大肠癌癌前疾病和癌前病变的研究

现代消化及介入诊疗２００５年第１０卷增刊Ｍｏｄｅｍ

Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２００５，Ｖ０１．１０，Ｓｕｐｐｌ一９３．

大肠癌癌前疾病和癌前病变的研究

许岸高

张晓慧

大肠癌已成为危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，近年来，大肠癌的发病率逐渐上升且确诊时晚期多，故预后较差。大肠癌的早期诊断和治疗町降低其发病率．提高牛存率，改善预后。而加强对大肠癌癌前疾病和癌ｆｊｉ『病变的监测和治疗有利于大肠癌的早期诊断和治疗。本义拟对近年来大肠癌癌前疾病和癌前病变的研究进展做一综述。

一、癌前疾病和癌前病变的定义

癌前疾病指某些具有癌易发倾向的疾病．属临

床范畴。癌前病变则指容易发生癌的一组病理组织学变化．即异型增牛。

二、大肠癌癌前疾病

１．溃疡性结肠炎大量研究证明。在溃疡性结肠炎（ＵＣ）病变的基础上，随着年份的增长。可出现黏膜的异型增生和癌变，可无息肉阶段。癌变以两种形式出现。一种是低绒毛状突起．另一种在扁平黏膜上发生。各家报道的癌变率不同．基于１１６项研究

的一项Ｍｅｔａ分析得】｝｝｛，任何溃疡性结肠炎患者结

直肠癌总的发病率估计为３．７％（９５％ＣＩ．３．２％～

４．２％）Ｉｌｌ。溃疡性结肠炎癌变的发生率与病程有关，

病程愈长，大肠癌的发生率愈高，据Ｄｅｖｅｒｏｅｌｅｌ２１报道，观察３９６例溃疡性结肠炎患者，病史在１０年、２０年、４０年内的癌变率分别为３％、２０％、４３％；与年龄有关，发病年龄越小，最终发生癌变的可能性就愈

高；与病变范围有关，在英美，溃疡性结肠炎的癌变

率，全大肠炎为６．３％，左侧大肠炎为１．ｏ％。德同进行的一项研究表明．在溃疡性结肠炎患者中．重度异型增生、轻度异型增生、病程超过ｌｏ年、病程短于１０年但患者年龄超过４５岁是结直肠癌发病危险增加的因素（ＯＲ：２１．６９，６．３６，３．６３．４．３７）ｔ３１。瑞典的一项研究报道，原发性硬化型胆管炎的存在是溃疡性结肠炎患者发生结肠直肠异型增生或癌变的另外一个

独立的危险因素，特别是在近端的结肠１４１。目前研究

认为．溃疡性结肠炎的癌变与其遗传易感性有关．其基因表型中早期即町发生ｐ５３突变．并可见到微卫星不稳定，这些内在的基因表型以及肠腔内有害物

作者单位：５１６００１惠州市中心人民医院消化内科

质的作用使其易发生癌变［５１。结肠镜检查和活检是

对本病随访最好的方法。

２．Ｃｒｏｈｎ病流行病学研究认为，Ｃｒｏｈｎ病（ＣＤ）患者发生癌的危险性较一般人群高４—１０倍．而且发生癌的年龄比一般人群早１０年。大多数作者认为从炎症到癌变平均为１５～２０年．病程长．病变广泛的ＣＤ发生癌变的倾向与ＵＣ相似．两者分别足

