药剂学期末复习重点.

第一章绪论

1.基本概念：

药剂学（pharmaceutics）：是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门科学。以药物制剂为中心研究其基本理论、处方设计、制备工艺、质

量控制和合理应用的综合性应用技术科学。

药物（drugs）：指用于诊断、治疗、预防各种疾病的活性物质，但是不能直接用于患者，必须制备成适宜的剂型之后才能使用。

药品（medicines）：经国家有关部门批准生产的原料药和制剂产品，有国家标准。

剂型（dosage forms）：根据不同给药方式和不同给药部位等要求将药物制成的不同“形

态”，即一类药物制剂的总称。

药物制剂（pharmaceutical preparations）：指药物的具体品种。

2.药剂学的宗旨：制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。

3.药剂学的主要研究内容：（多选）

①药剂学的基本理论②药物制剂的基本剂型③新技术与新剂型

④新辅料—PLA，PLGA⑤中药新剂型⑥生物技术药物制剂⑦新机械和新设备

4.药剂学的分支学科

1物理药剂学（physical pharmaceutics）：以物理化学理论为指导，研究药物制剂的处方前工作、处方设计、配伍变化、制剂性质、稳定性、储存等。

2工业药剂学(industrial pharmceutics):研究药物制成稳定制剂的规律、生产设计、质量管理的一门应用学科。

3生物药剂学(biopharmaceutics)：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效间关系的学科。

4药物动力学(pharmacokinetics)：采用数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的体内经时过程与药效之间关系的学科。

5药用高分子材料学（polymer science in pharmaceutics）：研究没有药理活性、无毒的合成和天然的高分子材料的结构、制备方法、物理化学性质以及生产设备和质量管理的一门学科。

6临床药剂学（Clinical Pharmaceutics）：以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等与临床治疗学紧密联系的新学科。

5.药物剂型的重要性☆

1药物剂型与给药途径——相适应

2剂型对药效的重要性

●改变药物作用性质--硫酸镁口服(泻下)/注射（镇静）

●调节药物作用速度--植入剂

●降低或消除药物的毒副作用--氨茶碱栓剂

●靶向作用

6.剂型分类（可能不考）

1给药途径：口服（片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂），注射（静注、肌注、皮内），呼吸道（喷雾剂、气雾剂），皮肤（软膏、溶液），粘膜（滴眼剂、舌下片），透析用制剂

2分散系统：溶液型、胶体型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型

3按形态分类：液体剂型、固体剂型、半固体剂型、气体剂型

4按制法分类：浸出制剂、无菌制剂

7.使用辅料的目的

1有利于制剂形态的形成-——溶剂、填充剂

2使制备过程顺利进行——-增溶剂、润滑剂

3提高药物稳定性-——防腐剂

4调节药物作用部位、作用时间或满足生理要求

8.GMP《药品生产质量管理规范》

GLP《药品非临床研究质量管理规范》

GCP《药品临床试验管理规范》

GSP《药品经营质量管理规范》

*DDS药物的传递系统：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最大的疗效和最小副作用。OTC非处方药

第二章药物溶液的形成理论

1.常用非水溶剂：

1醇类：乙醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、异丙醇、苯甲醇等，能与水互溶。

2*二氧戊环类：甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3-二氧戊环、5-羟基-1,3-二氧戊环

3醚类：四氧糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与乙醇、甘油互溶，

4酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺、N,N-二乙基乳酰胺等，能与水和乙醇混溶。

5酯类：醋酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。

6植物油类：豆油、花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。

7烃类：丙烷、丁烷、己烷、环己烷、石油醚、液状石腊等。

8亚砜类：二甲基亚砜，能与水和乙醇混溶。

2.溶剂性质

1介电常数：表示在溶液中将相反电荷分开的能力，反映溶剂分子的极性大小。ε=C/C0 2溶解度参数：表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。

药物在体内转运过程中，药物分子能溶于生物膜极为重要，但生物膜不是简单的溶剂。整个生物膜的δ平均值为21.07±0.82，很接近正辛醇的δ（21.07）。因而正辛醇常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。

3.药物的溶解度

溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。

极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解

易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解

溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解

略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到10Oml中溶解

微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解

极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解

几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解

特性溶解度S0：指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。——相溶原理图

*平衡溶解度（表观溶解度）：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。

溶解度的影响因素：

1药物的分子结构：相似相溶。

2溶剂化作用和水合作用：阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围随时保持有一层水。一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。

3多晶型：晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。

4溶剂化物：多数情况下，溶解度和溶解速度水合物＜无水物＜有机化物

5粒子大小：可溶性药物影响不大。难溶性药物，粒子半径大于2000nm时无影响，但粒子大小在0.1-100nm时溶解度随粒径减少而增加。

6温度：△H s>0，温度↑溶解度↓;△H s<0，温度↑溶解度↓。

7pH与同离子效应：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大

弱酸沉淀析出p H m=p K a+lg(S-S0/S0)弱碱溶解最高pH→p H m=p K a+lg(S0/S-S0)

