 见清洁验证方案

附件5: 风险分析表:

设备名称: EYH-4000型二维运动混合机 日期:

1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 风险 风险 是否确认为药品接触表关 取样 键 评估 有风险 面 序部件名称 部位 是 否 是 否 号 加料口 X M x 与前批产品交叉污内表面 1 染的可能性 X 与前批产品交叉污 内表面 染的可能性 2 出料口 M x 与前批产品交叉污 内表面 染的可能性 3 腔体 X H x 4.1 可能的原因 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2* 取样部位： 共3个取样点见表7

附件6: 风险分析表:

设备名称: ZPYK-51旋转式压片机 日期: 1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 风险 风险 取样 药品接触表关 序部件名称 键 评估 部位 面 号 是 否 1 下料斗 X M 与前批产品交叉污内表面 染的可能性 2 加料器 X 与前批产品交叉污 表面及孔 染的可能性 H 与前批产品交叉污3 X M 内表面 出片器 染的可能性 与前批产品交叉污 X M 内表面 染的可能性 4 除粉器 与前批产品交叉污5 X M 转盘 表面 染的可能性 模孔 内表面 与前批产品交叉污6 X H 染的可能性 1.2* 取样部位： 共8个取样点见表8

3.3 是否确认为有风险 是 否 x x x X X X 4.1 可能的原因 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人

附件7: 风险分析表:

设备名称: BG-400E型高效智能包衣机 日期:

1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 风险 风险 药品接触表关 序部件名称 取样 键 评估 面 号 部位 是 否 1 2 3 包衣锅 硅胶管 喷枪 表面及孔 表面 表面 X X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 H M H 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x X 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2* 取样部位： 共5个取样点见表9

附件8: 风险分析表:

设备名称: DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机 日期:

1 2 3 1.2* 2.1 3.1 3.2 3.3 4.1 风险 风险 是否确认为可能的原因 取样 药品接触表关 部件名称 键 评估 有风险 部位 面 是 否 是 否 内表面 表面 表面 X X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 M M M x x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 1.1 序号 1 2 3 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 加料斗 盘刷 滚刷 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表10

附件9: 风险分析表:

1 2 1.1 1.2* 2.1 3.1 . 风险 序 药品接触表关部件名称 取样 键 号 面 部位 是 否 1 2 3 加料斗 出料斗 粉碎齿 内表面 内表面 内表面 X X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 3 3.2 风险 评估 M M M 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表11

附件10: 风险分析表:

设备名称: GHL-300型高速混合制粒机 日期:

1 1.1 1.2* . . 部件名称 取样 序号 部位 1 2 3 4 5 制粒锅 出料口 腔盖 切粒切刀 搅拌切刀 2 2.1 药品接触表关键 面 是 否 X 内表面 X 内表面 内表面 X 表面 X 表面 X 3.1 风险 3 3.2 风险 评估 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 M M M H H 3.3 是否确认为有风险 是 否 X x x x X 4.1 可能的原因 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2*取样部位： 共7个取样点 见表12

附件11: 风险分析表:

设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机 日期:

1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 . 风险 风险 序 药品接触表关 部件名称 取样 键 评估 号 面 部位 是 否 1 2 加料斗 表面 侧面 X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 M H 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 滚筒 1.2* 取样部位： 共6个取样点见表13

附件12 : 风险分析表: 设备名称: GFG-150型高效沸腾干燥机 日期: 1 2 3 1.1 1.2 2.1 3.1 3.2 3.3 * 风险 是否确认为 关键 风险 序号 取样 药品接触评估 有风险 部件名称 部位 表面 是 否 是 否 x 1 L X 与前批产品交叉污内表面 上盖 染的可能性 x 与前批产品交叉污H x 表面 筛网 2 染的可能性 与前批产品交叉污 x 内表面 出料口 染的可能性 H x 3 与前批产品交叉污 内表面 密封圈 染的可能性 x M x 与前批产品交叉污4 M x 内表面 容器 染的可能性 x 5 1.2 取样部位：共5个取样点见表14

4.1 可能的原因 4.2 验证措施 4 4.3 验证计划 4.4 4.5 日期 负责人 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 见清洁验证方案

附件13: 风险分析表:

设备名称: EYH-4000型二维运动混合机 日期:

1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 风险 风险 药品接触表关 取样 键 评估 面 序部件名称 部位 是 否 号 加料口 X M 与前批产品交叉污内表面 1 染的可能性 X 与前批产品交叉污 内表面 2 出料口 染的可能性 M 与前批产品交叉污 内表面 染的可能性 3 腔体 X H 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2* 取样部位： 共3个取样点见表15