普通人群的１９倍及１８倍［６１。但ＣＤ患者患癌确切的

危险性尚不清楚。

３．大肠腺瘤大肠腺瘤是大肠黏膜腺体发生的

真性肿瘤，也称腺瘤性息肉。流行病学的研究表明

大肠癌最密切相关的癌前疾病为大肠腺瘤。腺瘤发生癌变的危险随着腺瘤的大小、绒毛状特征、异型增生的程度、患者年龄及位于左半结肠而增加。四川

大学华西医院所做的一项临床研究显示，腺瘤性息

肉的大小与恶变密切相关．０．６～１．０ｃｍ者恶变率为

３．８０％．１．１一１．９ｃｍ者恶变率为１３．ｏ％．≥２．０ｃｍ者

恶变率为２７．５９％：腺瘤性息肉的癌变以绒毛状腺瘤

恶变率最高。绒毛管状腺瘤

次之．管状腺瘤最低ｍ。上海市青浦地区的一项

研究也表明：腺瘤性息肉以绒毛状易癌变，大肠腺瘤性息肉常与大肠癌并存［８１。对大肠腺瘤一癌序列的细

胞凋亡的研究提示．细胞凋亡受抑制可能是导致大

肠癌发生和发展的重要机制之一．突变型ｐ５３蛋白抑制细胞凋亡。主要作用在大肠腺癌发生的晚期；ｂｃｌ一２蛋白也抑制细胞凋亡．可能是大肠腺癌发生的早期事件【９１。腺瘤以直肠和乙状结肠为主，许多临床研究表明。对直乙结肠镜监测发现的腺瘤性息肉进行切除，可减少因结肠癌而造成死亡的危险。

４．慢性结肠血吸虫病曼氏血细虫和日本吸血虫感染均可累及结肠．我国南方血吸虫病流行区几

个省、市、自治区的调查表明，血吸虫病的发病率和

大肠癌的标准死亡率之间成直线正相关关系。推测血吸虫卵在肠肇内沉积可引起慢性炎症．形成增生性息肉、腺瘤．诱发癌变。上海市青浦地区在４０～６０年代是血吸虫病流行的重灾区，该地区进行的一项

研究表明，血吸虫卵在肠壁内沉积町能是肠息肉和

肠癌的诱发因素ｌ明。浙江省嘉善县进行的调查显示，

．９４．现代消化及介入诊疗２００５年第１０卷增刊ＭｏｄｅｍＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２００５，Ｖ０１．１０，Ｓｕｐｐｌ

嘉善县血吸虫病患者发生结肠癌的相对危险陛是未

患血吸虫病者的２．５倍”０１。ｆ日．也有研究认为血吸虫

病疫区大肠癌高发可能是一种伴随现象。

５．家族遗传性综合征

（１）遗传性非息肉病性大肠癌（ＨＮＰＣＣ）又称Ｌｙｎｃｈ综合征，是一种具有高度大肠癌危险的常染

色体显性遗传病，也是最常见的遗传性肿瘤。ＨＮ—

ＰＣＣ发生大肠癌的平均年龄为４５岁．基因携带者棒患大肠癌的终生危险为８０％．并且经常发生同时性或异时性大肠癌．大约６０％～７０％的大肠癌发生于脾曲近端ｌｌｌＩ。北京空军总医院进行的ＨＮＰＣＣ七

个家系２ｌ例分析证实了上述观点１１２１。目前研究发现，该病存在三种基冈表犁：①微卫星不稳定性，②

错配修复基因失活：以ｈＭＳＨ２和ｈＭＬＨＩ突变起主要作用。分别与约６０％及８０％的ＨＮＰＣＣ发病有关。

③错配修复基凶过度甲基化【５】。

（２）家族性大肠腺瘤息肉病（ＦＡＰ）是一种由结肠腺瘤性息肉病（ＡＰＣ）基因突变所致的常染色体显性遗传病，本病息肉属腺瘤，多发于远端大肠，癌变的危险性很高。有资料表明，发生息肉的平均年龄为１６岁，而几乎所有罹患者在３５岁时均将发生结肠癌。未经治疗的ＦＡＰ患者，７０％在２１岁时发牛结肠癌［１３１。有学者认为Ｇａｒｄｎｅｒ综合征和Ｔｕｒｃｏｔ综合征是ＦＡＰ的变异体。Ｇａｒｄｎｅｒ综合征是指ＦＡＰ家族主要表现为良性肠外病变，特别是骨瘤和软组织肿

瘤，但其直肠和结肠息肉癌变率很高。目前研究认

为．典型ＦＡＰ和Ｇａｒｄｎｅｒ有相同的基因突变。只是基冈突变的不同表型【『ｌｊ已１１４１。但两者之间的区别尚不清楚。当结肠息肉病与神经系统恶性肿瘤同时存在时，则称Ｔｕｒｃｏｔ综合征。该综合征是一种少见的