同：一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，溶解度降低。

8混合溶剂：能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。

潜溶：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值。→氢键缔合，改变介电常数（苯巴比妥在90%乙醇中S最大）

9添加物：（1）助溶剂：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。（K+KI）

（2）增溶剂：增溶是指某些表面活性剂（即增溶剂）增大难溶性药物溶解度的作用。

HLB值15～18。稳定性→防止药物被氧化，防止药物水解。

*影响因素：增溶剂种类（碳链越长，增溶量越多；对强极性或非极性溶质，非离子型增溶剂HLB值愈大，增溶效果愈好。对于低极性药物，结果则相反）、药物性质（药物的分子量愈大，增溶量愈小）、加入顺序（先将药物与增溶剂混合，再加水稀释）、增溶剂用量（配比不当得不到澄清溶液，或稀释时变混浊）

4.药物的溶出速度

指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶解+扩散固体药物的溶出速度受扩散控制Noyes-Whitney方程：

（体内）漏潮条件下（C<0.1C S）=?(特性溶出速度常数) dC/dt-溶出速度，S-固体表面积，C S-溶质在溶出介质中的溶解度，K-溶出速度常数，D-溶质在边界层中的扩散系数，V—溶出介质的体积，h—扩散层厚度

影响因素：

1固体的粒径和表面积：微粉化可增加溶出速度

2温度：t↑，C S↑

3溶出介质的性质

4溶出介质的体积

5扩散系数：温度一定时，扩散系数受溶出介质的黏度和药物分子大小的影响

6扩散层厚度：与搅拌速度相关

*5.渗透压

半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压。渗量Osm→渗透压摩尔浓度

冰点降低法可间接求得渗透压。

（毫渗透压摩尔浓度比）渗透压比=O T/O S→等渗、高渗、低渗

O T-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度，O S—测得标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。

等张溶液：溶液张力与红细胞张力相等。

第三章表面活性剂

1.概述

1表面活性剂(surfactant)：是指具有很强表面活性、加入少量就能使液体的表面张力显著下降的物质。

2结构特征：两亲结构→亲油基（烃链R-、C8~C18）+亲水基（-OH、COO-、-NH2、-COOR) 3吸附性：(1)表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象称为正吸附。

（2）表面活性剂在固体表面的吸附：表面活性剂溶液与固体接触时，表面活性剂分子可能在固体表面发生吸附，使之易于润湿。

2.表面活性剂的分类

?离子表面活性剂

1阴离子表面活性剂：高级脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物（胆酸盐）

2阳离子表面活性剂：季铵化物（苯扎氯铵→洁尔灭、苯扎溴铵→新洁尔灭)。

水溶性好；可杀菌、防腐；毒性大，主要用于皮肤、粘膜和手术器械的消毒。

3两性离子表面活性剂：卵磷脂，氨基酸型和甜菜碱型。碱性水溶液中呈阴离子性质，去污力强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力强。