附件14: 风险分析表:

设备名称: ZPYK-51旋转式压片机 日期: 1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 风险 风险 取样 药品接触表关 序部件名称 键 评估 部位 面 号 是 否 1 下料斗 X M 与前批产品交叉污内表面 染的可能性 2 加料器 X 与前批产品交叉污 表面及孔 染的可能性 H 与前批产品交叉污3 X M 内表面 出片器 染的可能性 与前批产品交叉污 X M 内表面 染的可能性 4 除粉器 与前批产品交叉污5 X M 转盘 表面 染的可能性 模孔 内表面 与前批产品交叉污6 X H 染的可能性 1.2* 取样部位： 共8个取样点见表16

3.3 是否确认为有风险 是 否 x x x X X X 4.1 可能的原因 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人

附件15: 风险分析表:

设备名称: BG-400E型高效智能包衣机 日期:

1 2 3 1.1 1.2* 2.1 3.1 3.2 风险 风险 药品接触表关序部件名称 取样 键 评估 面 号 部位 是 否 1 2 3 4 5 配液罐 包衣锅 硅胶管 喷枪 内表面 表面及孔 表面 表面 X X X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 M H M H 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x x X 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 1.2* 取样部位： 共8个取样点见表17

附件16: 风险分析表:

设备名称: DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机 日期:

1 1.1 序号 1 2 3 2 1.2* 2.1 3.1 风险 取样 药品接触表关 键 部位 面 是 否 内表面 表面 表面 X X X 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 与前批产品交叉污染的可能性 3 3.2 风险 评估 M M M 3.3 4.1 是否确认为可能的原因 有风险 是 否 x x x 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效 4.2 验证措施 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 在规定部位检查清洁结果 4 4.3 验证计划 见清洁验证方案 4.4 日期 4.5 负责人 部件名称 加料斗 盘刷 滚刷 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表18

附件17

目检和取样

产品名称: ____________________________ 设备:___________________________________ 批号: ____________________________________ 部件名称 目检 取样 清洁 不清洁 残留成分 1. ? ? ? 2. ? ? ? 3. ? ? ? 4. ? ? ? 5. ? ? ? 6. ? ? ? 7. ? ? ? 8. ? ? ? 9. ? ? ? 10. ? ? ? 11. ? ? ? 备注: __________________________________________________________________ 签名: ______________________________日期: ______________________

附件18

目检和取样

产品名称: ____________________________ 设备:___________________________________ 批号: ____________________________________ 部件名称 目检 取样 清洁 不清洁 微生物 1. ? ? ? 2. ? ? ? 3. ? ? ? 4. ? ? ? 5. ? ? ? 6. ? ? ? 7. ? ? ? 8. ? ? ? 9. ? ? ? 10. ? ? ? 11. ? ? ? 备注: __________________________________________________________________ 签名: ______________________________ 日期: ______________________

附件19

分析结果

产品名称 批号 设备部位 残留成分 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

产品名称 批号 设备部位 残留成分 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

签名________________________________

设备 合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 设备 合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 日期________________________

附件20

分析结果

产品名称 批号 设备部位 微生物限度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

产品名称 批号 设备部位 微生物限度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 设备 合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 设备 合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不合格 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

签名________________________________ 日期________________________

附件21取样回收率试验

安全

? 戴防护手套和安全眼镜. ? 使用有机溶媒时要用通风橱.

设备和物料 设备

? 取相同材质的不锈钢板一块 ? 棉签： 名称_____________ ? 容量瓶. ? 防护手套 ? 清洁钳子 物料

? 用于残留成分萃取的溶液:.

选择适当的溶剂，考虑其对残留成分的溶解性和毒性。这里选用70%酒精来作为萃取剂。 ? 清洁剂用75％酒精溶液. ? 产品中残留成分被清洁验证

程序

此试验的目的是决定取样方法的可靠性, 同时考虑由于取样限制造成的损失.

执行预先确定的与设备草案相一致的残留成分的试验

残留成分取样方法

1. 使用适当的溶剂(这里选用70%酒精)配制原料溶液，浓度大约是最低定量限(但是不能超过限度的三倍)/0.5ml.

2. 配制已知浓度的溶液，均匀图布于钢板上 (6 x 10 x 10cm) ，烘干 (37?).

3. 允许样品室温冷却.

4. 戴手套从擦拭表面6个10 x10 cm大小的区域分别取样, 每次用至少两根棉签擦拭(使用新的手套和蘸有萃取

液的棉签).