遗传病，对其遗传方式尚有争议，其结肠病变特点

为：息肉沿全结肠分布。２０一３０岁的患者有７０％～１００％的人并发结肠癌，并以女性多见［ＩＳｌ。该综合征预后差．对症状未完全出现的患者的监测非常重要。

（３）Ｐｅｕｔｚ－Ｊｅｇｈｅｒｓ综合征和家族性幼年性息肉

病两者均属非肿瘤性息肉病．病理特征主要是错构瘤。Ｐ－Ｊ综合征又称黑色素斑一胃肠多发性息肉综合征．是一种常染色体显性遗传病。部分Ｐ－Ｊ综合征患

者的息肉可以合并腺瘤性息肉。国内已有至少６例Ｐ—Ｊ综合征息肉恶变的报道【１６１。幼年性大肠息肉病最早在１９２６年由Ｗｈｅｅｌｅｒ报告，１９６６年经Ｖｅａｌｅ等详细研究后成为独立性疾病。幼年性息肉病５７％有

家族史．有家族史的癌变率为１３．８％．无家族史者为

７．６％。发生癌变年龄为３９．２岁１１７】。

三、大肠癌癌前病变

结肠直肠黏膜的异型增生即为大肠癌的癌前病变．它既可发生存腺瘤的基础上，也可发生在炎症性肠病和结肠血吸虫病的平坦黏膜、溃疡边缘或炎性息肉上。异型增生又称为不典刑增生和间变，肠黏膜异刑增牛是指肠黏膜出现了显著的细胞分化和结

构异常并具有高度的癌变倾向，即腺管结构异常（例

如腺管数目减少、不规则分支、可出现背靠背、共壁、“发芽”）和细胞形态异常（例如细胞增大，胞核呈多

形性、嗜碱、浓染伴多个有丝分裂象及假分层，核质

比例增大．细胞极性消失）。异型增生的程度是指细胞形态和组织结构上偏离正常的程度．国内外普遍将异型增生分为轻、中、重三级。现认为“异型增生”是一种明确的肿瘤性牛长。代表肿瘤牛长的起始阶段．属于癌的浸润前期．除外南炎症和其他原因引起的变性和反应性改变。有学者报道，黏膜内癌、浸润癌等几乎全部发生在具有巾度、重度不典型增乍的腺瘤中．重度小典型增牛发牛的风险与年龄、腺瘤组织学类型和大小密切相关【１８．１９１。目前，异型增生和癌的划分标准仍存在一定的主观性，有学者研究认为，细胞核的形态参数及ＤＮＡ含量倍体分析是鉴别癌细胞、异型增牛细胞和正常细胞的一个重要指标１２０ｌ。异型增生分类和处理原则如下表１２１１。

早检出、早治疗是大肠癌防治的关键。而具有

大肠癌癌前疾病和癌前病变者属需随访的高危人群。美同癌症学会建｝义４０岁以上人群，每年做直肠

指诊１次．５０岁以上者每年还要查大便潜血，每５年做１次纤维结肠镜榆查。对于高危人群，例行检查的年龄应提前至少ｌｏ年．并且争取每年做结肠镜检查［２２１。随着对大肠癌癌前疾病和癌ｆｊｉ『病变的研究的深入．可望早期阻断大肠癌的发展过程，获得理想的ｌ临床治疗效果。

附表胃肠黏膜异型增牛的分类和处理原则

分类

级别

处理原则

１阴忭（一）：①正常黏膜

Ｏ患者日前不处于患癌危②非活动性炎０险性增加的状态．继续定③活动忭炎

Ｏ期随访

ＩＩ不肯定（±）：④可能为炎症

Ｏ⑤未明

１表明咎别是否有异型增生⑥¨ｒ能为异犁增生

ｌ

有交际困难，短期内随访ｍｌ；Ｈ性（＋）：⑦低度

２

紧密随访。如有明娃肉眼病灶．可行摘除手术

⑧高度

３

经再次活检让实，有手术－

切除治疗的指征

参考文献（略）

大肠癌癌前疾病和癌前病变的研究

作者：作者单位：

许岸高， 张晓慧

516001,惠州市中心人民医院消化内科

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