?非离子表面活性剂

1脂肪酸甘油酯：W/O型辅助乳化剂

2多元醇型：A.蔗糖脂肪酸酯：O/W型乳化剂、分散剂

B.脂肪酸山梨坦—司盘类Span：W/O型乳化剂。司盘20（月桂山梨坦）司

盘40（棕榈山梨坦）司盘60（硬脂山梨坦）司盘65（三硬脂山梨坦）司盘

80（油酸山梨坦）

C.聚山梨酯—吐温Tween：O/W型乳化剂、增溶剂。

3聚氧乙烯型：A.聚氧乙烯脂肪酸酯—卖泽类：O/W型乳化剂、增溶剂

B.聚氧乙烯脂肪醇醚：苄泽类、西土马哥、平平加O、埃莫尔弗

4聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物—泊洛沙姆：乳化、润湿、分散、起泡和消泡。

泊洛沙姆188→静脉乳剂o/w型乳化剂

3.表面活性剂的基本性质

1临界胶束浓度CMC:在水中的表面活性剂低浓度时呈分子状态，分散在水中；当浓度逐渐增大到一定程度时，许多表面活性剂分子立刻结合成大基团，形成“胶束”。

表面活性剂在水中形成胶束所需的最低浓度即为临界胶束浓度。

*形成胶束是表面活性剂的重要性质之一，是产生增溶、如花、去污、分散和絮凝作用的根本原因。

*测定：溶液物理性质发生急剧变化时的浓度即为CMC。

2亲水亲油平衡值HLB：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。

HLB值范围为0～40，其中非离子表面活性剂HLB值范围为0～20。HLB值愈大，亲

水性越强；反之，亲油性越强。

计算：

HLB ab=（两组分）

*HLB=∑(亲水基团HLB数)-∑(亲油基团HLB数)+7 4.增溶

胶束增溶体系是热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。

最大增溶浓度MAC：当表面活性剂用量1g时增溶药物达到饱和的浓度。

CMC越小、缔合数越大，MAC就越高。

温度对增溶的影响：①影响胶束的形成。②影响增溶质的溶解。

③影响表面活性剂的溶解度。

（1）krafft点：当温度至某一温度，其溶解

度急剧升高，该温度称为krafft点，相对

应的溶解度即为该离子表面活性剂CMC。

krafft点是离子表面活性剂的特征值，亦

是离子表面活性剂使用温度的下限。

（2）昙点：对于聚氧乙烯基型非离子表面

活性剂，温度升高至某一温度时，其溶解度

急剧下降并析出，溶液出现混浊，此现象称

为起昙，此时温度称为昙点(或浊点）。

5.表面活性剂的生物学性质

1*对药物吸收的影响：若药物被增溶在胶束内，且能顺利从胶束内扩散或胶束迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收；

表面活性剂溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收。

2毒性：一般是阳离子型>阴离子型>非离子型。阴、阳离子表面活性剂溶血作用较强。

6.表面活性剂的应用

1增溶剂。同系物增溶剂随碳原子数的增加，CMC减小，胶束聚集数增加，增溶量增加。②乳化剂③润湿剂④起泡剂和消泡剂⑤去污剂⑥消毒剂和杀菌剂：大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可

第五章药物制剂的稳定性

1.药物稳定性的化学动力学基础

一级反应（半衰期t1/2、有效期t0.9）

-d C /d t =k C lgC =-kt /2.303+lgC 0t 1/2=0.693/k t 0.9=0.1054/k

2.制剂中药物的化学稳定性

1水解：

酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、阿托品、毛果芸香碱、华法林钠）

酰胺类（青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚、酰脲）2氧化：酚类、烯醇类（维C）、芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、噻嗪类（盐酸氯丙嗪、维A）3其他反应：异构化（光学异构、几何异构）、聚合、脱羧、脱水

?影响药物稳定性的处方因素1pH 值:专属酸碱催化。用药物同离子的酸/碱2广义酸碱催化:有些药物也可被广义酸碱催化水解，尽量使用低浓度缓冲体系3溶剂:

4离子强度:5

表面活性剂:易水解药物加入表面活性剂稳定性↑。但吐温80使V D 稳定性↓

6基质或赋形剂:聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解?影响药物稳定性的外界因素

1温度：Van’t Hoff 规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。Arrhenius 方程解决：降低灭菌温度，缩短灭菌时间。生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。

2光线：光敏性药物。解决：避光操作，特殊包装。棕色玻璃瓶包装等

3空气（氧）：解决:通入惰性气体，真空包装，加抗氧剂。一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂，如枸橼酸、酒石酸、磷酸

4金属离子：解决：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA 等附加剂。

5湿度和水分:水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化。解决：控制环境湿度，控制药物水分含量，采用防潮包装，加入吸湿剂

6包装材料

3.药物与药物制剂稳定性的试验方法

稳定性试验的目的：

●考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律●为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据lgk=lgk 0+1.02Z A Z B k——降解速度常数

k 0——溶液无限稀(μ=0)

相同电荷，μ↑，k ↑

相反电荷，μ↑，k ↓

exp(RT

E A k a -=

通过试验，建立药品有效期。

1影响因素试验（强化试验）是在比加速试验更激烈的条件下进行。

原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物。

（1）高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5、10天取样。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行

试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

（2）高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90±5%条件下放置10d，于第5、10天取样。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75±5%

条件下；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液

（3）强光照射试验：供试品开口放置，照度为4500±500Lx，放置十天（总照度量为120万Lx·h），于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别

要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）

2加速试验：在超常条件下进行，初步预测样品的长期稳定性。

试验样品：三批、拟上市包装（带包装）

试验条件：一般制剂40±2℃；75±5%RH

*混悬剂、乳剂：30±2℃；60±5%RH

*塑料袋、塑料瓶包装：25±2℃；60±10%RH

考查时间：1、2、3、6个月（若样品不合要求或发生变化，则→30±2℃，65%±5%RH）3长期试验：在实际贮存条件下进行，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

试验样品：三批、市售包装

试验条件：一般25±2℃；60±10%RH或30±2℃；65±5%RH 特别不稳定的：6±2℃；60±5%RH

考查时间：0、3、6、9、12、18、24、36个月

4加速试验研究—经典恒温法：k=Ae-E/RT lg k=-E/2.303RT+lgA

1.预试验确定实验温度和取样时间

2.测定各温度各时间点药物的浓度

3.以同一温度的lgC对t作图，求k

。

T

4.以k对1/T作图，求回归方程，求出E。

5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物

的有效期。

第八章药物制剂的设计

1.制剂设计的五个基本原则

安全性、有效性、可控性、稳定性、顺应性

2.制剂的给药途径-特点

1口服给药：胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗。具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点，但起效慢，且药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产生较大波动。