5. 转移棉签到标记好的容量瓶中，避免外来污染.，取样必须尽快完成以免溶剂挥发和污染物沉积到样品表面.

6. 填写分析申请单，递交标记好的密封的样品容量瓶和空白样品（萃取剂润湿的棉签）到分析实验室.

7. 取样回收率是标准值和期望值之比.

认可标准

? 全部棉签取样回收率不小于 70%.

? 如果小于70%，可以另外取一只棉签在同一取样面积重复以上操作，两者之和大于70%。

回收率实验结果:

不锈钢板100(cm)2 区域擦拭结果： 选择区域 测得样品量（ug） 回收率（％） 平均回收率（％） RSD（％） 75%酒精 1 2 3 4 5 6

附件22棉签特性研究

安全

? 戴防护手套和安全眼镜.

? 使用有机溶媒时要用通风橱

设备和物料

? 测试用棉签 ? 分析仪器 ? 镊子 ? 容量瓶. ? 纯化水. ? 棉签浸透液. ? 棉签萃取液 程序

棉签吸收能力

1. 分别称量10个干燥的棉签重量. 2. 将棉签浸到纯化水中.

3. 用镊子将棉签取出，直到不再滴落溶液为止，立即将棉签放到天平盘上. 4. 分别称量10个蘸有溶液的棉签，计算棉签的吸收能力.

棉签干扰

1. 在锥形瓶中放入干燥的未使用的棉签，每个锥形瓶含有一种下列溶剂 ? 纯化水

? 分析时的棉签萃取液

2. 振摇5分钟.

3. 检测残留成分的棉签萃取液，计算棉签干扰影响。

认可标准

棉签的适用性是建立在下列考虑之上:

? 棉签的外观和颜色没有改变.

? 棉签经久耐用，没有纤维脱落及沉淀产生.

? 水的吸收能力不能少于需要溶解残留物质残留的体积.

试验结果：

1 干棉签重（g） 2 3 4 纯化水 5 6 7 8 9 10 湿棉签重（g） 棉签吸水量（g）

附件23清洁验证棉签取样

安全

戴防护手套和安全眼镜。

设备和原料

? 棉签: 使用被核准的棉签

? 溶剂：用清洁验证方案案中指定的溶剂对残留成分取样。

取样结构：平坦表面10×10 cm，不锈钢结构 ? 镊子 ? 容量瓶

注意: 注意避免操作中棉签被污染.

残留成分

1. 将棉签浸到指定的溶液中，饱和后将溶液滴掉，直到不再滴落为止.

2. 用手拿住棉签，在事先划好面积的设备表面用力均匀的擦拭，平坦表面擦拭不锈钢结构，对于小的表面和不

好擦拭的表面，要擦拭整个表面. 擦拭方式参考下图1.

3. 将擦拭好的棉签放到标记好的容量瓶中，盖上盖子 4. 对所有的取样位置进行取样，程序同上。 5. 将样品送到QC化验 认可标准 见附件24.

清洁验证方案取样图 棉签取样 图1

附件24

残留量接受限度的计算按下式计算每个棉签（擦拭面积为25 cm2 ）中允许残留量。

计 算 公 式：棉签取样残留量可接受限度___ 10ppm_×批量（ug）×25（cm2_）×50% _ 产品在整个制剂工艺流程中直接接触药品设备内表面总面积（cm2）

2

10ppm_×1200kg×25cm×50% 737800 cm2

=203.3ug

清洁验证分析结果:

GHL-300型高速混合制粒机 选择区域 75%酒精 1 2 3 4 5 6 7 测得样品量 RSD (%) GFG-150型高效沸腾干燥机

75%酒精 选择区域 1 2 3 4 5

测得样品量 RSD (%) ZPYK-51型旋转式压片机 选择区域 75%酒精 1 2 3 4 5 6 7 8 测得样品（mg/swab） 量 RSD (%)

EYH-4000型二维运动混合机 选择区域 75%酒精 1 2 3 4 5 6 测得样品量（mg/swab） RSD (%) YK-250型摇摆式颗粒机 选择区域 1 2 3 4 测得样品量（mg/swab） RSD (%) 75%酒精

DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机

选择区域 测得样品量（mg/swab） 1 75%酒精 2 3 4

RSD (%)

SF-320型粉碎机

选择区域 75%酒精 1 2 3 4

BG-400E型高效智能包衣机

75%酒精 选择区域 1 2 3 4 5 6 7 8

测得样品量 RSD (%) 测得样品量（mg/swab） RSD (%)

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