2注射给药：起效快、生物利用度高。产生局部定位作用，靶向、长效。适用于不宜口服的药物和病人。缺点是使用不方便、注射疼痛，易交叉污染、安全性差，制备过程复杂、质量要求高、成本高。

3其他给药途径：

经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循环作用于全身。

肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。

3.处方前研究

在制剂研究阶段，首先对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列研究，统称为处方前研究。

目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。

1化合物的物理化学性质测定：解离常数pK a、溶解度、分配系数、固有溶出速率。

→制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺）

2原料药的固态性质：盐型、多晶型、吸湿性、粉体学性质（形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、润湿性）

3稳定性和配伍研究：药用化合物的稳定性、辅料的配伍研究（固体—考察辅料的添加对固态药物的物理稳定性和化学稳定性是否有影响，常用热分析法。液体—pH 值和缓冲液体系，重金属、抗氧剂影响）

第九章液体制剂

1.概述

?液体制剂的特点

优点：①药物以分子或微粒状态分散在介质中：分散度大，吸收快，较迅速发挥疗效

②给药途径多：内服，外用给药

③易于分剂量，服用方便。

④能减少药物的刺激性。

缺点：①分散度大，易发生化学降解。②水性液体制剂容易霉变，需加防腐剂。③非均相液体制剂分散度大，易产生物理稳定性问题。④体积较大，携带、运

输、贮存不方便。

?液体制剂的质量要求（多选）

1均相液体制剂应是澄明溶液；

2非均相液体制剂的药物粒子应分散均匀；

3口服的液体制剂外观良好，口感适宜；

4外用的液体制剂应无刺激性；

5液体制剂在保存和使用过程不应发生霉变；

6包装容器适宜，方便患者携带和使用。

?液体制剂的分类

1按分散系统分类：

2按给药途径分类:

(1)内服液体制剂：合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂

(2)外用液体制剂：皮肤用（洗剂、搽剂），五官科用（滴耳剂、含漱剂），

腔道用（灌肠剂、灌洗剂）

2.液体制剂的溶液和附加剂

?溶剂

优良溶剂的条件：对药物具较好的溶解性和分散性；化学性质稳定，惰性；不影

响药效的发挥和含量测定；毒性小、无刺激性、无不适臭味1极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜DMSO（万能溶剂）

2半极性溶剂：乙醇、丙二醇（可内服和肌注）、聚乙二醇

3非极性溶剂：脂肪油、液状石腊、乙酸乙酯

?附加剂

1增溶剂：聚山梨酯类（吐温）、聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽类）

2助溶剂：多为低分子化合物。KI助溶I2、乙二胺助溶茶碱、苯甲酸钠→咖啡因3潜溶剂：能与水形成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等

4防腐剂：（1）酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等；

（2）中性化合物类：三氯叔丁醇、聚维酮碘等；

（3）汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等；

（4）季铵化合物类：氯化苯甲烃铵、溴化十六烷铵等。

*优良防腐剂的条件

a)在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性内服者应无特殊臭味

b)水中有较大的溶解度，达到有效防腐浓度

c)不影响制剂的理化性质和药效

d)不受制剂中药物的影响

e)对大多数微生物有较强的抑制作用

f)本身理化性质和抗微生物性质稳定

g)长期贮存应稳定，不与包装材料起作用

5矫味剂：甜味剂：天然（蔗糖、单糖浆），合成（糖精钠、蛋白糖）

芳香剂：香精和香料

胶浆剂：一定浓度的高分子溶液与甜味剂合用

泡腾剂：有机酸+碳酸氢钠→遇水→二氧化碳

6着色剂：胡萝卜素、甜菜红、姜黄，氧化铁，胭脂红、柠檬黄，美蓝

7其他：pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等

3.低分子溶液剂

小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。

1溶液剂的制备

（1）溶解法：适于较稳定的药物的制备

药物、附加溶解过滤质量检查包装

（2）稀释法：先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。

*注意事项：溶解缓慢的：粉碎、搅拌、加热；易氧化：溶剂加热放冷后加入，同时加入抗氧剂；易挥发性药物：最后加；溶解度较小的应先溶解后再加入其他药物；难溶性药物可加适当的助溶剂或增溶剂。

2芳香水剂的制备

溶解法挥发油或化学药物细粉，加微温蒸馏水溶解。

稀释法

蒸馏法—适合于生药。

3糖浆剂的制备

单糖浆是纯蔗糖的饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。

（1）溶解法（蔗糖）：热溶法、冷溶法

（2）混合法（糖浆）：将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂。

*注意事项：含乙醇液体制剂：甘油助溶，防止浑浊；药物为水浸出液：应先纯化。

在避菌环境中制备；选择药用白砂糖；糖浆剂应在30℃以下密闭贮存。

4醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液。溶解法和蒸馏法。

5酊剂：药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。制备：(1)溶解法或稀释法(2)浸渍法(3)渗漉法6甘油剂：制备方法:溶解法和化学反应法

4.混悬剂

混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。

?适合药物

1难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；

2药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；

3两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；

4为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散时；

?质量要求

1药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量符合要求；

2混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；

3粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；

4混悬剂应有一定的黏度要求；

5外用混悬剂应容易涂布。

?质量评定方法

①微粒大小②沉降容积比F:沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比③絮凝度β

④重新分散性⑤ξ电位测定：<25mV：絮凝，50～60mV：反絮凝⑥流变学特性

5.乳剂

乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。组成：水相、油相、乳化剂。

?分类：普通乳（1-100μm）、亚微乳（0.1-1.0μm）、纳米乳（<100nm）

?特点：①液滴的分散度大——吸收快、药效好，生物利用度高；②适合于油性药物

的制备——剂量准确，使用方便；③O/W型乳剂——可掩盖不良臭味，并可加入矫味剂；④外用乳剂——改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；⑤静脉注射乳剂——体内分布快、有靶向性。⑥静脉营养乳剂——高能营养输液

?乳化剂

1条件：有较强的乳化能力，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；应有一定的生理适应能力；受各种因素的影响小；稳定性好。

2种类：表面活性剂，天然乳化剂（阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶），固体微粒乳化剂（氢氧化镁、二氧化硅、硅皂土、氢氧化钙、硬脂酸镁），辅助乳化剂

?乳剂的稳定性

1分层：分散相和分散介质之间的密度差（由重力产生）→放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象。措施：增加分散介质的黏度，调整相容积比

2絮凝：电解质和离子型乳化剂可能使乳滴的电荷减少，ζ电位降低→分散相的乳滴发生可逆的聚集。措施：调整ζ电位

3转相：乳化剂性质改变/相体积比的变化→由于某种条件的变化而改变乳剂的类型4合并与破裂：温度增高；乳滴的大小不均匀→乳滴周围的乳化膜破裂导致乳滴变大。

合并进一步发展使乳剂分为油、水两相的现象。措施：尽可能保持乳滴均一性；增加分散介质黏度。不可逆

5酸败：外界因素及微生物的影响→油相酸败，水相长霉，药物变化。加入抗氧剂/防腐剂

第十章灭菌制剂与无菌制剂

1.概述

?定义和类型

1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物的一类药物制剂。2无菌制剂：在无菌环境中采用无菌操作法或技术制备不含任何活的微生物一类药物制剂。

3分类：注射剂、眼用制剂、植入型制剂、局部用外用制剂、手术用制剂

?质量要求

①无菌②无热原：特别是供静脉及脊椎腔注射或用量超过5ml的。

③可见异物和不溶性微粒应符合药典规定。

④安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性反应。

⑤渗透压：与血浆的渗透压相等或接近。

⑥pH：一般控制在pH4-9。

⑦稳定性：物理、化学和生物学稳定性。

⑧降压物质：复方氨基酸注射液。以保证用药安全。

2.相关技术和理论

?水的来源和质量要求

1原水：自来水或深井水。

2饮用水：天然水经净化处理后所得水。

3纯化水：饮用水经适宜方法制得的制药用水，作为普通制剂的溶剂或试验用水。

4注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法所得的水，作为注射剂的溶剂。

5灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，应无菌、无热原。作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。

?过滤

过滤器和过滤装置：①粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；②精滤滤器：垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。

常见的过滤方式：①高位静压过滤②减压过滤（抽滤）③加压过滤

?热原的去除技术

热原（pyrogen）是微生物的产生的一种内毒素，存在于细胞膜和固体膜之间，注射后能引起人体致热反应的物质。热原=磷脂+脂多糖（主）+蛋白质

①热原的性质

（1）耐热性：250℃，30-45min；180℃，3-4h可使热原彻底破坏。(2)过滤性

(3)吸附性(4)水溶性(5)不挥发性*(6)其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏

②去除方法：高温法、吸附法、超滤法、离子交换法、蒸馏法、其他

?渗透压的调节方法

1冰点降低法：任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。b a

W-

=

52.0

W 为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；a 为药物溶液的冰点下降度数；b 为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。2氯化钠等渗当量法:与1g 药物呈等渗的氯化钠质量。

X=0.9-EW X—配制等渗溶液需加入NaCl 的百分含量,W—药物的百分浓度E—欲配置药物的NaCl 等渗当量值

?灭菌和无菌操作技术1概念

a)灭菌：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽

孢的手段。无菌保证水平SAL ≤10-6b)无菌：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

c)防腐：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。d)消毒：用物理或化学方法杀灭或除去芽孢以外的病原微生物的手段。2物理灭菌法

a)干热灭菌法：火焰灭菌法、干热空气灭菌法（160～170℃灭菌2～4h；170～

180℃灭菌1h 以上；250℃灭菌45min 以上）

b)湿热灭菌法：热压灭菌法（116℃(67kPa)、40min；121℃(97kPa)、30min；

126℃(139kPa)、15min），*流通蒸汽灭菌法、*煮沸灭菌法

c)过滤除菌：0.22µm 的微孔滤膜器和0.3µm G6垂熔玻璃滤器。

d)射线灭菌法：紫外线、微波、辐射（适用于热敏性物质）3灭菌效力的检查方法与F 0值

a)D 值：在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。

t

N N t k D lg lg 303.20-==b)Z 值：降低一个lgD 值所需升高温度,即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度

或在相同灭菌时间内杀灭99%的微生物所需提高的温度。Z ＝(T 2－T 1)/logD 1-logD 2c)F 值：在一定灭菌温度（T ）下给定的Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度（T 0）下

给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F =△t ∑10exp(T-121)/Z d)F 0值：在一定灭菌温度（T ）、Z 值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z 值为10℃

所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min ）。F =△t ∑10exp(T-121)/10

3.注射剂

*注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配制或或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。?概述1注射剂的分类：溶液型、混悬性、乳剂型、注射用无菌粉末2注射剂的给药途径：皮内、皮下、肌内、静脉、脊椎腔、动脉内、其他?注射剂处方组成1溶剂：注射用水、注射用油（大豆油，麻油，花生油，橄榄油）、其他（乙醇，

丙二醇，聚乙二醇，甘油，DMA）

2附加剂：抗氧剂（亚硫酸钠-偏碱，焦亚硫酸钠-偏酸，亚硫酸氢钠-偏酸）、抑菌剂（苯酚，苯甲醇，羟苯甲酯）、局部止痛剂（苯甲醇，普鲁卡因）、pH调节

剂、等渗调节剂

4.输液

?葡萄糖输液

5%10%25%50%

注射用葡萄糖50g100g250g500g

1%盐酸适量适量适量适量

注射用水加至1000ml100010001000

【制备】按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成50%～60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%（g/ml）的活性炭，混匀，加热煮沸约15min，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复过滤纸澄清，即可灌装，封口，116℃、40min热压灭菌。

【注解】①葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，一般是由于原料不纯或过滤时漏炭。故一般采用浓配法，滤膜过滤，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸使糊精水解，蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附过滤除去；②葡萄糖注射液另一个不稳定的表现为：颜色变黄和pH下降。葡萄糖在酸性溶液中，首先脱水形成5-羟甲基呋喃甲醛，再分解为乙酰丙酸和甲酸，同时形成一种有色物质。由于酸性物质的生成，所以灭菌后pH 下降因此，为避免溶液变色，一方面要严格控制灭菌温度与时间，同时调节溶液的pH 在3.8-4.0较为稳定。

?复方氯化钠输液

氯化钠8.6g

氯化钾0.3g

氯化钙0.33g

注射用水1000ml

【制备】称取氯化钠、氯化钾溶于适量注射用水（10%），加入0.1%（g/ml）活性炭，以浓盐酸调pH至3.5～6.5，煮沸5-10min，加入氯化钙溶解，停止加热，过滤除炭，加新鲜注射用水至全量，再加入少量活性炭，粗滤、精滤，经含量及pH测定合格后灌装，116℃、40min热压灭菌。

【注解】①由上述方法配制的复方氯化钠，由于最后加入氯化钙，可避免与水中的碳酸根离子生成碳酸钙沉淀，因为加入氯化钠以前已煮沸母液，从而充分驱逐了溶在水中的二氧化碳，减少生成沉淀的机会。②制备过程中采用加大活性炭用量，并分两次加炭的方法，使杂质吸附更完全，从而提高液体澄明度。

5.注射用无菌粉末

?质量要求

①粉末无异物②粉末细度或洁净度应适宜，便于分装③无菌、无热原

?无菌分装工艺中存在问题及解决

1装量差异：无菌粉末吸潮、物料含水、粒度等问题而导致流动性下降

2澄明度问题：应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染

3无菌问题：在百级净化条件下分装

4吸潮变质：一般是由于胶塞透气性和铝盖松动。进行胶塞密封性能测定，压紧铝盖后瓶口烫蜡。

第十一章固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂包衣）

二、固体制剂的单元操作

1.粉碎

?粉碎机制

冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力

?粉碎设备

1研钵：小剂量药物的粉碎

2球磨机：冲击+研磨

3冲击式粉碎机：万能粉碎机

4流能磨（气体粉碎机）：撞击+研磨，热敏性物料

5滚压机：压缩+剪切，软性粉体

6胶体磨：研磨，软性纤维状

2.筛分

设备：药筛（编织筛、网眼筛）

等级分等标准

最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末

粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末

中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末

细粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末

最细粉能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末

极细粉能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末

3.混合和捏合

混合机理：对流混合、剪切混合、扩散混合

混合方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合

捏合（制软材）：手握成团，轻压即散

4.制粒

将粉末、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物。

目的：①改善粉末的流动性；②防止各混合成分的离析；③防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；④调整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片剂生产中压力的均匀传递等。

?湿法制粒

挤压制粒法、转动制粒法、高速搅拌制粒法（在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程）、流化制粒法（一步制粒）

?干法制粒

压片法、滚压法

?其他制粒法

喷雾制粒法：干燥速度非常快，受热时间极短，适合热敏性物料，设备费用高

5.干燥

利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)气化，并利用气流或真空带走气化的湿分，从而获得干燥产品

干燥设备：厢式干燥器（小批量生产）、流化床干燥器（热敏物料）、喷雾干燥器（热敏物料及无菌操作）、红外干燥器、微博干燥器

三、散剂

药物粉碎过

筛混

合质量检查辅料散剂质量要求：均匀度、粒度（95%＞七号筛）

、105℃干燥失重≤2.0％、水分≤9.0％、装量差异、装量（多剂量包装的）、微生物限度、无菌

四、颗粒剂

质量检查：粒度（不能通过一号筛+能通过五号筛的总和≤15%）、干燥失重（≤2.0%）、

水分（中药颗粒剂≤6.0%）、溶化性、装量差异、微生物限度

五、片剂

1.片剂的常用辅料

?稀释剂（填充剂）

淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素MCC 、甘露醇、无机盐类?润湿剂：蒸馏水、乙醇

?黏合剂

淀粉浆、甲基纤维素MC 、羟丙纤维素HPC 、羟丙甲纤维素HPMC 、羧甲基纤维素钠CMC-Na 、乙基纤维素EC 、聚维酮PVP 、明胶、聚乙二醇PEG

?崩解剂（毛细管作用、膨胀作用、润湿热、产气作用）

干淀粉、羧甲基淀粉钠CMS-Na 、交联羧甲基纤维素钠CCMC-Na 、交联聚维酮PVPP 、低取代羟丙基纤维素L-HPC 、泡腾崩解剂（碳酸氢钠+枸橼酸）

?润滑剂

硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠

2.片剂的制备

?湿法制粒压片法

①表面改质好，颗粒具有良好的压缩成形性②粒度均匀，流动性好③耐磨性强

?干法制粒压片法

干黏合剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素

?粉末直接压片法

适合于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性。

?半干式颗粒压片法（药物粉末+空白颗粒）

适合于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。

3.片剂特性的评价方法

硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率

4.片剂成形的影响因素

物料的压缩成形性、药物的熔点及结晶形态、粘合剂和润滑剂、水分、压力

5.片剂制备中的问题及解决

1裂片：调整压力；选用适宜的辅料及制粒方法。

2松片：添加粘合剂；调整压力

3黏冲：重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头。

4崩解迟缓：选用适当、适量的粘合剂、润滑剂、崩解剂；减小压力。

5溶出超限：选用适宜崩解剂；减小压力，增加药物溶解度。

6含量均匀度不合格：混合均匀；适宜干燥方法。

6.片剂的质量检查

①外观②硬度和脆碎度③片重差异（±7.5%-0.3g-±5%）④崩解度⑤溶出度

⑥含量均匀度（标示量≤25mg或主药≤25%应检查）

7.处方分析

?复方磺胺甲基异恶唑片

磺胺甲基异恶唑400g→主药甲氧苄胺嘧啶80g→主药

淀粉40g→填充剂+内崩解剂10%淀粉浆24g→粘合剂

硬脂酸镁3g→润滑剂制成1000片

【制法】取磺胺甲基异恶唑和甲氧苄胺嘧啶混合后，过80目筛，再加入淀粉混匀，然后加入淀粉浆制成软材，过14目筛制粒，湿粒在70~80。C下烘干，干粒过12目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合后，压片即得。

?复方阿司匹林片

阿司匹林268g→主药对乙酰氨基酚136g→主药

咖啡因33.4g→主药淀粉266g→填充剂+崩解剂淀粉浆85g→粘合剂

滑石粉25g→润滑剂液体石蜡2.5g→润滑剂酒石酸2.7g→崩解剂

【制法】将咖啡因、对乙酰氨基酚与1/3量的淀粉混匀，加少部分淀粉浆制软材10~15min，过14或16目尼龙筛制湿粒，于70.。C干燥，干粒过12目尼龙筛整粒，然后将此颗粒与阿司匹林混合均匀，最后加剩余的淀粉及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后，再过12目尼龙筛，颗粒经含量测定合格后，用12mm冲压片，即得。

六、片剂包衣

1.糖包衣

片芯→隔离层(玉米朊,虫胶,CAP)→粉衣层(糖浆,滑石粉)→糖衣层→有色糖衣层→打光(川蜡) 2.薄膜包衣材料

片芯→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→薄膜包衣片

?高分子包衣材料

1普通型薄膜：HPMC、HPC、MC、HEC

2缓释型：EC、醋酸纤维素CA

3肠溶：聚乙烯醇肽酸酯PVAP、CAP、HPMCP、丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号

4胃溶：HPMC、HPC、丙烯酸树脂IV、PVP、AEA、PEG6000、玉米朊

?增塑剂：甘油、丙二醇、PEG，玉米油、液状石腊、领苯二甲酸二丁酯

?释放速度调节剂：蔗糖、NaCl、表面活性剂、PEG

?固体物料及色素：滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶

第十二章固体制剂-2（胶囊剂）

1.概述

胶囊剂系指药物(或加有辅料)充填于空心硬质胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。

?特点：

1能掩盖药物的不良嗅味，提高药物稳定性

2药物在体内的起效快

3液态药物的固体剂型化

4可延缓药物的释放和定位释药

?不宜制成胶囊的药物

1药物的水溶液或稀乙醇溶液（囊壁溶化）

2易风化的药物（囊壁软化）

3易潮解的药物（囊壁脆裂）

4易溶性的刺激性药物（局部药量很大）

?分类

①硬胶囊(胶囊)②软胶囊（胶丸）：将一定量的液体药物直接包封，或将固体药

物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中。③缓释胶囊④控释胶囊⑤肠溶胶囊

2.胶囊剂的制备

1

，增稠剂（琼脂），遮光剂（二氧化钛），着色剂，防腐剂（羟苯酯）

空胶囊的号数与容积

号数00012345容积（ml）0.950.750.550.400.300.250.15

2软胶囊：

影响因素：囊壁组成的影响→干明胶:干增塑剂:水=1:(0.4-0.6):1；药物性质与液体介质的影响；软胶囊剂大小的选择。

制备方法：滴制法、压制法

3.质量检查与包装贮存

①外观②水分：中药硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9％。

③装量差异：＜0.3g→±10%；≥0.3g→±7.5%

④崩解时限：硬胶囊30min，软胶囊60min，肠溶胶囊：人工胃液2h+人工肠液1h

包装（玻璃瓶、塑料瓶、泡罩式、窄条式包装）贮存(温度<25℃，RH<60%)

第十三章半固体制剂（软膏剂）

1.概述

软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的半固体外用制剂。

溶液型、混悬性、乳剂型

*要求：①有良好的外观，均匀、细腻，涂于皮肤上无粗糙感觉。②具有适当黏稠性，易于涂布且不熔化。③性质稳定，无酸败、异臭、变色、变硬及油水分离或分层现象，能保持活性成分的疗效。④有良好的安全性，不引起皮肤刺激反应、过敏及其他不良反应，并符合卫生学要求。⑤用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤的软膏剂应无菌。

2.软膏剂的基质

?油脂性基质

1烃类：凡士林、石蜡、液状石腊

2类脂类：羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡

3油脂类：蜂蜡+植物油

4二甲硅油

?水溶性基质

*用于湿润的或糜烂的创面，亦用于腔道粘膜或防油保护性软膏。聚乙二醇（PEG）类?乳膏基质

冷霜类（W/0型）、雪花膏类（O/W型）

3.软膏剂的制备

1熔合法：适用于含有固体油脂性基质或水溶性基质，或含固体药物量较多的软膏

2研合法：适用于通过研磨基质能与药物均匀混合，或药物不宜受热的软膏

3乳化法：适用于乳膏剂。

第十五章中药制剂

1.中药制剂的特点

优点：①具有药材各浸出成分的综合作用，利于发挥某些成分的多效性；

②在治疗疑难杂症、强壮滋补机体方面具有优势；

③作用缓和持久，尤其适合于慢性病的治疗；

④毒副作用小，患者易于接受；

⑤提高有效成分的浓度，减少剂量，便于服用

缺点：①易产生沉淀、变质，影响外观和药效；

②有效成分不明确，影响了质量标准的制定、工艺合理性的判断，导致临床疗

效的不稳定；③药材质量难以统一和稳定，影响其质量、疗效

④部分制剂由于生产技术及剂型滞后影响疗效的发挥。

2.中药提取物的形式

1有效成分：指有临床或者有药理作用的具体活性成分。一般指单一化合物

2有效部位：指具有活性的一类化合物。是混合物。如人参皂苷类、黄酮类

3.中药的提取方法

1煎煮法：药材加水煮沸，去渣取汁。适用于对湿热稳定且成分溶于水的药材2浸渍法：将药材用适宜的溶剂在常温或温热条件下浸泡，使其有效成分被浸出。

适用于粘性、无组织结构、新鲜及易膨胀药材

3渗漉法：将药材粉末装于渗漉筒中，在药粉上连续添加浸出溶剂使其渗过药粉，

尽出有效成分。

4水蒸气蒸馏法：将药材与水共蒸馏，挥发性成分随水蒸气馏出，经冷凝后分离挥发油的方法。水中、水上、水气蒸馏法

5超临界流体提取法：适用于亲脂性物质的提取

6超声波提取法：机械效应、空化效应、热效应综合作用

7微波提取法⑧仿生提取法：人工胃液

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